Wetenschappers hebben een manier gevonden om de ziekte van Alzheimer te behandelen met antilichamen

Onderzoekers hebben een manier gevonden om de ziekte van Alzheimer te behandelen met antilichamen met een dubbele specificiteit: de ene helft van het antilichaammolecuul omzeilt een controlepost tussen de hersenen en een bloedcapillair, terwijl de andere helft zich bindt aan een proteïne dat de dood van hersenneuronen veroorzaakt.

Wetenschappers van het biotechbedrijf Genentech weten hoe ze via de bloedvaten de hersenen kunnen bereiken. Op het eerste gezicht lijkt er geen probleem: de hersenen worden via een regelmatig netwerk van haarvaten van zuurstof en voedingsstoffen voorzien. Maar meer dan honderd jaar geleden ontdekten fysiologen de zogenaamde bloed-hersenbarrière tussen de hersenen en de bloedsomloop. Deze barrière heeft als functie de biochemische stabiliteit in de hersenen te handhaven: willekeurige veranderingen (bijvoorbeeld in de ionensamenstelling of de pH-waarde van het bloed) mogen de werking van de hersenen niet beïnvloeden; neurotransmitters die andere orgaansystemen aansturen, mogen de hersenen niet binnendringen; vooral omdat de hersenen gesloten zijn voor de meeste grote moleculen, zoals antilichamen en bacteriële toxines (om nog maar te zwijgen van de bacteriën zelf). De cellen van de haarvatwanden in de hersenen hebben extreem nauwe verbindingen en een aantal andere eigenschappen die de hersenen beschermen tegen ongewenste penetratie. Hierdoor is de concentratie van dezelfde antilichamen hier duizend keer lager dan in de bloedbaan.

Maar voor de behandeling van veel ziekten is het belangrijk om medicijnen naar de hersenen te brengen. En als dit medicijn zulke grote eiwitten als antilichamen bevat, dan neemt de effectiviteit van de behandeling sterk af. Ondertussen wordt er veel hoop gevestigd op kunstmatige antilichamen, ook onder onderzoekers naar de ziekte van Alzheimer. Deze ziekte gaat gepaard met de vorming van amyloïde massa's in neuronen – met andere woorden, een "sediment" van verkeerd gepakte eiwitmoleculen dat zenuwcellen vernietigt. Van de eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de vorming van amyloïden bij Alzheimer, is β-secretase 1 het populairst en wordt het vaakst gekozen als doelwit voor therapie.

Om de bloed-hersenbarrière te doorbreken, creëerden de onderzoekers bidirectionele antilichamen. Eén deel van het molecuul herkende het enzym β-secretase, het andere het eiwit transferrine in de wanden van bloedvaten. Dit laatste deel is een receptor die verantwoordelijk is voor de toevoer van ijzerionen naar de hersenen. Volgens de wetenschappers grepen de antilichamen zich vast aan transferrine, dat ze naar de hersenen transporteerde: zo werd de barrière tussen de hersenen en de bloedsomloop, om zo te zeggen, "in de kou gelaten".

Tegelijkertijd moesten de onderzoekers een ander probleem oplossen, ditmaal gerelateerd aan de antilichamen zelf. De sterkte waarmee antilichamen zich binden aan hun doelmolecuul – het antigeen – wordt affiniteit genoemd. Meestal geldt: hoe hoger de affiniteit, hoe beter het antilichaam. Vanuit medisch oogpunt zijn de meest sterk bindende antilichamen het meest effectief. Maar in dit geval moesten de wetenschappers de bindingssterkte van de gecreëerde antilichamen aan transferrine verminderen, anders zouden ze zich te sterk aan de drager binden en vastlopen bij de drempelwaarde. De strategie wierp zijn vruchten af: in experimenten met muizen, slechts één dag nadat de dieren met deze antilichamen waren geïnjecteerd, daalde de hoeveelheid amyloïdogene eiwitten in de hersenen met 47%.

In hun werk gingen de onderzoekers in tegen de regels die stellen dat antilichamen strikt specifiek moeten zijn en een hoge affiniteit moeten hebben, dat wil zeggen dat ze zich zeer sterk moeten binden aan slechts één doelwit. Maar juist zwak bindende antilichamen met meerdere specificiteiten kunnen helpen bij de behandeling van niet alleen de ziekte van Alzheimer, maar ook bij kankertherapie. Kankercellen dragen eiwitten op hun oppervlak die door antilichamen herkend kunnen worden, maar deze eiwitten worden ook door andere cellen geproduceerd, waardoor antilichamen tegen kankercellen vaak ook gezonde cellen doden. Multispecifieke antilichamen zouden een combinatie van oppervlakte-eiwitten kunnen herkennen die kenmerkend zijn voor kankercellen, en een set van dergelijke eiwitten zou ervoor zorgen dat antilichamen zich alleen sterk binden aan kankercellen, en niet aan normale cellen, waaraan ze simpelweg niet zouden hechten.

Sceptici van concurrerende bedrijven stellen dat de door Genentech ontwikkelde antilichamen vanwege hun lage specificiteit niet klinisch gebruikt zullen worden, omdat daarvoor enorme hoeveelheden ervan in mensen geïnjecteerd zouden moeten worden. De auteurs beweren echter dat dit niet nodig zal zijn: onze antilichamen gaan veel langer mee dan die van muizen, en de overmaat aan antilichamen die in proefdieren geïnjecteerd moest worden, is simpelweg een specificiteit van het "muis"-systeem...

[ 1 ], [ 2 ]