Wetenschappers ontdekken nieuw immunosuppressief mechanisme bij hersenkanker

Universitair hoofddocent Filippo Veglia, Ph.D., en zijn team aan het Wistar Institute hebben een belangrijk mechanisme ontdekt waarmee glioblastoom – een ernstige en vaak dodelijke hersentumor – het immuunsysteem onderdrukt, zodat de tumor ongehinderd door de afweermechanismen van het lichaam kan groeien.

Hun ontdekking werd gepubliceerd in het artikel "Glucose-driven histone lactylation promotes the immunosuppressive activity of monocyte-derived macrophages in glioblastoma" in het tijdschrift Immunity.

"Ons onderzoek toont aan dat de mechanismen van kanker om zichzelf in stand te houden, zeer effectief tegen de ziekte kunnen worden ingezet als we ze voldoende begrijpen", aldus Dr. Veglia.

Ik kijk uit naar toekomstig onderzoek naar metabolisme-gemedieerde immuunsuppressiemechanismen bij glioblastoom en hoop dat we meer te weten komen over hoe we deze kanker beter kunnen begrijpen en bestrijden.

Tot nu toe is er nog weinig onderzocht hoe van monocyten afkomstige macrofagen en microglia een immuunsuppressieve tumormicro-omgeving creëren in glioblastoom.

Het Veglia-lab onderzocht de cellulaire mechanismen van immunosuppressie bij glioblastoom en ontdekte dat naarmate glioblastoom vordert, de van monocyten afkomstige macrofagen de microglia in aantal beginnen te overtreffen. Dit suggereert dat de overheersing van van monocyten afkomstige macrofagen in de tumor-micro-omgeving gunstig is voor kanker in termen van immuunontwijking.

Inderdaad, van monocyten afkomstige macrofagen, maar niet microglia, blokkeerden de activiteit van T-cellen (immuuncellen die tumorcellen doden) in preklinische modellen en bij patiënten. Het team bevestigde dit door preklinische glioblastoommodellen te evalueren met kunstmatig verlaagde aantallen van monocyten afkomstige macrofagen.

Zoals verwacht lieten modellen met minder kwaadaardige macrofagen in de tumormicro-omgeving betere resultaten zien vergeleken met standaard glioblastoommodellen.

Glioblastoom is goed voor iets meer dan de helft van alle kwaadaardige tumoren die in de hersenen ontstaan, en de prognose voor patiënten met de diagnose is extreem slecht: slechts 25% van de patiënten overleeft het eerste jaar na de diagnose. Glioblastoom is niet alleen gevaarlijk vanwege de locatie in de hersenen, maar ook vanwege de immunosuppressieve tumormicro-omgeving, waardoor glioblastoom resistent is tegen veelbelovende immunotherapieën.

Door bepaalde immuuncellen, zoals macrofagen (van monocyten afkomstige macrofagen en microglia), te programmeren om vóór de tumor te werken in plaats van ertegen, creëert glioblastoom een tumormicro-omgeving voor zichzelf waarin de kanker agressief kan groeien en tegelijkertijd de immuunreacties tegen kanker kan ontwijken.

Verduidelijking van het mechanisme

Nadat de rol van monocyten-afkomstige macrofagen was bevestigd, wilde Weglia's laboratorium vervolgens precies begrijpen hoe deze kanker-geassocieerde immuuncellen werken tegen het immuunsysteem.

Ze sequenceten de macrofagen om te bepalen of de cellen afwijkende genexpressiepatronen hadden, die zouden kunnen wijzen op genen die een rol spelen bij immuunsuppressie. Ook onderzochten ze de stofwisselingspatronen van de macrofagen om na te gaan of de afwijkende genexpressie verband hield met de stofwisseling.

Gen- en metabole analyse leidden hen naar glucosemetabolisme. Een reeks tests toonde aan dat van monocyten afkomstige macrofagen met een verhoogd glucosemetabolisme en expressie van GLUT1, de belangrijkste transporteur voor glucose, de T-celfunctie blokkeerden door interleukine-10 (IL-10) af te geven.

Het team toonde aan dat glioblastoom het glucosemetabolisme in deze macrofagen verstoort, waardoor hun immuunonderdrukkende activiteit ontstaat.

Histonlactylering en de rol ervan

De onderzoekers ontdekten dat de sleutel tot de immunosuppressieve activiteit van monocyt-afgeleide macrofagen, die verband houdt met glucosemetabolisme, ligt in een proces genaamd 'histonlactylering'. Histonen zijn structurele eiwitten in het genoom die een sleutelrol spelen bij de expressie van genen zoals IL-10 in bepaalde contexten.

Door snelle glucosemetabolisatie produceren monocyt-afgeleide macrofagen lactaat, een bijproduct van glucosemetabolisme. Histonen kunnen "lactyleren" (d.w.z. lactaat wordt in de histonen geïntegreerd) op zo'n manier dat de histonorganisatie de expressie van IL-10 bevordert, dat door monocyt-afgeleide macrofagen wordt geproduceerd ter ondersteuning van de groei van kankercellen.

Oplossing voor het probleem

Maar hoe kan de immunosuppressieve activiteit van monocyt-afgeleide macrofagen, die verband houdt met de glucosestofwisseling, worden gestopt? Dr. Veglia en zijn team hebben een mogelijke oplossing gevonden: PERK, een enzym dat ze identificeerden als regulator van de glucosestofwisseling en GLUT1-expressie in macrofagen.

Bij preklinische modellen van glioblastoom leidde het richten op PERK tot een verminderde lactylatie van histonen en een immuunsuppressieve activiteit van macrofagen. In combinatie met immunotherapie blokkeerde het de progressie van glioblastomen en zorgde het voor een langdurige immuniteit die de hersenen beschermde tegen hergroei van de tumor. Dit suggereert dat het richten op de PERK-histonlactylatie-as een haalbare strategie kan zijn om deze dodelijke hersentumor te bestrijden.