Wetenschappers ontdekken sleutelproteïne verantwoordelijk voor asymmetrie in hersenen

Dankzij nieuw onderzoek worden de genetische mechanismen die ten grondslag liggen aan de unieke links-rechtsverschillen in de hersenen nu beter begrepen. Dit leidt tot een beter begrip van menselijke aandoeningen die verband houden met abnormale asymmetrie van de hersenen.

Een eiwit genaamd Cachd1 speelt een sleutelrol bij het bepalen van de verschillende neurale structuren en functies aan beide hersenhelften, zo ontdekten onderzoekers van UCL, het Wellcome Sanger Institute, de Universiteit van Oxford en andere coauteurs. De studie is gepubliceerd in het tijdschrift Science.

Door genetische experimenten uit te voeren op zebravissen, ontdekten de onderzoekers dat wanneer Cachd1 muteert, de rechterhersenhelft zijn normale asymmetrische ontwikkeling verliest en een spiegelbeeld wordt van de linkerhersenhelft. Deze stoornis veroorzaakt abnormale neurale connectiviteit, wat de hersenfunctie beïnvloedt.

Deze ontdekking werpt licht op de genetische mechanismen die ten grondslag liggen aan hersenasymmetrie, een fenomeen dat bij veel diersoorten, waaronder mensen, wordt waargenomen. Inzicht in deze processen kan leiden tot een beter begrip van menselijke aandoeningen waarbij hersenasymmetrie verstoord is, zoals schizofrenie, de ziekte van Alzheimer en autismespectrumstoornissen.

Ondanks hun spiegelbeeldige anatomie vertonen de linker- en rechterhersenhelft van de menselijke hersenen functionele verschillen die neurale verbindingen en cognitieve processen zoals taal beïnvloeden. Hoe deze links-rechtsverschillen in neurale circuits ontstaan, is nog steeds slecht begrepen.

Met behulp van zebravissen, een bekend modelorganisme voor het bestuderen van de ontwikkeling van de hersenen vanwege hun transparante embryo's, wilden de onderzoekers onderzoeken hoe Cachd1 de asymmetrie van de hersenen zou kunnen beïnvloeden.

Het team ontdekte dat wanneer Cachd1 muteert, een hersengebied, de habenula, zijn normale links-rechtsonderscheiding verliest. Neuronen aan de rechterkant gaan lijken op neuronen aan de linkerkant, wat de zenuwverbindingen in de habenula verstoort en mogelijk de functie ervan beïnvloedt.

Knockdown van cachd1 met behulp van morfolino's resulteert in bilaterale symmetrie. (AB) Dorsaal aanzicht 4 dagen na bevruchting bij niet-geïnjecteerde wildtype en met cachd1-morfolino geïnjecteerde larven na in-situhybridisatie met een volledig preparaat met behulp van antisense-riboprobes tegen de asymmetrische dorsale habenulamarker kctd12.1. (C) Semi-kwantitatieve RT-PCR van cachd1-transcripten. Bron: Science (2024). DOI: 10.1126/science.ade6970

Uit experimenten met eiwitbinding is gebleken dat Cachd1 zich bindt aan twee receptoren die ervoor zorgen dat cellen via de Wnt-signaalroute kunnen communiceren. Dit is een van de meest bestudeerde cellulaire communicatieroutes. Deze route speelt een belangrijke rol in de vroege ontwikkeling, de vorming van stamcellen en bij veel ziekten.

Bovendien lijken de effecten van Cachd1 specifiek te zijn voor de rechterhersenhelft, wat suggereert dat er een onbekende remmende factor is die de activiteit ervan aan de linkerkant beperkt. Hoewel de volledige details nog niet duidelijk zijn, suggereren de gegevens sterk dat Cachd1 een sleutelrol speelt bij het vaststellen van het onderscheid tussen de linker- en rechterhelft van de zich ontwikkelende hersenen door de cellulaire communicatie specifiek aan de rechterkant te reguleren.

Toekomstige studies zullen onderzoeken of Cachd1 andere belangrijke functies heeft die verband houden met de Wnt-route.

"Dit was een zeer collaboratief project dat enorm heeft geprofiteerd van een interdisciplinaire aanpak: genetica, biochemie en structurele biologie werkten samen om de links-rechtsasymmetrie in de hersenen beter te begrijpen en een nieuw onderdeel te identificeren van een belangrijk signaalpad met meerdere rollen in gezondheid en ziekte", aldus Dr. Gareth Powell, medeauteur van de studie, voormalig promovendus bij het Wellcome Sanger Institute en nu lid van de afdeling Cel- en Ontwikkelingsbiologie van UCL.

"Ik ben verheugd over de publicatie van deze zeer collaboratieve studie, die veel getalenteerde mensen met uiteenlopende onderzoeksinteresses en -vaardigheden van verschillende instituten samenbracht. Samen heeft het team ons in staat gesteld om spannende nieuwe ontdekkingen te doen over zowel de Wnt-signaalroute als de ontwikkeling van hersenasymmetrie", aldus professor Steve Wilson, hoofdauteur van de studie en lid van de afdeling Cel- en Ontwikkelingsbiologie van UCL.