Stille vooruitgang betekent een ‘fundamenteel keerpunt’ in het begrip van multiple sclerose

Progressie van invaliditeit onafhankelijk van terugval (PIRA), ook wel 'stille progressie' genoemd, is een belangrijk integratieconcept geworden in het moderne denken over multiple sclerose (MS).

"De observatie dat progressie kan optreden zonder eerdere terugval in de vroege stadia van relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) is nu bevestigd in verschillende cohortstudies en wordt erkend als de meest voorkomende oorzaak van progressie bij recidiverende patiënten ”, zegt Bruce Cree, MD, PhD, MAS, van de Universiteit van Californië, San Francisco (UCSF). "Deze observatie vertegenwoordigt een fundamentele verandering in ons begrip van MS."

Stille voortgang

In 2019 stelden Cree en collega's de term 'stille progressie' voor om de opeenstapeling van invaliditeit te beschrijven die geen verband houdt met ontstekingsactiviteit bij MS, op basis van gegevens van een prospectief cohort UCSF EPIC.

Het team bestudeerde patiënten met recidiverende MS met langdurige follow-up en ontdekte dat recidieven geassocieerd waren met een tijdelijke toename van de invaliditeit na 1 jaar (P=0,012), maar niet met bevestigde progressie van de invaliditeit (P=0,551).

Bovendien nam het relatieve hersenvolume sneller af bij patiënten met progressieve invaliditeit vergeleken met patiënten bij wie de invaliditeit stabiel bleef.

De hoge effectiviteit van MS-therapie tegen klinische aanvallen maakte het mogelijk om langetermijnresultaten te evalueren wanneer elementen van de focale ziekte werden onderdrukt, merkten de onderzoekers op. Dit opende de deur naar een fundamentele verandering in het denken.

"Vroeger werd gedacht dat de verergering van de invaliditeit in het begin van de ziekte het gevolg was van terugval, maar pas later werd gedacht dat deze verborgen bleef na een aanzienlijke accumulatie van invaliditeit," merkte Cree op.

"Dit tweefasenmodel is verkeerd", benadrukte hij. "Wat wij secundair progressieve MS noemen is zeer waarschijnlijk hetzelfde proces dat plaatsvindt wanneer de terugkerende activiteit wordt onderdrukt door zeer effectieve ontstekingsremmende medicijnen."

"Met andere woorden, secundair progressieve MS is niet secundair: progressieve verslechtering van de invaliditeit treedt parallel op met recidiverende activiteit en kan vroeg in de ziekte worden gedetecteerd", aldus Cree.

PIRA-definitie

In 2023 stelden onderzoekers onder leiding van Ludwig Kappos, MD, van de Universiteit van Basel in Zwitserland, een geharmoniseerde definitie van PIRA voor algemeen gebruik voor, gebaseerd op een systematische review van de literatuur over PIRA.

“De eerste beschrijvingen van PIRA zijn gevolgd door veel onderzoeken bij verschillende patiëntengroepen om dit nieuwe fenomeen beter te begrijpen”, zegt co-auteur Jannis Müller, MD, eveneens van de Universiteit van Basel.

"Er was echter geen uniforme definitie van PIRA, wat vergelijking en interpretatie van onderzoeken moeilijk maakte," vervolgde hij. "We wilden de huidige kennis over dit fenomeen samenvatten en uniforme diagnostische criteria voorstellen voor het identificeren van PIRA."

Kappos en collega's baseerden hun criteria op een literatuuronderzoek van 48 onderzoeken. Ze schatten dat PIRA jaarlijks voorkomt bij ongeveer 5% van de patiënten met relapsing-remitting MS, waardoor 50% of meer van de accumulatie van invaliditeit bij RRMS wordt veroorzaakt. In tegenstelling tot de verslechtering die gepaard gaat met terugval, nam het aandeel PIRA toe met de leeftijd en de duur van de ziekte.

De review bevestigde eerdere bevindingen van het Cree-team en anderen. "PIRA is verantwoordelijk voor het grootste deel van de toename van invaliditeit vanaf de vroegste stadia van MS", aldus Mueller.

"Dit daagt de traditionele verdeling van multiple sclerose uit in relapsing-remitting en progressieve fenotypes en ondersteunt de opvatting dat beide mechanismen aanwezig zijn bij alle patiënten en in alle stadia, met overlappende inflammatoire en neurodegeneratieve aspecten van de ziekte," vervolgde hij. Het onderkennen van dit fenomeen zou kunnen helpen bij het ontwikkelen van gerichte en gepersonaliseerde therapieën, voegde hij eraan toe.

Aanbevelingen voor het diagnosticeren van PIRA

Kappos et al. Adviseerden het gebruik van een uitgebreide meting die de functie van de bovenste ledematen omvat (bijv. 9-holes test), loopsnelheid (7,5 meter test) en cognitieve tests (verwerkingssnelheid zoals gemeten door de symbool-cijfertest).

Andere aanbevelingen omvatten het gebruik van datasets met geplande, gestandaardiseerde klinische beoordelingen met tussenpozen van niet meer dan 12 maanden en de interpretatie van nieuwe of groter wordende T2-laesies of gadolinium-verbeteringslaesies als tekenen van acute activiteit die tijdelijk alleen verband houdt met een klinisch voorval als de beelden binnen 90 dagen worden verkregen.

Criteria voor het definiëren of diagnosticeren van PIRA bij zowel relapsing-remitting als progressieve MS moeten een basisreferentiepunt omvatten dat is bijgewerkt met klinische gebeurtenissen, classificatie van verslechtering alleen als PIRA-gerelateerd als deze verschilt van door de onderzoeker bevestigde recidieven, bevestiging van duidelijke verslechtering van de invaliditeit 6 tot 12 maanden na de aanvankelijke verslechtering en een vereiste voor aanhoudende PIRA gedurende 12 tot 24 maanden, voegden Kappos en collega's eraan toe.

Conclusie

Sinds de introductie van de term ‘stille vooruitgang’ is PIRA vanuit verschillende perspectieven bestudeerd. Uit één onderzoek bleek dat MS-patiënten bij wie de PIRA kort na de eerste demyeliniserende gebeurtenis plaatsvond, een grotere kans hadden op slechte resultaten op de lange termijn. Een ander onderzoek meldde dat MS-patiënten met beginnende kinderen PIRA vertoonden toen ze relatief jong waren. De onderzoekers suggereerden ook dat serum gliaal fibrillair zuur eiwit (GFAP) een prognostische biomarker voor PIRA zou kunnen zijn, net als atrofie van het ruggenmerg.

Het begrijpen van PIRA is diepgaand, merkte Cree op.

"Als een medicijn effectief het ontstaan van PIRA bij recidiverende MS kan voorkomen, zal het gebruik ervan waarschijnlijk het ontstaan voorkomen van wat wij secundair progressieve MS noemen," zei hij. "Klinische onderzoeken gericht op PIRA als primair eindpunt zijn nog niet met succes uitgevoerd, maar vertegenwoordigen een nieuwe grens voor het beoordelen van de therapeutische werkzaamheid."