Het verbeteren van de mitochondriën keert de eiwitaccumulatie bij veroudering en de ziekte van Alzheimer om

Het is al lang bekend dat een kenmerk van de ziekte van Alzheimer en de meeste andere neurodegeneratieve ziekten de vorming van onoplosbare eiwitaggregaten in de hersenen is. Zelfs bij normale veroudering zonder ziekte hopen onoplosbare eiwitten zich op.

Tot nu toe hebben de benaderingen van de behandeling van de ziekte van Alzheimer geen rekening gehouden met de bijdrage van de onoplosbaarheid van eiwitten als een algemeen fenomeen, maar hebben ze zich geconcentreerd op een of twee onoplosbare eiwitten. Onlangs hebben onderzoekers van het Buck Institute een systematische studie bij wormen voltooid die een complex beeld schetst van de relaties tussen onoplosbare eiwitten bij neurodegeneratieve ziekten en veroudering. Bovendien toonde het werk een interventie aan die de toxische effecten van de aggregaten zou kunnen omkeren door de mitochondriale gezondheid te verbeteren.

"Onze bevindingen suggereren dat het richten op onoplosbare eiwitten een strategie kan bieden voor het voorkomen en behandelen van verschillende leeftijdsgebonden ziekten", zegt Edward Anderton, Ph.D., een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Gordon Lithgow en een van de eerste auteurs van de studie gepubliceerd in GeroScience tijdschrift.

"Ons onderzoek laat zien hoe het behoud van gezonde mitochondria de eiwitaggregatie kan bestrijden die gepaard gaat met zowel veroudering als de ziekte van Alzheimer", zegt Manish Chamoli, Ph.D., een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Gordon Lithgow en Julie Andersen, en een van de eerste auteurs van het onderzoek. "Door de gezondheid van de mitochondriën te verbeteren, kunnen we deze schadelijke effecten mogelijk vertragen of omkeren, door nieuwe behandelingen aan te bieden voor zowel verouderings- als leeftijdsgerelateerde ziekten."

De resultaten bevestigen de gerontologische hypothese

Het sterke verband tussen onoplosbare eiwitten die bijdragen aan normale veroudering en ziekten ondersteunt ook een breder beeld van hoe veroudering en daaraan gerelateerde ziekten optreden.

"We zouden willen stellen dat dit werk de gerontologische hypothese ondersteunt dat er een gemeenschappelijk pad is naar zowel de ziekte van Alzheimer als het ouder worden zelf. Veroudering veroorzaakt ziekte, maar de factoren die tot ziekte leiden, treden al heel vroeg in het leven op", aldus Gordon Lithgow, Ph.D., Baca Professor, vice-president voor academische zaken en senior auteur van het onderzoek.

Het feit dat het team een onoplosbaar kernproteoom ontdekte dat verrijkt is met talrijke eiwitten waar nog niet eerder aan gedacht was, creëert nieuwe doelen voor onderzoek, aldus Lithgow. "In sommige opzichten roept dit de vraag op of we moeten kijken naar hoe de ziekte van Alzheimer eruit ziet bij zeer jonge mensen", zei hij.

Voorbij amyloïde en tau

Het meeste onderzoek naar de ziekte van Alzheimer heeft zich tot nu toe geconcentreerd op de ophoping van twee eiwitten: amyloïde bèta en tau. Er zitten echter duizenden andere eiwitten in deze onoplosbare aggregaten, zei Anderton, en hun rol bij de ziekte van Alzheimer was onbekend. Bovendien hebben hun laboratorium en anderen waargenomen dat tijdens het normale verouderingsproces zonder ziekte ook een ophoping van onoplosbare eiwitten optreedt. Deze onoplosbare eiwitten van oude dieren versnellen, wanneer ze in vitro worden gemengd met amyloïde bèta, de aggregatie van amyloïd.

Het team vroeg zich af wat het verband was tussen de accumulatie van Alzheimer-aggregaten en veroudering zonder de ziekte. Ze concentreerden zich op amyloïde bèta en gebruikten een stam van de microscopische worm Caenorhabditis elegans, die al lang wordt gebruikt in verouderingsonderzoek, en die genetisch is gemodificeerd om menselijk amyloïde-eiwit te produceren.

Anderton zei dat het team vermoedde dat amyloïde bèta een zekere mate van onoplosbaarheid in andere eiwitten zou kunnen veroorzaken. "We ontdekten dat amyloïde bèta enorme onoplosbaarheid veroorzaakt, zelfs bij zeer jonge dieren," zei Anderton. Ze ontdekten dat er een subset van eiwitten bestaat die zeer kwetsbaar lijken te zijn voor onoplosbaarheid, hetzij als gevolg van de toevoeging van amyloïde bèta, hetzij tijdens het normale verouderingsproces. Ze noemden deze kwetsbare subset het ‘onoplosbare kernproteoom’.

Het team heeft ook aangetoond dat de kern van het onoplosbare proteoom gevuld is met eiwitten die al in verband zijn gebracht met verschillende neurodegeneratieve ziekten naast de ziekte van Alzheimer, waaronder de ziekte van Parkinson, Huntington en prionziekten.

"Onze studie suggereert dat amyloïde kan fungeren als aanjager van deze normale leeftijdsgebonden aggregatie", aldus Anderton. "We hebben nu voor het eerst duidelijk bewijs dat zowel amyloïde als veroudering dezelfde eiwitten op vergelijkbare manieren beïnvloeden. Het is heel goed mogelijk dat er sprake is van een vicieuze cirkel waarin veroudering onoplosbaarheid veroorzaakt, en amyloïde bèta ook onoplosbaarheid veroorzaakt, en ze elkaar alleen maar versterken." andere."

Amyloïde-eiwit is zeer giftig voor wormen en het team wilde een manier vinden om deze toxiciteit om te keren. "Omdat honderden mitochondriale eiwitten onoplosbaar worden, zowel tijdens het ouder worden als na de expressie van amyloïde bèta, dachten we dat als we de kwaliteit van de mitochondriale eiwitten met een verbinding konden verbeteren, we misschien enkele van de negatieve effecten van amyloïde bèta zouden kunnen omkeren," zei Anderton.. Dat is precies wat ze ontdekten bij het gebruik van urolithine A, een natuurlijke metaboliet die in de darmen wordt geproduceerd als we frambozen, walnoten en granaatappels eten en waarvan bekend is dat het de mitochondriale functie verbetert: het vertraagde de toxische effecten van amyloïde bèta aanzienlijk.

"Wat duidelijk werd uit onze gegevens was het belang van mitochondriën", zei Anderton. Eén conclusie, zeggen de auteurs, is dat de gezondheid van de mitochondriën van cruciaal belang is voor de algehele gezondheid. "Mitochondria hebben een sterke verbinding met veroudering. Ze hebben een sterke verbinding met amyloïde bèta", zei hij. "Ik denk dat onze studie een van de weinige is die aantoont dat de onoplosbaarheid en aggregatie van deze eiwitten een verband kan zijn tussen de twee processen."

"Omdat mitochondriën zo belangrijk zijn voor dit alles, is een manier om de cyclus van verval te doorbreken het vervangen van beschadigde mitochondriën door nieuwe mitochondriën", aldus Lithgow. "Hoe doe je dit? Je moet sporten en gezond eten."