Het medicijn herprogrammeert macrofagen en onderdrukt de groei van prostaat- en blaastumoren

Een nieuwe therapie die immuuncellen herprogrammeert om de antitumoractiviteit te verbeteren, heeft ertoe bijgedragen dat moeilijk te behandelen prostaat- en blaastumoren kleiner worden. Stijl> bij muizen. Deze ontdekking werd gedaan door wetenschappers van het Oncologiecentrum. Kimmel Johns Hopkins en het Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, evenals de Johns Hopkins Drug Development Research Group.

Immunotherapieën, die het immuunsysteem helpen tumoren te herkennen en te bestrijden, hebben een revolutie teweeggebracht in de behandeling van vele soorten kanker. Deze therapieën, die de productie en activering bevorderen van T-cellen die tumorcellen doden, zijn echter niet effectief gebleken tegen agressieve vormen van prostaat- en blaaskanker.

Het vakgebied van de oncologie heeft lange tijd moeite gehad om te begrijpen waarom immunotherapieën niet effectief werken bij deze vormen van kanker en hoe de prestaties ervan kunnen worden verbeterd. De hoofdauteur van de studie, Jelani Zarif, Ph.D., hoogleraar oncologie aan de Johns Hopkins, en zijn collega's vermoedden dat immuuncellen, macrofagen genaamd, de schuldige waren. Onder bepaalde omstandigheden helpen macrofagen tumoren te groeien en onderdrukken ze de T-celactiviteit, waardoor de immuunrespons op kanker wordt verzwakt.

"De focus van ons werk ligt op het herprogrammeren van immuunonderdrukkende tumorgeassocieerde macrofagen in immuuncellen die antitumorreacties stimuleren om de therapeutische reacties op immuuntherapieën en andere standaardbehandelingen van kanker te verbeteren", zegt Zarif.

Immuunonderdrukkende macrofagen zijn afhankelijk van het aminozuur glutamine. Zarif en collega's lieten eerder zien dat macrofaagvoorlopers, monocyten genaamd, zich ontwikkelen tot immuunactiverende macrofagen wanneer ze in vitro worden gekweekt zonder glutamine. Wanneer monocyten daarentegen worden gekweekt met glutamine, worden ze immuunonderdrukkende macrofagen.

Zarif en zijn team veronderstelden dat medicijnen die de toegang van immuuncellen tot glutamine blokkeren, de balans van macrofagen naar het immuunbevorderende type zouden verschuiven en tumoren zouden helpen verkleinen. Onderzoek heeft aangetoond dat een medicijn genaamd 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON), dat tumoren van glutamine berooft, tumoren doet krimpen die voor hun groei afhankelijk zijn van glutamine. De ontwikkeling van dit medicijn als kankertherapie werd echter tientallen jaren geleden stopgezet vanwege de gastro-intestinale toxiciteit en schadelijke bijwerkingen.

In plaats daarvan gebruikte Zarif een experimenteel glutamine-blokkerend medicijn dat was ontwikkeld door co-auteurs van de studie Barbara Slusher, Ph.D., directeur van de Johns Hopkins Drug Development Research Group, en Jonathan Powell, M.D., Ph.D., voormalig adjunct-directeur van het Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Het medicijn, JHU083, is een type molecuul genaamd prodrag dat cellen in het lichaam omzetten in het actieve medicijn.

JHU083 kan specifiek alleen in de tumor worden omgezet in zijn actieve glutamine-blokkerende vorm, waardoor schadelijke bijwerkingen elders in het lichaam worden voorkomen. Uit onderzoek blijkt dat het medicijn tumoren doet krimpen, de verspreiding van kanker vermindert en de overleving vergroot bij dieren met huid-, darm-, bloed- en hersenkanker, en bij sommige moeilijk te behandelen vormen van borstkanker.

"Barbara Slusher en haar team veranderden de chemie van het medicijn, zodat het inactief door het lichaam circuleert en alleen wordt geactiveerd wanneer het kankercellen binnendringt," legt Zarif uit. "Omdat de actieve vorm alleen in kankercellen wordt vrijgegeven, kunnen lagere doses worden gegeven, waardoor het risico op bijwerkingen verder wordt verminderd."

Zarif en collega's toonden aan dat JHU083 het gebruik van glutamine in prostaat- en blaastumoren bij muizen blokkeerde, waardoor de tumorgroei werd verminderd en tumorceldood ontstond. Het herprogrammeerde ook immuunonderdrukkende macrofagen in immuunstimulerende macrofagen. De macrofagen zelf begonnen tumorcellen te vernietigen. Ze hielpen ook om T-cellen en natural killer-cellen naar tumoren te lokken.

Het toevoegen van een immunotherapie genaamd checkpoint-remmer, die de T-celactivatie in tumoren verbetert, verhoogde de effecten van JHU083 niet. Zarif legde uit dat dit waarschijnlijk kwam doordat er al veel antitumor-immuunactiviteit was in de met JHU083 behandelde tumoren.

"JHU083 kan een veelbelovende antikankertherapie zijn voor tumoren met immunosuppressieve macrofagen en te weinig T-cellen," zegt hij. "Het kan ook een veelbelovende behandeling zijn voor tumoren die niet reageren op checkpoint-remmers."

Zarif is van plan om samen te werken met collega's van Johns Hopkins om een klinische proef met JHU083 te starten bij patiënten met moeilijk te behandelen prostaat- of blaaskanker om te testen of het tumoren doet krimpen en uitzaaiingen voorkomt. Ze willen ook blijven onderzoeken of het combineren van JHU083 met andere behandelingen de effectiviteit ervan tegen tumoren verbetert.

De studie werd gepubliceerd in Cancer Immunology Research.