De eerste fase van allergische reacties is ontdekt, wat nieuwe mogelijkheden voor preventie opent

Wetenschappers van de Duke-NUS Medical School hebben vastgesteld hoe een reeks gebeurtenissen begint nadat een persoon in contact komt met een allergeen zoals pinda's, zeevruchten, pollen of huisstofmijt. Hun ontdekking, gepubliceerd in het tijdschrift Nature Immunology, zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van medicijnen om ernstige allergische reacties te voorkomen.

Het is bekend dat mestcellen, een type immuuncel, een onschadelijke stof, zoals pinda's of huisstofmijten, voor een bedreiging aanzien en de eerste golf bioactieve chemicaliën vrijgeven tegen die waargenomen dreiging. Wanneer mestcellen, die zich onder de huid, rond de bloedvaten en in de slijmvliezen van de luchtwegen en het maagdarmkanaal bevinden, tegelijkertijd hun vooraf opgeslagen bioactieve stoffen aan het bloed afgeven, kan een onmiddellijke en systemische shock optreden, die fataal kan zijn zonder onmiddellijke tussenkomst.

Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) meer dan 10% van de wereldbevolking lijdt aan voedselallergieën. Naarmate het aantal allergieën toeneemt, neemt ook de incidentie van anafylaxie en astma veroorzaakt door voedsel toe. In Singapore treft astma één op de vijf kinderen, en voedselallergieën zijn nu al de belangrijkste oorzaak van anafylactische shock.

Het Duke-NUS-team heeft ontdekt dat de afgifte van mestcelkorrels die bioactieve chemicaliën bevatten, wordt gecontroleerd door twee componenten van een intracellulair multiproteïnecomplex dat het inflammasoom wordt genoemd. Tot nu toe was het alleen bekend dat deze ontstekingseiwitten zich spontaan assembleren in immuuncellen en oplosbare chemicaliën afscheiden die andere delen van het immuunsysteem waarschuwen wanneer een infectie wordt gedetecteerd.

Professor Soman Abraham, emeritus hoogleraar pathologie aan de Duke University, die de studie leidde terwijl hij werkte in het Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, zei: “We ontdekten dat componenten van het inflammasoom een verrassend belangrijke rol speelden bij het transport van mestcellen korrels die gewoonlijk in het midden van de cel worden verpakt, richting het celoppervlak, waar ze worden vrijgegeven. Deze onverwachte ontdekking geeft ons een nauwkeurig doelwit voor interventie om te voorkomen dat de reeks gebeurtenissen die door mestcellen wordt geïnitieerd, leidt tot anafylactische shock.

Professor Abraham en zijn team keken naar muizen die een van de twee ontstekingseiwitten misten, NLRP3 of ASC. Wanneer deze dieren werden blootgesteld aan allergenen, ondervonden ze geen anafylactische shock.

Er werd echter een anafylactische shock waargenomen toen de NLRP3- en ASC-eiwitten in mestcellen zich assembleerden en geassocieerd werden met individuele intracellulaire korrels, waardoor een complex ontstond dat de onderzoekers een granulosoom noemden, dat de beweging van korrels bevorderde langs paden gevormd door het cytoskelet in de cel. Mestcel, vergelijkbaar met hoe ze "aan de spoorrails vastzaten."

Dr. Pradeep Bist, eerste co-auteur van het artikel en hoofdonderzoeker van het Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, zei: “Wanneer mestcellen worden geactiveerd, hebben we de snelle beweging van korrels waargenomen langs dynamische routes die bekend staan als microtubuli naar het celmembraan, waar deze korrels onmiddellijk uit de cel vrijkwamen. In mestcellen zonder NLRP3- of ASC-eiwitten vonden we echter geen bewijs van intracellulaire korrelbeweging en geen van deze korrels werd vrijgegeven."

Nadat het team de rol van NLRP3 en ASC bij het transport van korrels had gedemonstreerd, wendde het team zich tot bekende ontstekingsremmers om te zien of ze deze gebeurtenis konden voorkomen.

Met behulp van een ontstekingsremmend medicijn dat sterk lijkt op dat in klinische onderzoeken voor de behandeling van chronische ontstekingsziekten, CY-09 genaamd, hebben ze de therapie aan muizen toegediend voordat ze het allergeen injecteerden. Ze ontdekten dat ze in hun preklinische model anafylactische shock effectief konden voorkomen met dit medicijn.

Dr. Andrea Mencarelli, van het Institute of Immune Therapeutics aan de Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, de eerste co-auteur van het artikel toen hij werkte bij het Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Program, zei: "Het is opmerkelijk dat het gebruik van een medicijn dat specifiek de activiteit van ontstekingseiwitten blokkeerde "we in staat waren om selectief de afgifte van vooraf opgeslagen mestcelchemicaliën te blokkeren zonder andere potentieel gunstige mestcelfuncties te beïnvloeden."

Hoewel het geen geneesmiddel is, kan het mensen met ernstige allergieën een nieuw hulpmiddel bieden om een potentieel gevaarlijke reactie te voorkomen. Momenteel worden spoedbehandelingen onmiddellijk na het verschijnen van de eerste symptomen uitgevoerd. Deze behandelingen moeten binnen een kort tijdsbestek worden toegepast om effectief te zijn, en ze hebben ook ernstige bijwerkingen.

"Ik begrijp hoe dit gemoedsrust zou kunnen brengen bij ouders van kinderen met ernstige voedselallergieën wanneer ze worden geconfronteerd met situaties waarin het onmogelijk is om er zeker van te zijn dat er geen risico op blootstelling bestaat. Hoewel we het niet willen deactiveren Dit deel van het immuunsysteem gedurende lange perioden kan mogelijk op korte termijn bescherming bieden”, aldus professor Abraham, wiens team nu werkt aan het optimaliseren van de dosering en gebruiksfrequentie van dit medicijn om de beste beschermende effecten tegen anafylactische shock te bereiken.

"Hierna hopen we hetzelfde te doen voor astma en allergische huidreacties."

Professor Patrick Tan, Senior Associate Dean for Research bij Duke-NUS, zei: "Deze doorbraak heeft een enorm translationeel potentieel en vertegenwoordigt een paradigmaverschuiving, niet alleen voor verder onderzoek, maar ook voor het verbeteren van de levenskwaliteit van mensen die het risico lopen op ernstige allergische reacties. Het is een sprankje hoop, vooral voor ouders van jonge kinderen die met constante angst leven."