Effecten van medicatie op de foetus

Het beoordelen van mogelijke negatieve effecten van geneesmiddelen op de foetus is een van de lastigste problemen bij het oplossen van vraagstukken over veilige farmacotherapie, zowel vóór als tijdens de zwangerschap. Volgens literatuurgegevens heeft momenteel 10 tot 18% van de geboren kinderen een ontwikkelingsstoornis. Bij 2/3 van de gevallen van aangeboren afwijkingen kan de oorzaak ervan in de regel niet worden vastgesteld. Aangenomen wordt dat het hierbij gaat om gecombineerde (inclusief medicinale) effecten, met name genetische aandoeningen en andere erfelijke afwijkingen. Bij ten minste 5% van de afwijkingen is echter een direct causaal verband met het gebruik van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap vastgesteld.

[ 1 ]

Geschiedenis van de studie naar de effecten van medicijnen op de foetus

Begin jaren zestig, toen in Europa bijna 10.000 kinderen met focomelie werden geboren, werd het verband tussen deze ontwikkelingsafwijking en het gebruik van het kalmeringsmiddel thalidomide tijdens de zwangerschap bewezen, d.w.z. de teratogenese van het geneesmiddel werd vastgesteld. Het is kenmerkend dat preklinische studies met dit geneesmiddel, uitgevoerd op verschillende soorten knaagdieren, geen teratogene effecten aan het licht brachten. In dit opzicht geven de meeste ontwikkelaars van nieuwe geneesmiddelen er momenteel de voorkeur aan om het gebruik ervan tijdens de zwangerschap af te raden, zolang de volledige veiligheid van een dergelijk geneesmiddel niet is bevestigd na een statistische analyse van het gebruik ervan door zwangere vrouwen.

Eind jaren zestig werd het feit van geneesmiddelgeïnduceerde teratogenese vastgesteld, dat een andere aard had. Er werd vastgesteld dat veel gevallen van plaveiselcelcarcinoom van de vagina tijdens de puberteit en adolescentie werden geregistreerd bij meisjes van wie de moeders tijdens de zwangerschap di-ethylstilbestrol gebruikten - een synthetisch geneesmiddel met een niet-steroïde structuur en een uitgesproken oestrogeenachtig effect. Later werd vastgesteld dat dergelijke meisjes, naast tumoren, vaker diverse afwijkingen in de ontwikkeling van de genitaliën hadden (zadelvormige of T-vormige baarmoeder, baarmoederhypoplasie, cervicale stenose), en bij mannelijke foetussen veroorzaakte het geneesmiddel de ontwikkeling van bijbalcysten, hun hypoplasie en cryptorchisme in de postnatale periode. Met andere woorden, er werd bewezen dat de bijwerkingen van geneesmiddelgebruik tijdens de zwangerschap niet alleen bij de foetus en de pasgeborene kunnen worden geregistreerd, maar zich ook na een vrij lange periode ontwikkelen.

Eind jaren 80 - begin jaren 90, tijdens een experimenteel onderzoek naar de effecten van een aantal hormonale geneesmiddelen (aanvankelijk synthetische progestagenen, en later enkele glucocorticoïden) die aan zwangere vrouwen werden voorgeschreven op de foetus, werd het fenomeen van zogenaamde gedragsteratogenese vastgesteld. De essentie ervan ligt in het feit dat er tot de 13e-14e week van de zwangerschap geen geslachtsverschillen bestaan in de structuur, metabole en fysiologische indicatoren van de hersenen van de foetus. Pas na deze periode beginnen de kenmerkende eigenschappen van mannen en vrouwen zich te manifesteren, die vervolgens de verschillen tussen hen bepalen in gedrag, agressiviteit, cyclische (bij vrouwen) of acyclische (bij mannen) productie van geslachtshormonen. Dit hangt uiteraard samen met de opeenvolgende inclusie van erfelijk bepaalde mechanismen die de seksuele, waaronder psychologische, differentiatie van het zich later vormende mannelijke of vrouwelijke organisme bepalen.

Aanvankelijk werd teratogenese veroorzaakt door geneesmiddelen letterlijk opgevat (teratos - freak, genesis - ontwikkeling) en geassocieerd met het vermogen van tijdens de zwangerschap gebruikte geneesmiddelen om ernstige anatomische ontwikkelingsafwijkingen te veroorzaken. De betekenis van de term is de laatste jaren echter aanzienlijk uitgebreid met de opeenstapeling van feitenmateriaal. Teratogenen zijn tegenwoordig stoffen waarvan het gebruik vóór of tijdens de zwangerschap leidt tot de ontwikkeling van structurele stoornissen, metabole of fysiologische disfuncties, veranderingen in psychologische of gedragsmatige reacties bij een pasgeborene op het moment van de geboorte of in de postnatale periode.

In sommige gevallen kan teratogenese worden veroorzaakt door mutaties in de geslachtscellen van de ouders. Met andere woorden, het teratogene effect is in dit geval indirect (via mutaties) en vertraagd (het effect op het lichaam van de ouders treedt lang vóór de zwangerschap op). In dergelijke gevallen kan de bevruchte eicel defect zijn, wat automatisch leidt tot de onmogelijkheid van bevruchting of tot een abnormale ontwikkeling na de bevruchting, wat op zijn beurt kan leiden tot spontane beëindiging van de embryonale ontwikkeling of tot de vorming van bepaalde afwijkingen bij de foetus. Een voorbeeld is het gebruik van methotrexaat bij vrouwen voor de conservatieve behandeling van een buitenbaarmoederlijke zwangerschap. Net als andere cytostatica onderdrukt het geneesmiddel de mitose en remt het de groei van actief prolifererende cellen, waaronder geslachtscellen. Zwangerschap bij dergelijke vrouwen gaat gepaard met een hoog risico op ontwikkelingsafwijkingen bij de foetus. Vanwege de farmacodynamiek van antitumormiddelen bestaat er na gebruik bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd een risico op de geboorte van een kind met ontwikkelingsafwijkingen. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het plannen van een zwangerschap bij dergelijke patiënten. Na antineoplastische therapie dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geclassificeerd als een risicogroep voor het ontwikkelen van foetale ontwikkelingsafwijkingen, wat vervolgens prenatale diagnostiek vereist, te beginnen in de vroege stadia van de zwangerschap.

Een zeker gevaar schuilt ook in geneesmiddelen met een langdurige werking. Deze blijven, wanneer ze aan een niet-zwangere vrouw worden toegediend, lang in het bloed aanwezig en kunnen een negatief effect hebben op de foetus als er in deze periode een zwangerschap optreedt. Zo heeft etretinaat – een van de metabolieten van acitretine, een synthetisch analoog van retinoïnezuur dat de laatste jaren veel wordt gebruikt voor de behandeling van psoriasis en congenitale ichthyosis – een halfwaardetijd van 120 dagen en een experimenteel teratogeen effect. Net als andere synthetische retinoïden behoort het tot de klasse van stoffen die absoluut gecontra-indiceerd zijn voor gebruik tijdens de zwangerschap, omdat het ontwikkelingsstoornissen veroorzaakt van de ledematen, gezichts- en schedelbeenderen, het hart, het centrale zenuwstelsel, het urinewegstelsel en het voortplantingsstelsel, en een onderontwikkeling van de oorschelpen.

Het synthetische progestageen medroxyprogesteron in depotvorm wordt gebruikt als anticonceptiemiddel. Een enkele injectie biedt gedurende 3 maanden een anticonceptief effect, maar wanneer het middel dat effect niet meer heeft, worden de sporen ervan nog 9-12 maanden in het bloed aangetroffen. Synthetische progestagenen behoren ook tot een groep geneesmiddelen die absoluut gecontra-indiceerd zijn tijdens de zwangerschap. Bij weigering om het middel te gebruiken vóór het begin van een veilige zwangerschap, moeten patiënten gedurende 2 jaar andere anticonceptiemethoden gebruiken.

Welk effect hebben medicijnen op de foetus?

Ontwikkelingsafwijkingen bij de foetus zijn meestal het gevolg van een abnormale ontwikkeling van de bevruchte eicel als gevolg van ongunstige factoren, met name geneesmiddelen. De periode waarin deze factor van invloed is, is van groot belang. Bij de mens worden drie van dergelijke periodes onderscheiden:

1. Tot 3 weken zwangerschap (de periode van blastogenese). Gekenmerkt door snelle segmentatie van de zygote, vorming van blastomeren en blastocysten. Omdat er in deze periode geen differentiatie is van individuele organen en systemen van het embryo, werd lange tijd aangenomen dat het embryo in dit stadium ongevoelig is voor geneesmiddelen. Later werd bewezen dat het effect van geneesmiddelen in de vroegste stadia van de zwangerschap, hoewel niet gepaard gaand met de ontwikkeling van grove afwijkingen in de ontwikkeling van het embryo, in de regel leidt tot de dood ervan (embryo-lethair effect) en spontane abortus. Omdat het effect van het geneesmiddel in dergelijke gevallen zelfs optreedt voordat de zwangerschap is vastgesteld, blijft het feit van de zwangerschapsafbreking vaak onopgemerkt door de vrouw of wordt het beschouwd als een vertraging in het begin van de volgende menstruatie. Gedetailleerde histologische en embryologische analyse van het abortusmateriaal toonde aan dat het effect van geneesmiddelen in deze periode voornamelijk wordt gekenmerkt door een algemeen toxisch effect. Ook is bewezen dat een aantal stoffen in deze periode actieve teratogenen zijn (cyclofosfamide, oestrogenen);
2. De 4e tot en met 9e week van de zwangerschap (de periode van organogenese) worden beschouwd als de meest kritieke periode voor het induceren van geboorteafwijkingen bij de mens. Gedurende deze periode vindt er een intensieve deling van geslachtscellen plaats, hun migratie en differentiatie in verschillende organen. Tegen de 56e dag (10 weken) van de zwangerschap worden de belangrijkste organen en systemen gevormd, met uitzondering van de zenuw-, geslachts- en sensorische organen, waarvan de histogenese tot 150 dagen doorloopt. Gedurende deze periode worden bijna alle geneesmiddelen vanuit het bloed van de moeder overgedragen op het embryo en is hun concentratie in het bloed van de moeder en de foetus vrijwel gelijk. Tegelijkertijd zijn de celstructuren van de foetus gevoeliger voor de werking van geneesmiddelen dan de cellen van het lichaam van de moeder, waardoor de normale morfogenese kan worden verstoord en aangeboren afwijkingen kunnen ontstaan;
3. De foetale periode, aan het begin waarvan de differentiatie van de belangrijkste organen al heeft plaatsgevonden, wordt gekenmerkt door histogenese en groei van de foetus. Gedurende deze periode vindt biotransformatie van geneesmiddelen in het moeder-placenta-foetussysteem al plaats. De gevormde placenta begint een barrièrefunctie te vervullen, waardoor de concentratie van het geneesmiddel in de foetus doorgaans lager is dan in het lichaam van de moeder. De negatieve effecten van geneesmiddelen in deze periode veroorzaken doorgaans geen grove structurele of specifieke ontwikkelingsafwijkingen en worden gekenmerkt door een vertraging van de foetale groei. Tegelijkertijd blijven hun mogelijke effecten op de ontwikkeling van het zenuwstelsel, de gehoororganen, het gezichtsvermogen, het voortplantingssysteem, met name bij de vrouw, en de metabole en functionele systemen die zich in de foetus vormen, bestaan. Zo worden atrofie van de oogzenuwen, doofheid, hydrocefalie en mentale retardatie waargenomen bij pasgeborenen van moeders die het coumarinederivaat warfarine gebruikten in het tweede en zelfs derde trimester van de zwangerschap. In dezelfde periode vormt zich het hierboven beschreven fenomeen van ‘gedragsmatige’ teratogenese, dat uiteraard verband houdt met de verstoring van de processen van fijne differentiatie van metabolische processen in de hersenweefsels en de functionele verbindingen van neuronen onder invloed van geslachtssteroïde hormonen.

Naast de werkingsduur zijn de dosis van het geneesmiddel, de soortspecifieke gevoeligheid van het organisme voor de werking van het geneesmiddel en de erfelijke gevoeligheid van een individu voor de werking van een bepaald geneesmiddel van groot belang voor de teratogenese van het geneesmiddel. De thalidomidedramatie vond dan ook grotendeels plaats doordat de werking van dit geneesmiddel experimenteel werd onderzocht bij ratten, hamsters en honden, die, zoals later bleek, in tegenstelling tot mensen niet gevoelig zijn voor de werking van thalidomide. Tegelijkertijd bleken muizenfoetussen gevoelig te zijn voor de werking van acetylsalicylzuur en zeer gevoelig voor glucocorticosteroïden. Deze laatste leidden, bij gebruik in de vroege zwangerschap bij mensen, in slechts 1% van de gevallen tot een gespleten gehemelte. Het is belangrijk om de mate van risico van het gebruik van bepaalde geneesmiddelenklassen tijdens de zwangerschap te beoordelen. Volgens de aanbevelingen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) worden alle geneesmiddelen onderverdeeld in vijf groepen, afhankelijk van de mate van risico en de mate van nadelige, voornamelijk teratogene, effecten op de foetus.

1. Categorie X - geneesmiddelen waarvan het teratogene effect experimenteel en klinisch is bewezen. Het risico van gebruik tijdens de zwangerschap is groter dan het mogelijke voordeel en daarom zijn ze strikt gecontra-indiceerd voor zwangere vrouwen.
2. Categorie D - geneesmiddelen waarvan teratogene of andere schadelijke effecten op de foetus zijn vastgesteld. Gebruik tijdens de zwangerschap brengt risico's met zich mee, maar deze zijn lager dan het verwachte voordeel.
3. Categorie C - geneesmiddelen waarvan de teratogene of embryotoxische effecten experimenteel zijn vastgesteld, maar waarvan geen klinische studies zijn uitgevoerd. De voordelen van het gebruik wegen op tegen de risico's.
4. Categorie B - geneesmiddelen waarvan bij experimenten geen teratogene effecten zijn vastgesteld en waarvan de embryotoxische effecten niet zijn vastgesteld bij kinderen van wie de moeders dit geneesmiddel gebruikten.
5. Categorie A: Experimentele en gecontroleerde klinische onderzoeken hebben geen negatieve effecten van het medicijn op de foetus aan het licht gebracht.

Geneesmiddelen die absoluut gecontra-indiceerd zijn tijdens de zwangerschap (categorie X)

Geneesmiddelen	Gevolgen voor de foetus
Aminopterine	Meervoudige afwijkingen, postnatale groeivertraging, gezichtsafwijkingen, foetale dood
Androgenen	Vermannelijking van de vrouwelijke foetus, verkorting van de ledematen, afwijkingen van de luchtpijp, slokdarm, defecten van het cardiovasculaire systeem
Di-ethylstilbestrol	Vaginaal adenocarcinoom, cervicale pathologie, penis- en testiculaire pathologie
Streptomycin	Doofheid
Dieulfiram	Spontane abortussen, gespleten ledematen, klompvoeten
Ergotamine	Spontane abortussen, symptomen van irritatie van het centrale zenuwstelsel
Oestrogenen	Aangeboren hartafwijkingen, feminisering van de mannelijke foetus, vasculaire afwijkingen
Inhalatie-anesthetica	Spontane abortussen, misvormingen
Jodiden, jodium 131	Struma, hypothyreoïdie, cretinisme
Kinine	Mentale retardatie, ototoxiciteit, congenitaal glaucoom, afwijkingen aan het urine- en voortplantingssysteem, foetale dood
Thalidomide	Ledemaatdefecten, hart-, nier- en maag-darmkanaalafwijkingen
Trimethadion	Karakteristiek gezicht (Y-vormige wenkbrauwen, epicanthus, onderontwikkelde en laagstaande oren, schaarse tanden, gespleten gehemelte, laagstaande ogen), afwijkingen aan het hart, de slokdarm, de luchtpijp, mentale retardatie
Synthetische retinoïden (isotretinoïne, etretinaat)	Afwijkingen aan de ledematen, het aangezichtsgedeelte van de schedel, hartafwijkingen, het centrale zenuwstelsel (hydrocefalie, doofheid), het urineweg- en voortplantingsstelsel, onderontwikkeling van de oorschelpen. Verstandelijke beperking (>50%)
Raloxifene	Stoornissen in de ontwikkeling van het voortplantingssysteem
Progestinen (19-norsteroïden)	Masculinisering van de vrouwelijke foetus, vergroting van de clitoris, lumbosacrale fusie

Geneesmiddelen die een hoog risico vormen tijdens de zwangerschap (categorie B)

Geneesmiddelen	Gevolgen voor de foetus en de pasgeborene
Antibiotica Tetracyclines (doxycycline, demeclopicline, minocycline) Aminoglycosiden (amikacine, kanamycine, neomycine, netilmicine, tobramycine) Fluorochinolonen Chlooramfenicol (chlooramfenicol)	Veilig tijdens de eerste 18 weken van de zwangerschap. In latere stadia veroorzaken ze verkleuring van de tanden (bruinverkleuring), hypoplasie van het tandglazuur en verminderde botgroei. Aangeboren doofheid, nefrotoxisch effect. Beïnvloedt kraakbeenweefsel (chondrotoxiciteit). Agranulocytose, aplastische anemie en grijs syndroom in de neonatale periode.
Nitrofurintoïne	Hemolyse, vergeling van de tanden, hyperbilirubinemie in de neonatale periode
Antivirale middelen Ganciclovir Ribavirine Zalcitabine	In experimenten heeft het een teratogeen en embryotoxisch effect. Het heeft een teratogeen en/of embryolethaal effect bij bijna alle diersoorten. Een teratogeen effect is beschreven bij twee diersoorten.
Antischimmelmiddelen Griseofulvine Fluconazol	Arthropathieën: Een eenmalige dosis van 150 mg heeft geen negatief effect op het verloop van de zwangerschap. Regelmatige inname van 400-800 mg/dag veroorzaakt intra-uteriene misvormingen.
Antiparasitaire geneesmiddelen Albendazol	Bij experimenten op enkele diersoorten werd een teratogeen effect vastgesteld.
Antidepressiva Lithiumcarbonaat Tricyclische MAO-remmers	Aangeboren hartafwijkingen (1:150), met name de anomalie van Ebstein, hartritmestoornissen, struma, depressie van het centrale zenuwstelsel, arteriële hypotensie, neonatale cyanose. Ademhalingsstoornissen, tachycardie, urineretentie, neonatale distresssyndroom. Vertraagde ontwikkeling van de foetus en de pasgeborene, gedragsstoornissen.
Coumarine derivaten	Warfarine (coumarine) embryopathie in de vorm van nasale hypoplasie, choane atresie, chondrodysplasie, blindheid, doofheid, hydrocefalie, macrocefalie, mentale retardatie
Indomethacine	Voortijdige sluiting van de ductus arteriosus, pulmonale hypertensie, bij langdurig gebruik - groeiachterstand, verminderde cardiopulmonale aanpassing (gevaarlijker in het derde trimester van de zwangerschap)
Anticonvulsiva Fenytoïne (difenine) Valproïnezuur Fenobarbital	Hydantoïne foetaal syndroom (verbrede, vlakke en laagliggende neusbrug, korte neus, ptosis, hypertelorisme, hypoplasie van de bovenkaak, grote mond, uitstekende lippen, gespleten bovenlip, enz.) Spina bifida, gehemelte, vaak bijkomende kleine afwijkingen - hemangiomen, liesbreuk, divergentie van de rechte buikspieren, teleangiëctasieën, hypertelorisme, misvorming van de oorschelpen, vertraagde ontwikkeling. Depressie van het centrale zenuwstelsel, gehoorverlies, bloedarmoede, tremor, ontwenningsverschijnselen, arteriële hypertensie.
ACE-remmers	Oligohydramnion, hypotrofie, contracturen van de ledematen, misvorming van het gezichtsdeel van de schedel, hypoplasie van de longen, soms prenatale dood (gevaarlijker in de tweede helft van de zwangerschap)
Reserpine	Hyperemie van het neusslijmvlies, hypothermie, bradycardie, depressie van het centrale zenuwstelsel, lethargie
Chloroquine	Zenuwaandoeningen, gehoor-, evenwichts- en zichtstoornissen
Antitumormiddelen	Meervoudige misvormingen, bevroren zwangerschap, intra-uteriene groeivertraging van de foetus
Schildklierremmende medicijnen (thiamazol)	Struma, zweervorming in het middelste deel van de hoofdhuid
Hypofysehormoonremmers Danazol Gesterinone	Bij gebruik na 8 weken, vanaf de conceptie, kan het leiden tot virilisatie en masculinisatie van de vrouwelijke foetus.
Benzodiazepinederivaten (diazepam, clozepide)	Depressie, slaperigheid in de neonatale periode (als gevolg van zeer trage eliminatie), zelden - misvormingen die lijken op foetaal alcoholsyndroom, aangeboren hart- en vaatafwijkingen (niet bewezen)
Vitamine D in hoge dosering	Verkalking van organen
Penicillamine	Ontwikkelingsstoornissen van het bindweefsel zijn mogelijk - ontwikkelingsachterstand, huidpathologie, spataderen, veneuze fragiliteit, hernia's

Concluderend moet worden opgemerkt dat, ondanks de 40 jaar die zijn verstreken sinds de eerste beschrijving van gevallen van door geneesmiddelen geïnduceerde teratogenese, de studie van dit probleem zich nog steeds grotendeels in de fase van accumulatie en primair begrip van het materiaal bevindt, wat te wijten is aan een aantal redenen. Slechts een relatief kleine lijst van geneesmiddelen wordt systematisch gebruikt en kan niet altijd worden stopgezet bij een patiënt vanwege zwangerschap (anti-epileptica, anti-tuberculose, kalmeringsmiddelen voor psychische aandoeningen, orale hypoglycemische geneesmiddelen voor diabetes, anticoagulantia na hartklepvervanging, enz.). Het zijn de bijwerkingen van dergelijke geneesmiddelen op de foetus die het meest volledig zijn bestudeerd. Elk jaar worden een aantal nieuwe geneesmiddelen in de medische praktijk geïntroduceerd, vaak met een fundamenteel nieuwe chemische structuur, en hoewel hun mogelijke teratogene effecten worden bestudeerd in overeenstemming met internationale regels, zijn er soortverschillen die een volledige beoordeling van de veiligheid van het geneesmiddel in termen van zijn teratogene effecten in het stadium van preklinische studies of klinische proeven niet mogelijk maken. Deze gegevens kunnen alleen worden verkregen door het uitvoeren van dure multicenter farmaco-epidemiologische studies met een analyse van het gebruik van een bepaald geneesmiddel door een groot aantal patiënten. Er zijn aanzienlijke moeilijkheden verbonden aan het beoordelen van de effecten op afstand van geneesmiddelgebruik tijdens de zwangerschap, met name wat betreft hun mogelijke impact op iemands mentale toestand of gedragsreacties. Deze kenmerken kunnen namelijk niet alleen een gevolg zijn van geneesmiddelgebruik, maar ook worden bepaald door erfelijke factoren, sociale levensomstandigheden en opvoeding van een persoon, evenals het effect van andere ongunstige (waaronder chemische) factoren. Bij het registreren van bepaalde afwijkingen in de ontwikkeling van de foetus of het kind na het gebruik van een geneesmiddel door een zwangere vrouw, is het moeilijk te onderscheiden of dit een gevolg is van het geneesmiddel zelf of een gevolg van het effect op de foetus van een pathogene factor die het gebruik van dit geneesmiddel noodzakelijk maakte.

Als artsen van verschillende specialismen in hun dagelijkse werkzaamheden rekening houden met de feiten die zij inmiddels hebben verzameld, kunnen zij de medicamenteuze behandeling van ziekten zowel vóór als tijdens de zwangerschap optimaliseren en het risico op bijwerkingen van medicijnen voor de foetus vermijden.