Belangrijke biomarkers voor vroege diagnose van alvleesklierkanker geïdentificeerd

In een recente studie, gepubliceerd in het tijdschrift Cell Genomics, voerde een team van onderzoekers uit China een case-controlstudie uit om een grote set serumeiwitten te analyseren en eiwitbiomarkers te identificeren voor alvleesklierkanker in een vroeg stadium. Ze gebruikten een Mendeliaanse randomisatiemethode om de mogelijke causale effecten van deze eiwitten op de ontwikkeling van alvleesklierkanker te beoordelen.

Alvleesklierkanker is de derde belangrijkste doodsoorzaak door kanker. Bij late diagnose bedraagt de vijfjaarsoverleving slechts 10%. Vroege opsporing van de kanker kan de overlevingskans echter verhogen tot 24%-37%. Aangezien alvleesklierkanker langzaam progresseert, met gemiddeld 11,7 jaar tussen het initiële en invasieve stadium, is er voldoende tijd voor vroege opsporing.

Traditionele kankerbiomarkers zoals carcino-embryonaal antigeen en koolhydraatantigenen 19-9, 125 en 242 vertoonden verschillende specificiteiten voor alvleesklierkanker. Inflammatoire eiwitten zoals tumornecrosefactor (TNF), C-reactief proteïne (CRP) en interleukine-6 (IL-6) vertoonden ook geen significante associaties met de incidentie van alvleesklierkanker.

Een bloedtest waarbij alle circulerende eiwitten worden onderzocht die door normale en beschadigde cellen en weefsels worden afgescheiden, is een veelbelovende methode voor het opsporen van kanker. Afwijkingen in circulerende eiwitten duiden namelijk vaak op de ontwikkeling van tumoren in het lichaam.

In deze studie analyseerden de onderzoekers een prospectief cohort om serumeiwitbiomarkers te identificeren en te evalueren die gebruikt kunnen worden om alvleesklierkanker op te sporen. De deelnemers bestonden uit 44 paren oudere volwassenen met alvleesklierkanker en hun gezonde controlepersonen, gematcht op leeftijd, geslacht, datum van bloedafname en ziekenhuis. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 68,48 jaar en 45% was man. De follow-upgegevens besloegen ongeveer 5,7 jaar.

Circulerende eiwitten werden gemeten in nuchtere serummonsters met behulp van een proximity extension assay. Ongeveer 1500 eiwitten werden gemeten en gekwantificeerd met behulp van de genormaliseerde eiwitexpressie (NPX). Verschillende baselinekenmerken, zoals rookstatus, alcoholconsumptie, opleidingsniveau, glycemische index en body mass index, werden vergeleken tussen patiënten met alvleesklierkanker en hun gezonde controlepersonen om categorische variabelen te identificeren.

De eiwitexpressiewaarden werden gestandaardiseerd en de odds ratio's werden voor elk eiwit berekend. Daarnaast werden ribonucleïnezuur (RNA)-gegevens uit het GTEx-project gebruikt om het genexpressieprofiel van elk eiwit in 54 weefsels te onderzoeken. Er werden ook gevoeligheidsanalyses uitgevoerd na stratificatie van de gegevens naar geslacht en correctie voor diabetes type 2.

Gegevens van het UK Biobank Pharma Proteomics Project werden gebruikt om de replicatie van belangrijke eiwitbiomarkers te analyseren. Daarnaast werd een Mendeliaanse randomisatiemethode gebruikt om mogelijke causale effecten van de geïdentificeerde eiwitten op de ontwikkeling van alvleesklierkanker te beoordelen.

De studie identificeerde vier eiwitten die geassocieerd zijn met alvleesklierkanker: fosfolipase A2 groep IB (PLA2G1B), tumornecrosefactor (TNF) en regenererende proteïne (REG)-familieleden 1A en 1B. Hiervan werden REG1A en REG1B gevalideerd met behulp van gegevens van de UK Biobank. Daarnaast toonde Mendeliaanse randomisatieanalyse met behulp van genoombrede associatiestudies en kwantitatieve trait loci-gegevens een causaal effect van REG1A en REG1B op de ontwikkeling van alvleesklierkanker aan.

Colocalisatieanalyse voor REG1-eiwitten leverde matig bewijs op dat alvleesklierkanker en REG1-eiwitten een gemeenschappelijke causale variant delen. Bovendien vond Mendeliaanse randomisatieanalyse geen bewijs voor andere causale varianten die de associatie tussen REG1-eiwitten en alvleesklierkanker beïnvloeden.

REG1-eiwitten zijn ook in verhoogde concentraties aangetroffen bij long- en slokdarmkanker. Deze eiwitten worden gesynthetiseerd in de β-cellen van de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier en spelen een rol bij het ontstaan van diabetes en de regeneratie van eilandjescellen.

De onderzoekers veronderstelden dat tumoren of laesies in de pancreas de proliferatie van β-cellen stimuleren, wat leidt tot abnormale secretie van REG1-eiwitten. Bovendien zou het C-type lectinedomein op REG1-eiwitten zich kunnen binden aan koolhydraten op het oppervlak van tumorcellen en zo kwaadaardige groei kunnen bevorderen.

In deze studie onderzochten de onderzoekers circulerende eiwitten om potentiële biomarkers voor alvleesklierkanker te identificeren. Ze identificeerden twee eiwitten, REG1A en REG1B, die een causaal effect hebben op de ontwikkeling van alvleesklierkanker en ook verhoogd zijn bij long- en slokdarmkanker. Deze bevindingen benadrukken het potentieel van REG1A- en REG1B-eiwitten voor gebruik bij vroege opsporing en grootschalige screening van alvleesklierkanker.