Een gesloten systeem voor medicijnafgifte zou chemotherapie kunnen verbeteren

Wanneer kankerpatiënten chemotherapie ondergaan, worden de doses van de meeste geneesmiddelen berekend op basis van het lichaamsoppervlak van de patiënt. Deze indicator wordt geschat met behulp van een vergelijking waarin de lengte en het gewicht van de patiënt worden vervangen. Deze vergelijking werd in 1916 geformuleerd op basis van gegevens van slechts negen patiënten.

Deze simplistische benadering van dosering houdt geen rekening met andere factoren en kan ertoe leiden dat de patiënt te veel of te weinig van het medicijn krijgt voorgeschreven. Als gevolg hiervan kunnen sommige patiënten overmatige toxiciteit of een gebrek aan effectiviteit ervaren door hun chemotherapie.

Om de nauwkeurigheid van de chemotherapiedosering te verbeteren, hebben MIT-ingenieurs een alternatieve aanpak ontwikkeld waarmee de dosis voor elke patiënt kan worden gepersonaliseerd. Hun systeem meet de hoeveelheid medicijn in het lichaam van de patiënt en deze gegevens worden ingevoerd in de controller, die de infusiesnelheid dienovereenkomstig kan aanpassen.

Deze aanpak kan helpen bij het compenseren van verschillen in de farmacokinetiek van geneesmiddelen die worden veroorzaakt door lichaamssamenstelling, genetische aanleg, door chemotherapie geïnduceerde orgaantoxiciteit, interacties met andere medicijnen en voedingsmiddelen, en circadiane fluctuaties in enzymen die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van chemotherapiemedicijnen, zeggen de onderzoekers.

"Door de vooruitgang te erkennen in het begrijpen hoe medicijnen worden gemetaboliseerd en door technische hulpmiddelen toe te passen om gepersonaliseerde dosering te vereenvoudigen, geloven we dat we de veiligheid en effectiviteit van veel medicijnen kunnen helpen transformeren", zegt Giovanni Traverso, assistent-professor werktuigbouwkunde aan het MIT en een gastro-enteroloog in het ziekenhuis. Brigham and Women's Hospital en senior auteur van het onderzoek.

Louis DeRidder, een afgestudeerde student aan het MIT, is de hoofdauteur van het artikel gepubliceerd in Med.

Continu toezicht

In dit onderzoek concentreerden de onderzoekers zich op een medicijn genaamd 5-fluorouracil, dat wordt gebruikt voor de behandeling van colorectale kanker en andere vormen van kanker. Het medicijn wordt gewoonlijk toegediend over een periode van 46 uur en de dosering wordt bepaald met behulp van een formule op basis van de lengte en het gewicht van de patiënt, die een schatting geeft van het lichaamsoppervlak.

Deze benadering houdt echter geen rekening met verschillen in lichaamssamenstelling, die de distributie van het medicijn in het lichaam kunnen beïnvloeden, of met genetische variaties die het metabolisme ervan beïnvloeden. Deze verschillen kunnen tot schadelijke bijwerkingen leiden als er te veel van het medicijn is. Als het medicijn niet voldoende is, doodt het de tumor mogelijk niet zoals verwacht.

"Mensen met hetzelfde lichaamsoppervlak kunnen zeer verschillende lengtes en gewichten hebben, verschillende spiermassa of genetica, maar zolang de lengte en het gewicht in deze vergelijking hetzelfde lichaamsoppervlak opleveren, is hun dosis identiek," zegt DeRidder, een promovendus in het programma medische technologie en medische natuurkunde van het Harvard-MIT Health Sciences and Technology Program.

Een andere factor die op een bepaald moment de hoeveelheid geneesmiddel in het bloed kan veranderen, is de circadiane fluctuatie van een enzym genaamd dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), dat 5-fluorouracil afbreekt. De expressie van DPD wordt, net als veel andere enzymen in het lichaam, gereguleerd door een circadiaans ritme. De afbraak van 5-FU DPD is dus niet constant, maar varieert afhankelijk van het tijdstip van de dag. Deze circadiane ritmes kunnen resulteren in tienvoudige fluctuaties in de hoeveelheid 5-fluorouracil in het bloed van een patiënt tijdens het verloop van een infusie.

"Door het lichaamsoppervlak te gebruiken om de chemotherapiedosis te berekenen, weten we dat twee mensen totaal andere toxiciteiten kunnen hebben dan 5-fluorouracil. De ene patiënt kan behandelingscycli hebben met minimale toxiciteit en vervolgens een cyclus met vreselijke toxiciteit. Er is iets veranderd in de manier waarop dit gebeurt Door de patiënt gemetaboliseerde chemotherapie van de ene cyclus naar de andere kan onze verouderde doseringsmethode deze veranderingen niet opvangen, en patiënten lijden eronder”, zegt Douglas Rubinson, klinisch oncoloog bij het Dana-Farber Cancer Institute en auteur van het artikel.

Een manier om te proberen de variabiliteit in de farmacokinetiek van chemotherapie te compenseren is een strategie die therapeutische medicijnmonitoring wordt genoemd, waarbij de patiënt aan het einde van een behandelingscyclus een bloedmonster aflevert. Nadat dit monster is geanalyseerd op medicijnconcentraties, kan de dosering indien nodig worden aangepast aan het begin van de volgende cyclus (meestal na twee weken voor 5-fluorouracil).

Het is aangetoond dat deze aanpak tot betere resultaten voor patiënten leidt, maar wordt nog niet op grote schaal gebruikt voor chemotherapieën zoals 5-fluorouracil.

MIT-onderzoekers wilden een soortgelijk type monitoring ontwikkelen, maar dan op een geautomatiseerde manier die de medicijndosering in realtime zou kunnen personaliseren, wat zou kunnen leiden tot betere resultaten voor patiënten.

In hun gesloten systeem kunnen de medicijnconcentraties continu worden gecontroleerd en deze informatie wordt gebruikt om de infusiesnelheid van chemotherapiemedicijnen automatisch aan te passen om de dosis binnen het doelbereik te houden.

Dit gesloten systeem maakt het mogelijk de dosering van medicijnen te personaliseren, waarbij rekening wordt gehouden met circadiane ritmes van veranderende niveaus van medicijnmetaboliserende enzymen, evenals met eventuele veranderingen in de farmacokinetiek van de patiënt sinds de laatste behandeling, zoals door chemotherapie geïnduceerde orgaantoxiciteit.

Om de dosering van chemotherapie nauwkeuriger te maken, hebben MIT-ingenieurs een manier ontwikkeld om continu de hoeveelheid medicijn in het lichaam van een patiënt te meten tijdens een urenlang infuus. Dit zal helpen bij het compenseren van verschillen die worden veroorzaakt door lichaamssamenstelling, genetica, medicijntoxiciteit en circadiane schommelingen. Bron: verstrekt door onderzoekers.

Het nieuwe systeem dat door de onderzoekers is ontwikkeld, bekend als CLAUDIA (Closed-Loop AUTomated Drug Infusion regulAtor), maakt voor elke stap gebruik van in de handel verkrijgbare apparatuur. Elke vijf minuten worden er bloedmonsters genomen en snel klaargemaakt voor analyse. De concentratie 5-fluorouracil in het bloed wordt gemeten en vergeleken met het streefbereik.

Het verschil tussen de beoogde en gemeten concentraties wordt ingevoerd in het controlealgoritme, dat vervolgens indien nodig de infusiesnelheid aanpast om de dosis binnen het concentratiebereik te houden waarbij het medicijn effectief en niet-toxisch is.

“We hebben een systeem ontwikkeld waarmee we continu de medicijnconcentraties kunnen meten en de infusiesnelheid dienovereenkomstig kunnen aanpassen om de medicijnconcentraties binnen het therapeutische venster te houden”, zegt DeRidder.

Snelle aanpassing

In dierproeven ontdekten de onderzoekers dat ze met CLAUDIA de hoeveelheid geneesmiddel die in het lichaam circuleerde ongeveer 45 procent van de tijd binnen het beoogde bereik konden houden.

De geneesmiddelniveaus bij dieren die chemotherapie kregen zonder CLAUDIA bleven gemiddeld slechts 13 procent van de tijd binnen het streefbereik. In dit onderzoek hebben de onderzoekers de effectiviteit van de medicijnniveaus niet getest, maar er wordt aangenomen dat het handhaven van de concentraties binnen het doelvenster resulteert in betere resultaten en minder toxiciteit.

CLAUDIA slaagde er ook in de dosis 5-fluorouracil binnen het streefbereik te houden, zelfs wanneer een medicijn werd toegediend dat het DPD-enzym remt. Bij dieren die zonder continue monitoring en aanpassing met deze remmer werden behandeld, stegen de 5-fluorouracil-spiegels tot achtvoudig.

Voor deze demonstratie voerden de onderzoekers elke stap van het proces handmatig uit met behulp van kant-en-klare apparatuur, maar zijn nu van plan elke stap te automatiseren, zodat monitoring en dosisaanpassingen kunnen worden uitgevoerd zonder menselijke tussenkomst.

Om de concentraties van medicijnen te meten, gebruikten de onderzoekers krachtige vloeistofchromatografie-massaspectrometrie (HPLC-MS), een techniek die kan worden aangepast om vrijwel elk type medicijn te detecteren.

"We stellen ons een toekomst voor waarin we CLAUDIA kunnen gebruiken voor elk medicijn dat geschikte farmacokinetische eigenschappen heeft en detecteerbaar is door HPLC-MS, waardoor gepersonaliseerde dosering voor veel verschillende medicijnen mogelijk is", zegt DeRidder.