Experimentele therapie zou kunnen leiden tot een universeel antiviraal medicijn

Een experimentele breedspectrum antivirale therapie wordt beschreven in Science Translational Medicine: een set van 10 interferon-induceerbare genen (ISG's) wordt via mRNA in lipidenanodeeltjes aan cellen toegediend. Deze kortdurende "inschakeling" van antivirale eiwitten stopte de replicatie van virussen in celkweken en verzwakte de ziekte bij hamsters en muizen die geïnfecteerd waren met influenza en SARS-CoV-2. Het effect houdt ongeveer 3-4 dagen aan en is bedoeld als hulpmiddel voor snelle bescherming tegen uitbraken van onbekende virussen.

Achtergrond

Waarom überhaupt een "universeel" antiviraal middel?
Klassieke medicijnen en vaccins richten zich meestal op een specifiek virus en/of een specifieke virusstam. Dit laat een "gat" achter in de eerste weken van uitbraken van nieuwe pathogenen en wanneer resistentie optreedt. Daarom is er een groeiende belangstelling voor gastheergerichte antivirale middelen – medicijnen die de afweermechanismen van de gastheer zelf activeren of aanpassen en zo een breed werkingsspectrum bieden. Dergelijke benaderingen zijn mogelijk moeilijker te omzeilen door virusmutaties en kunnen werken totdat er gerichte medicijnen en vaccins beschikbaar zijn.

Interferonbescherming en ISG vormen het natuurlijke "schild" van de cel.
Type I interferonen activeren de expressie van honderden interferon-geïnduceerde genen (ISG), waarvan de gecombineerde werking het virus in verschillende stadia van de levenscyclus onderdrukt. Voor veel ISG zijn de mechanismen bekend (MxA, OAS/RNase L, IFIT, enz.), voor sommige worden ze nog onderzocht, maar het principe van de "multifactoriële muur" is al lang bewezen. Het idee om de kern van dit programma synthetisch "tijdelijk aan te zetten" lijkt logisch.

Een menselijk 'natuurexperiment': ISG15-deficiëntie.
Observaties van mensen met erfelijke ISG15-deficiëntie suggereerden de centrale hypothese van het nieuwe werk: in menselijke cellen heft de afwezigheid van ISG15 de remming van de USP18-regulator op en leidt tot een verlengd IFN-I-signaal; dergelijke cellen vertonen een verhoogde resistentie tegen een aantal virussen (in kweek en primaire cellen). Dit verschilt van muizen en benadrukt de soortspecifieke aard van het interferonnetwerk.

Waarom een mRNA-"cocktail" van meerdere ISG's?
Individuele ISG's werken op verschillende knooppunten van de virale cyclus; een combinatie van meerdere genen biedt theoretisch een additieve/synergetische barrière en verkleint de kans dat het virus "erdoorheen glipt". Precedenten voor het brede antivirale potentieel van individuele ISG's zijn al beschreven, maar parallelle expressie van "tientallen" belangrijke ISG's is een poging om de cel dichter bij de fysiologische staat van "interferongereedheid" te brengen zonder systemische toediening van IFN en de bijbehorende bijwerkingen.

Toediening in de longen: waarom het moeilijk en relevant is.
Voor luchtwegvirussen is lokale bescherming in de luchtwegen optimaal. Lipidenanodeeltjes (LNP's) vormen een bewezen platform voor mRNA-toediening, maar de intranasale/inhalatieroute stelt speciale eisen: stabiliteit tijdens aerosolisatie, passage door slijm en surfactant, "afstemming" van de samenstelling (bijv. PEG-lipide) en toedieningsweg. Dit is de afgelopen jaren actief onderzocht.

Hoe verschilt dit nieuwe werk van eerdere inspanningen?
De auteurs van Science Translational Medicine stelden een multi-mRNA-cocktail van 10 ISG's samen in één LNP-formule, dienden deze lokaal toe in de luchtwegen van knaagdieren en toonden een kortdurende (ongeveer 3-4 dagen) breedspectrum "antivirale status" aan tegen influenza en SARS-CoV-2 – zowel profylactisch als met een therapeutisch effect in het model. Conceptueel gezien is dit een brug naar de begindagen van de uitbraak, terwijl er geen specifieke therapie bestaat.

Beperkingen van de aanpak en vragen voor de toekomst.
Dit is nog in de preklinische fase (cellen, muizen, hamsters); optimalisatie van de afgifte aan de longen, onderzoek naar toxicologie, frequentie van "opladen" van bescherming zonder overmatige ontsteking en compatibiliteit met de vorming van adaptieve immuniteit zijn nodig. Het gastheergerichte veld is volop in ontwikkeling, maar vereist een delicate balans tussen efficiëntie en veiligheid.

Een idee geïnspireerd door een zeldzaam immuundefect

De basis zijn observaties van mensen met ISG15-deficiëntie: hun type I interferon-route is chronisch licht geactiveerd en hun cellen zijn verrassend resistent tegen veel virussen. Het team van Duchamp Bogunovic besloot ISG15 niet uit te schakelen (wat tientallen bijwerkingen zou hebben), maar om selectief een dozijn belangrijke ISG's "aan" te zetten die de belangrijkste antivirale bescherming vormen.

Hoe het prototype werkt

• Eén lipidenanodeeltje bevat 10 mRNA's die coderen voor geselecteerde ISG's.
• Nadat ze de cellen zijn binnengedrongen, synthetiseren ze gedurende enkele uren of dagen tien ‘bewakers’ van de aangeboren immuniteit, waardoor een tijdelijke antivirale staat ontstaat.
• Kernidee: lage dosis en korte expressie → minder ontsteking dan bij mensen met de aangeboren ISG15-afwijking, maar voldoende om het virus onder controle te houden.

Wat er in het werk te zien was

• In vitro: cellen beschermen tegen verschillende virussen; de auteurs hebben “nog geen virus gevonden dat deze barrière zou doorbreken” (let op: het gaat hier om celkweek).
• In vivo (knaagdieren): bij profylactische toediening als druppels “via de neus in de longen” verminderde het medicijn de replicatie en ernst van de ziekte tijdens een influenza- en SARS-CoV-2-infectie.
• Duur: ongeveer 3-4 dagen bescherming. De auteurs zien dit als een ‘brug’ voor risicogroepen (zorgverleners, verpleeghuizen, families van patiënten) in de eerste dagen van de uitbraak.

Waarom is dit belangrijk?

De meeste antivirale middelen en vaccins zijn specifiek voor één enkele ziekteverwekker. De gastheerafhankelijke genbenadering biedt de mogelijkheid tot een breed werkingsspectrum – zelfs wanneer de ziekteverwekker nog niet is geïdentificeerd. Tegelijkertijd verstoort de tijdelijke activering van de aangeboren bescherming de vorming van geheugen (adaptieve immuniteit) tegen het virus zelf niet.

Beperkingen en open vragen

• Voorlopig is dit preklinisch: cellen, muizen, hamsters. Er is nog een lange weg te gaan om mensen te bereiken.
• Het afleveren van nanodeeltjes in de longen vormt een knelpunt: we moeten de efficiëntie verbeteren waarmee nanodeeltjes de juiste cellen bereiken.
• Effectiviteit en veiligheid: hoe stabiel is het effect tegen verschillende virusstammen en -families? Hoe vaak kun je de verdediging "opladen" zonder overmatige ontsteking?
• Belangenconflicten en intellectuele eigendomsrechten: patentaanvraag voor combinatie 10 ISG (Icahn School of Medicine at Mount Sinai) en betrokkenheid van de auteur bij de startup Lab11 Therapeutics.

Context: Waarom "werkt" dit eigenlijk zo?

Bij mensen met ISG15-deficiëntie vertonen cellen een versterkt interferonresponsprogramma en geen verhoogde kwetsbaarheid voor virussen (in tegenstelling tot muizen). Deze observaties vormden de basis voor de hypothese: door de "kern" van interferonbescherming (10 ISG) matig en kortstondig te activeren, is het mogelijk een universele barrière te creëren zonder chronische ontsteking.

Wat nu?

De auteurs noemen de technologie een kandidaat voor de "begindagen" van de volgende pandemie – een universeel schild terwijl de wereld gerichte vaccins en medicijnen ontwikkelt. De onmiddellijke stappen zijn het optimaliseren van de toediening, het beoordelen van de toxicologie en de beschermingsduur, en vervolgens het bespreken van vroege menselijke proeven. Grootschalige toepassing vereist onafhankelijke replicatie en een dialoog over regelgeving.

Bron: artikel in Science Translational Medicine (13 augustus 2025) en persbericht van Columbia University Medical Center. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57