Genen en leeftijd onthullen nieuw bewijs voor cognitieve variatie

Een recente studie gepubliceerd in Nature Medicine onderzoekt de effecten van specifieke genen en leeftijd op cognitieve vaardigheden. De onderzoekers bespreken de mogelijke bruikbaarheid van hun bevindingen voor het creëren van cognitief en genotypisch gestratificeerde cohorten voor toekomstige epidemiologische en interventiestudies.

Volgens huidige schattingen kunnen er tegen 2050, ondanks de ontwikkeling van nieuwe behandelmethoden, zo'n 140 miljoen mensen dementie ontwikkelen.

Veel nieuwe geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen, worden eerst getest bij mensen met vergevorderde en onomkeerbare stadia van de ziekte, wat vaak resulteert in een beperkte effectiviteit van deze therapieën. Verbetering van het huidige inzicht in de preklinische en vroege stadia van neurodegeneratie kan daarom helpen bij het beoordelen van de effectiviteit van nieuwe behandelingen om verdere neurodegeneratie te voorkomen en de kwaliteit van leven van patiënten te herstellen.

Dit was de aanleiding voor het huidige onderzoek, waaraan mensen deelnamen die gedurende langere tijd gevolgd konden worden om erachter te komen hoe dementie zich ontwikkelde en wat de mogelijke effecten van medicijnen daarop waren.

Alle deelnemers aan het onderzoek waren afkomstig van het National Institute for Health and Care Research (NIHR) in Engeland, dat oorspronkelijk was opgezet als een database van vrijwilligers voor experimentele medicijnen en klinische proeven.

Zowel genotypes als fenotypes waren beschikbaar voor alle deelnemers aan het onderzoek, en de meerderheid van hen was bij aanvang gezond. Hiervoor werd het Genes and Cognition (G&C) cohort, bestaande uit meer dan 21.000 deelnemers binnen de NIHR BioResource, geselecteerd voor gerichte gesprekken.

De huidige studie onderzocht veranderingen in cognitieve prestaties (fenotype) met leeftijd, bijbehorende genotypes en demografische en sociaaleconomische informatie. De studie omvatte elf cognitieve tests in meerdere domeinen, evenals twee nieuwe metingen van cognitieve vaardigheden, genaamd G6 en G4.

G4 is een samenvattende maatstaf voor onder meer kortetermijngeheugen, vloeiende en gekristalliseerde intelligentie, terwijl G6 een maatstaf is voor reactietijd, aandacht, informatieverwerkingssnelheid en uitvoerende functies. De genetische achtergrond van beide maten werd gebruikt om nieuwe genetische loci te identificeren die de cognitieve status gedurende de hele levensduur beïnvloeden.

Uit de resultaten van het onderzoek bleek dat alle 13 parameters positief met elkaar gecorreleerd waren, behalve woordenschat (VY), dat zowel positieve als negatieve correlaties vertoonde.

De onderzoeksresultaten werden gecorrigeerd voor het type apparaat dat werd gebruikt, wat anders de testscores zou hebben beïnvloed. Toekomstig onderzoek zou echter ook rekening moeten houden met het feit dat het type apparaat varieert per leeftijd, sociaaleconomische status en opleidingsniveau, wat bijdraagt aan verschillende fenotypes.

De cognitieve prestaties namen af met de leeftijd in alle tests, behalve VY, die toenam met de leeftijd. Deze bevinding spreekt eerdere studies tegen die een afname van VY rapporteerden bij mensen ouder dan 60 jaar.

Geslacht verklaarde 0,1-1,33% van de variatie in cognitieve prestaties, wat aangeeft dat beide geslachten vergelijkbare typen en gradaties van cognitieve achteruitgang in de loop van de tijd ervaren. G4 en G6 verklaarden het grootste deel van de variatie in beide tests.

De twee groepen met de laagste opleiding presteerden het slechtst, waarbij opleiding versus cognitieve vaardigheden lineair waren. De aanwezigheid van deprivatie was negatief gerelateerd aan cognitieve prestaties op bijna alle tests.

Het apolipoproteïne E (APOE)-genotype, waarvoor gegevens beschikbaar waren van bijna 10.000 deelnemers, correleerde in geen van de tests met het fenotype. De polygene risicoscore (AD-PRS) voor de ziekte van Alzheimer toonde geen significant effect op de cognitieve prestaties.

Genotype-fenotypecorrelaties waren sterker dan fenotypische correlaties. Bovendien varieerde de erfelijkheid van het fenotype van 0,06 tot 0,28, wat vergelijkbaar was met eerdere studies.

Functionele mapping van G4-geassocieerde genen identificeerde genen die betrokken zijn bij microglia-gemedieerde immunologische routes bij cognitieve stoornissen bij ouderen. Voor G6 was glycogeen-vertakkingsenzym 1 (GBE1), dat betrokken is bij het glycogeenmetabolisme, geassocieerd met cognitieve prestaties, wat suggereert dat het een rol speelt in het algemene cognitieve vermogen.

Genome-wide association studies (GWAS) identificeerden verschillende nieuwe loci, waarvan er één 185 keer meer variatie in G4 verklaarde dan APOE. Er werd ook een sterke genetische correlatie gevonden tussen IQ en G4 en G6.

Het domein van vloeiende en gekristalliseerde intelligentie is mogelijk een betere indicator voor toekomstig onderwijssucces, aangezien G4 een meer dan tweevoudige genetische correlatie met onderwijsprestaties vertoonde in vergelijking met G6. Belangrijk is dat G4 en G6 geen sterke correlatie vertoonden met de ziekte van Alzheimer (AD), wat aangeeft dat normale cognitie en AD verschillende genetische factoren hebben.

Conclusies: De huidige studie gebruikte meerdere instrumenten om genetische mechanismen van normale cognitie te onderscheiden van die van neurodegeneratie. Het herkennen van deze verschillende paden is noodzakelijk om moleculaire targets te identificeren om leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang te voorkomen of te verlichten.

Alle deelnemers aan het onderzoek waren blanke Europeanen, wat de generaliseerbaarheid van de resultaten beperkt. Bovendien werden in de huidige studie niet alle cognitieve domeinen onderzocht.

Toekomstig onderzoek is nodig om G4-gerelateerde genen functioneel in kaart te brengen. Dit is echter een uiterst uitdagende taak, omdat de cognitie bij dieren geen veranderingen in de normale cognitie bij mensen met de leeftijd weerspiegelt.

Momenteel herhalen we de cognitieve profilering van alle deelnemers om cognitieve trajecten in de loop van de tijd te bepalen. We breiden de profilering uit naar meer diverse etnische groepen en voeren long-read genoomsequencing uit om de potentiële uitdaging voor zowel academische als industriële onderzoekers te verduidelijken.