Genen en leeftijd onthullen nieuwe inzichten in cognitieve variabiliteit

Een recente studie gepubliceerd in Nature Medicine onderzoekt de effecten van specifieke genen en leeftijd op cognitieve prestaties. De onderzoekers bespreken het potentiële nut van hun bevindingen voor het creëren van cognitief en genotypisch gestratificeerde cohorten voor toekomstige epidemiologische en interventiestudies.

De huidige schattingen geven aan dat tegen 2050 tot 140 miljoen mensen dementie kunnen ontwikkelen, ondanks de ontwikkeling van nieuwe behandelingen.

Veel nieuwe medicijnen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten worden in eerste instantie getest bij mensen met een gevorderde en onomkeerbare ziekte, wat vaak resulteert in een beperkte effectiviteit van deze therapieën. Het verbeteren van het huidige inzicht in preklinische en vroege stadia van neurodegeneratie kan dus helpen bij het evalueren van de effectiviteit van nieuwe behandelingen om verdere neurodegeneratie te voorkomen en de levenskwaliteit van patiënten te herstellen.

Dit motiveerde het huidige onderzoek, waarbij mensen werden betrokken die gedurende lange perioden konden worden gevolgd om de ontwikkeling van dementie en mogelijk het effect van medicijnen daarop te begrijpen.

Alle deelnemers aan de studie waren afkomstig van het National Institute for Health and Care Research (NIHR) in Engeland, dat oorspronkelijk was opgezet als een vrijwilligersdatabase voor experimentele geneeskunde en klinische onderzoeken.

Van alle studiedeelnemers waren zowel genotypen als fenotypes beschikbaar, waarvan de meeste bij aanvang gezond waren. Voor dit doel werd het Genes and Cognition (G&C) cohort, bestaande uit ruim 21.000 deelnemers binnen de NIHR BioResource, geïdentificeerd voor een gerichte oproep.

De huidige studie onderzocht veranderingen in cognitieve prestaties (fenotype) met de leeftijd, geassocieerde genotypen en demografische en sociaal-economische informatie. Het onderzoek omvatte elf cognitieve tests op verschillende domeinen, evenals twee nieuwe metingen van cognitieve vaardigheden, genaamd G6 en G4.

G4 is een samenvattende score die kortetermijngeheugen, vloeiende intelligentie en gekristalliseerde intelligentie omvat, terwijl G6 een score is die reactietijd, aandacht, verwerkingssnelheid en uitvoerende functies samenvat. De genetische achtergrond voor beide metingen werd gebruikt om nieuwe genetische loci te identificeren die de cognitieve status gedurende de menselijke levensduur beïnvloeden.

De resultaten van het onderzoek lieten zien dat alle 13 parameters positief met elkaar gecorreleerd waren, met uitzondering van de woordenschat (VY), die zowel positieve als negatieve correlaties vertoonde.

De onderzoeksresultaten zijn aangepast aan het gebruikte type apparaat, wat anders de testscores zou beïnvloeden. Toekomstig onderzoek moet er echter ook rekening mee houden dat het type apparaat varieert per leeftijd, sociaal-economische en opleidingsstatus, wat bijdraagt aan verschillende fenotypes.

De cognitieve prestaties namen in alle tests af met de leeftijd, behalve VY, dat toenam met de leeftijd. Deze waarneming is in tegenspraak met eerdere onderzoeken die een afname van de VY melden bij mensen ouder dan 60 jaar.

Gender verklaarde 0,1-1,33% van de variantie in cognitieve prestaties, wat aangeeft dat beide geslachten in de loop van de tijd vergelijkbare typen en graden van cognitieve achteruitgang ervaren. G4 en G6 verklaarden het grootste deel van de variantie in elke test.

De twee groepen met de minste opleiding presteerden het slechtst, waarbij de grafiek tussen opleiding en cognitieve vaardigheden lineair was. De aanwezigheid van deprivatie was in bijna alle tests negatief geassocieerd met cognitieve prestaties.

Het genotype van Apolipoproteïne E (APOE), waarvoor gegevens beschikbaar waren voor bijna 10.000 deelnemers, correleerde in geen van de tests met het fenotype. De polygene risicoscore (AD-PRS) voor de ziekte van Alzheimer liet geen significant effect zien op de cognitieve prestaties.

Genotype-fenotype-correlaties waren sterker dan fenotypische correlaties. Bovendien varieerde de erfelijkheidsgraad van het fenotype van 0,06 tot 0,28, wat vergelijkbaar was met eerdere onderzoeken.

Functioneel in kaart brengen van G4-geassocieerde genen heeft genen geïdentificeerd die betrokken zijn bij microglia-gemedieerde immunologische routes bij cognitieve stoornissen bij oudere volwassenen. Voor G6 werd het glycogeenvertakkingsenzym 1 (GBE1), dat betrokken is bij het glycogeenmetabolisme, geassocieerd met cognitieve prestaties, wat duidt op een rol in de algemene cognitieve prestaties.

Genoombrede associatiestudies (GWAS) identificeerden verschillende nieuwe loci, waarvan er één 185 keer meer variatie in G4 verklaarde vergeleken met APOE. Er werd ook een sterke genetische correlatie gevonden tussen IQ en G4 en G6.

Het vloeiende en gekristalliseerde intelligentiedomein zou een betere indicator kunnen zijn voor toekomstig onderwijssucces, aangezien G4 een meer dan tweevoudige genetische correlatie had met onderwijsprestaties in vergelijking met G6. Het is belangrijk op te merken dat G4 en G6 geen sterke correlatie vertoonden met de ziekte van Alzheimer (AD), wat erop wijst dat normale cognitie en AD verschillende genetische factoren hebben.

Conclusies De huidige studie gebruikte meerdere hulpmiddelen om genetische mechanismen van normale cognitie te onderscheiden van mechanismen van neurodegeneratie. Herkenning van deze verschillende routes is noodzakelijk om moleculaire doelwitten te identificeren om leeftijdsgebonden cognitieve achteruitgang te voorkomen of te verlichten.

Alle deelnemers aan de studie waren blank, wat de generaliseerbaarheid van de resultaten beperkt. Bovendien heeft het huidige onderzoek niet alle cognitieve domeinen beoordeeld.

Toekomstige studies zijn nodig om functionele mapping van G4-geassocieerde genen uit te voeren. Dit is echter een uiterst moeilijke taak omdat de cognitie van dieren geen veranderingen weerspiegelt in de normale menselijke cognitie met de leeftijd.

We herhalen momenteel de cognitieve profilering van alle deelnemers om cognitieve trajecten in de loop van de tijd te identificeren, breiden dit uit naar meer diverse etnische groepen en voeren lang gelezen genoomsequencing uit om de potentiële uitdaging voor zowel academici als industriële onderzoekers te verrijken.

>