Gliomen in het vizier van flavonoïden: werkingsmechanismen en slimme toedieningsvormen

Gliomen zijn de meest voorkomende tumoren van het centrale zenuwstelsel, en glioblastomen blijven hun meest agressieve vorm. Zelfs met chirurgie, radiotherapie en temozolomide is de prognose voor veel patiënten somber. Tegen deze achtergrond worden onconventionele ideeën gebruikt - van virale vectoren tot... polyfenolen uit voeding. Een nieuwe review in Nutrients heeft gegevens verzameld over drie "sterren" van plantaardige flavonoïden - luteoline, quercetine en apigenine - en hun antitumoreffecten in cel- en diermodellen van gliomen, en tegelijkertijd het grootste obstakel ontmanteld: hoe deze moleculen door de bloed-hersenbarrière (BBB) te transporteren en ze lang genoeg in het bloed te houden om bruikbaar te zijn.

Kortom: alle drie de verbindingen kunnen de celdeling van gliomen stoppen, apoptose veroorzaken en de vorming van bloedvaten en tumormigratie verstoren - maar de biologische beschikbaarheid is laag, het metabolisme is snel en ze passeren de BBB slecht. Daarom ligt de belangrijkste vooruitgang nu in slimme toedieningsvormen (nanoliposomen, mikeles, "bilosomen", PLGA-nanodeeltjes en zelfs intranasale gelsystemen).

Achtergrond

Gliomen zijn de meest voorkomende primaire tumoren in het centrale zenuwstelsel, en glioblastomen blijven de meest agressieve variant: zelfs met chirurgie, radiotherapie en temozolomide is de prognose vaak ongunstig. Dit leidt tot de zoektocht naar adjuvante en gecombineerde benaderingen die tumorproliferatie, -invasie, angiogenese en resistentie tegen geneesmiddelen gelijktijdig kunnen aanpakken. Tegen deze achtergrond is er een groeiende belangstelling voor polyfenolen in de voeding – moleculen met een multi-target werking (regulatie van PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, glycolyse, EMT, angiogenese), waaronder de flavonoïden luteoline, quercetine en apigenine opvallen. In preklinische modellen van gliomen remmen ze celgroei en -migratie, veroorzaken ze apoptose en verhogen ze de gevoeligheid voor bestraling/chemotherapie.

De belangrijkste reden waarom "natuurlijke" kandidaten de kliniek nog niet hebben bereikt, zijn echter de farmacokinetiek en afgiftebarrières. Luteoline, quercetine en apigenine worden gekenmerkt door een lage oplosbaarheid en snelle conjugatie, en passeren de bloed-hersenbarrière slecht; "plaat"-concentraties zijn duidelijk onvoldoende voor een therapeutisch effect. Daarom ligt de focus van het onderzoek op slimme dragers (nanoliposomen, polymere micellen, PLGA-nanodeeltjes, "bilosomen", intranasale gels) die de biologische beschikbaarheid verhogen, de circulatie verlengen en de tumorpenetratie verbeteren, evenals het testen van synergieën met radiotherapie en temozolomide voor dosisbesparende behandelingen. Het is deze translationele kloof - tussen overtuigende biologie en afgifte aan het doelwit - die de moderne literatuur probeert te dichten.

Uiteindelijk ligt de wetenschappelijke uitdaging in het bevestigen in gestandaardiseerde preklinische modellen dat flavonoïde nanovormen effectieve concentraties in tumorweefsel bereiken en de 'harde' uitkomsten (volume, Ki-67, angiogenese, overleving) verbeteren, biomarkers van respons identificeren (waaronder microRNA-signaturen en metabolische effecten) en vervolgens de beste kandidaten overbrengen naar vroege klinische proeven als adjuvanten voor de huidige normen.

Wie is wie en hoe werkt het?

• Luteoline (peterselie, selderij, tijm, munt): in glioommodellen onderdrukt het de PI3K/AKT/mTOR-routes, verhoogt het de ROS-stress en mitochondriale permeabiliteit, activeert het caspase 3/8/12, verschuift het de balans van lipidenmediatoren richting ceramiden (antitumorsignalering) en onderdrukt het S1P. Er zijn aanwijzingen voor een effect op microRNA's (miR-124-3p, miR-17-3p) en het RNA-bindende eiwit Musashi-regulator, wat indirect invasie en medicijnresistentie vermindert. Bij muizen krimpen GBM-xenotransplantaten zonder gewichtsverlies of hepatotoxiciteit.
• Quercetine (uien, appels, bessen, kool): naast het antiproliferatieve effect, werkt het synergetisch met klassieke chemotherapie (in een aantal modellen - met cisplatine; bij gliomen - met temozolomide, verminderde het de toxiciteit voor het lichaamsgewicht). In xenotransplantaten verminderde het het tumorvolume, Ki-67, remde het EMT (N-cadherine, vimentine, β-catenine, ZEB1 daalde; E-cadherine groeide), en nanovormen met quercetine onderbraken de neoangiogenese via VEGFR2.
• Apigenine (kamille, peterselie, selderij, tijm): remt migratie en veroorzaakt apoptose in cellen; in levende modellen is het effect minder stabiel. In één onderzoek werd slechts een matige respons verkregen tegen C6-glioom; in een andere studie werkte apigenine als een radiosensibilisator: het onderdrukte de glycolyse (HK, PFK, PK, LDH), verlaagde GLUT1/3 en PKM2, en maakte cellen daardoor gevoeliger voor 8 Gy-bestraling.

Vrijwel al deze moleculen lijden aan hetzelfde probleem: slechte oplosbaarheid, lage orale biologische beschikbaarheid, snelle conjugatie in de lever en slechte penetratie van de bloed-hersenbarrière. Daarom richten onderzoekers zich op toedieningstechnologieën - en dat lijkt te werken.

Hoe ze bij het doel worden 'afgeleverd'

• Nanoliposomen en polymere micellen (waaronder MPEG-PCL): stabiliseren het molecuul, verbeteren het distributieprofiel, verhogen de absorptie door glioomcellen.
• Bilosomen en chitosan-gecoate systemen voor de intranasale route: verhogen de vloeibaarheid van het membraan/de retentietijd in de neusholte en verbeteren de toegang tot het centrale zenuwstelsel, waarbij sommige barrières worden omzeild.
• PLGA-nanodeeltjes, “magnetoliposomen”, albumine/lactoferrine-conjugaten, enz.: verbeteren het transport door de BBB en de accumulatie in de tumor; individuele platformen dragen specifiek quercetine + metabole remmer (3-BP), wat de angiogenese en het tumorvolume bij muizen verminderde.

Eerlijk gezegd is dit allemaal nog preklinisch. Geen van de stoffen heeft het tot nu toe gehaald tot gerandomiseerde studies bij patiënten met gliomen, en de vergelijkbaarheid van dierstudies wordt beperkt door verschillende ontwerpen, doses en duur. Maar er zijn wel wat aanwijzingen over waarmee ze gecombineerd kunnen worden.

Wat het effect in de toekomst kan versterken

• Combinaties met radiotherapie (apigenine als radiosensibilisator) en met temozolomide/andere cytostatica (quercetine/luteoline) zijn een idee om dosisbesparende regimes te testen.
• MicroRNA-profilering: luteoline/apigenine verandert waarschijnlijk het genregulerende 'netwerk' van tumoren; systematische omnics kunnen doelen en responsbiomarkers opleveren.
• PK/PD-modellering: helpt bij het selecteren van doseringsschema’s en ‘vensters’ om therapeutische concentraties in tumorweefsel te handhaven met minimale risico’s.
• Standaardisatie van modellen: de diversiteit aan methoden maakt het tegenwoordig moeilijk om effecten tussen onderzoeken te vergelijken. Er zijn protocollen nodig met uniforme eindpunten (volume, Ki-67, vaatdichtheid, overleving).

Tot slot een belangrijke "aardse" conclusie: kamillethee drinken of meer peterselie eten is natuurlijk goed, maar geen glioomtherapie. De concentraties die in experimenten effectief zijn, zijn onvergelijkbaar met die van een normaal dieet, en de voedingssupplementenaanpak kent zowel risico's als illusies. Als deze moleculen een klinische toekomst hebben, dan in nanovormen en in combinatietherapieën, en niet als onafhankelijke "natuurlijke geneesmiddelen".

Samenvatting

Luteoline, quercetine en apigenine vertonen overtuigende antiglioomactiviteit in cellijnen en dieren, maar hun weg naar de kliniek wordt beperkt door de farmacokinetiek en de BBB. Het arsenaal omvat al technologische oplossingen voor toediening en logische combinaties met radiotherapie/chemotherapie; de volgende stap zijn goed ontworpen preklinische en klinische studies met responsbiomarkers.

Bron: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E., et al. Dieetpolyfenolen: luteoline, quercetine en apigenine als potentiële therapeutische middelen bij de behandeling van gliomen. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202