Grootste onderzoek naar families met TTN-mutaties legt uit wie cardiomyopathie zal ontwikkelen en wanneer

Een internationaal team onder leiding van het Victor Chang Heart Institute analyseerde gegevens van 3158 mensen uit 1043 families met mutaties in TTN, de meest voorkomende genetische factor voor gedilateerde cardiomyopathie (DCM). Dragers van afknottende varianten van TTN hadden een 21 keer hoger risico op DCM dan hun familieleden zonder de mutatie. Maar het is niet alleen het genoom dat van belang is: overgewicht, hoge alcoholconsumptie, evenals hypertensie en diabetes type 2 verschoven het begin van de ziekte naar een jongere leeftijd; een voorgeschiedenis van atriumfibrilleren verdubbelde de kans op DCM ongeveer. Het onderzoek werd gepubliceerd in het European Heart Journal.

Achtergrond van de studie

• Waar hebben we het over? Gedilateerde cardiomyopathie (DCM) is een aandoening waarbij de linkerhartkamer uitrekt en verzwakt, waardoor de pompfunctie afneemt. Dit is een van de meest voorkomende oorzaken van hartfalen en de implantatie van een defibrillator.
• Het TTN-gen en zijn afgeknotte varianten. TTN codeert voor titine, een eiwit dat een veer vormt in een reusachtig sarcomeer. Afgeknotte varianten van TTN (TTNtv) – waarbij het eiwit voortijdig afbreekt – zijn de meest voorkomende genetische oorzaak van familiaire DCM. Maar er is een nuance: TTNtv wordt ook bij sommige gezonde mensen aangetroffen, en hun "schadelijkheid" hangt af van de regio van het gen waar de breuk plaatsvond (exonen die actief in het hart worden gebruikt, zijn belangrijk), evenals van achtergrondfactoren.
• Waarom sommige dragers "gedekt" zijn en andere niet. TTNtv heeft onvolledige penetrantie: er is een risico, maar de leeftijd waarop de ziekte zich manifesteert en de ernst ervan variëren sterk. Lange tijd verdacht: lichaamsgewicht en metabolisch profiel, alcoholgebruik, arteriële hypertensie, diabetes mellitus, episodes van myocarditis/virale infecties, zware chemotherapie, zwangerschap/postpartumperiode, evenals ritmestoornissen (bijvoorbeeld atriumfibrilleren) als "companion" en mogelijke versneller van de gebeurtenissen.
• Wat tot nu toe onduidelijk was. Er zijn veel casusrapporten en kleine familieseries, maar grote, systematische gegevens over de mate waarin elke beïnvloedbare factor het risico verschuift en hoeveel jaar de manifestatie ervan wordt vervroegd, ontbreken. Dit maakt het moeilijk om:
  • spreek tot families in de begrijpelijke taal van ‘persoonlijk risico’;
  • begrijpen wie en wanneer de monitoring moet worden uitgebreid (EchoCG/MRI, ritmemonitoring);
  • vroege interventies plannen (van een goede bloeddruk- en gewichtscontrole tot het bespreken van preventieve strategieën).
• Waarom hebben we een groot familieregister nodig? Alleen bij grote groepen familieleden met dezelfde mutatie kunnen we:
  • de invloed van de mutatie zelf scheiden van de invloed van levensstijl en comorbiditeiten;
  • rekening houden met geslacht en leeftijd;
  • om de ‘risicokaart’ te verfijnen en toepasbaar te maken in de praktijk van screening en preventie.
• De praktische betekenis van dit soort werk. Als we weten dat het risico op een TTNtv-dragerschap toeneemt, vooral bij een combinatie van bijvoorbeeld overgewicht + hoog alcoholgebruik + hypertensie, kunnen we van tevoren een persoonlijk plan opstellen: vroege monitoring, agressieve behandeling van risicofactoren, voorzichtigheid met cardiotoxische belasting en een bewuste aanpak van ritmestoornissen. Dit heft genetica niet op, maar geeft wel invloed op het tijdstip en de ernst van het optreden.

Wat deden ze precies?

• We rekruteerden het grootste familiecohort tot nu toe met bevestigde TTN-mutaties: 3158 deelnemers uit 1043 families in Australië, Noord-Amerika, Europa, het Verenigd Koninkrijk en Zuid-Korea. Allen werden klinisch beoordeeld en genetisch getest. Vervolgens koppelden we het type mutatie en de leeftijd bij diagnose aan medische en gedragsmatige risicofactoren (hypertensie, coronaire hartziekte, obesitas, diabetes, schildklieraandoeningen, alcoholgebruik, fysieke activiteit, enz.).
• Belangrijkste cijfers: DCM-risico bij TTNtv x21-dragers versus genetisch naaste familieleden zonder de mutatie; mannen kregen de diagnose eerder dan vrouwen.
• Een belangrijke kanttekening: aan de eerdere genetische werken voegden de auteurs een analyse van beïnvloedbare factoren toe. Overgewicht en een hoge alcoholconsumptie, evenals hypertensie en diabetes, versnelden het begin van de ziekte; atriumfibrilleren ging gepaard met een verdubbeling van het risico.

Waarom is dit belangrijk?

• DCM komt vaak voor – ongeveer 1 op de 250 mensen – en leidt vaak tot hartfalen en een plotselinge hartstilstand. Inzicht in wie in de familie "risico" loopt, kan helpen bij vroege monitoring en preventie.
• TTN kan via het bloed worden getest. Er zijn testen beschikbaar voor afgeknotte varianten van TTN, waardoor duidelijker wordt hoe groot het risico is voor dragers en welke gewoonten en ziektes bijzonder gevaarlijk zijn in verband met deze mutatie.
• De auteurs benadrukken dat erfelijkheid geen doodvonnis is. Gedragsveranderingen (gewichtsverlies, alcoholcontrole), behandeling van comorbiditeiten en vroege toegang tot harttherapie kunnen DCM potentieel jaren en decennia uitstellen – iets dat in toekomstige preventiestudies zou moeten worden getest.

Wat betekent dit in de praktijk (als er al een TTN-mutatie in de familie is gevonden)

• Families en artsen: TTNtv-dragers hebben baat bij regelmatige echocardiografie/MRI-monitoring, hartritmebewaking, strikte aandacht voor risicofactoren (bloeddruk, gewicht, suiker) en matiging van alcoholgebruik. Het gaat hier niet om een "steriel leven", maar om het verminderen van de totale belasting van het hart.
• Voor clinici: de resultaten ondersteunen gepersonaliseerde dragerschapscreening (rekening houdend met geslacht en comorbiditeit) en het ontwerp van vroege interventies bij asymptomatische patiënten: wanneer en aan wie therapie moet worden voorgeschreven vóórdat er symptomen optreden, is een open vraag die nu kan worden getest.

Belangrijke disclaimers

• De studie is observationeel: ze toont verbanden aan, geen causaliteit. Het monitoren van levensstijl en comorbiditeiten is zinvol, maar het artikel biedt geen "voor altijd genezende oplossing voor DCM".
• Dit geldt specifiek voor familiale gevallen die verband houden met TTN; de bevindingen zijn niet volledig van toepassing op andere genen en ‘sporadische’ cardiomyopathieën.
• Hoewel persberichten en nieuwsberichten details verschaffen, staat het volledige artikel momenteel online op DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (de pre-publicatiepagina is al live). Houd de definitieve versie in de gaten voor alle methodologische details.

Conclusie

Het TTN-gen verhoogt het risico op DCM aanzienlijk, maar wanneer de ziekte zich manifesteert, hangt sterk af van de toestand van het hart: gewicht, bloeddruk, suiker, alcoholgebruik en bijkomende diagnoses. En dit is goed nieuws: we kunnen een deel van het risico vandaag de dag beïnvloeden en de wetenschap bereidt de weg voor vroege preventieve therapie bij dragers.

Bron en details: persmateriaal van het Victor Chang Cardiac Research Institute en nieuws over de publicatie in het European Heart Journal ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).