Het ‘schild’ van een tumor veranderen in een wapen tegen zichzelf

Volgens Peter Insio Wang zijn tumorcellen ‘sluw’. Ze hebben sinistere manieren om de menselijke immuunreacties te omzeilen die deze kankerachtige indringers bestrijden. Tumorcellen brengen geprogrammeerde doodligand 1 (PD-L1)-moleculen tot expressie, die fungeren als een beschermend schild dat onze immuuncellen onderdrukt, waardoor een obstakel ontstaat voor gerichte immuuntherapieën tegen kanker. P>

Wang, de Alfred E. Mann-leerstoel in biomedische technologie en de Dwight K. En Hildagard E. Baum-leerstoel in biomedische technologie, leidt een laboratorium dat zich toelegt op baanbrekend onderzoek naar kunstmatige immuuntherapieën die het menselijke immuunsysteem benutten om een toekomstig arsenaal op te bouwen in de strijd tegen kanker.

Wang's laboratoriumonderzoekers hebben een nieuwe aanpak ontwikkeld die de verraderlijke afweermechanismen van een tumorcel tegen zichzelf keert, waardoor deze 'schild'-moleculen worden omgezet in doelwitten voor de chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen van Wang's laboratorium, die zijn geprogrammeerd om de kanker aan te vallen.

Het werk, uitgevoerd door Wang's postdoctoraal collega Lingshan Zhu, samen met Wang, postdoctoraal collega Longwei Liu, en hun co-auteurs, werd gepubliceerd in het tijdschrift ACS Nano.

CAR T-celtherapie is een revolutionaire kankerbehandeling waarbij T-cellen, een soort witte bloedcellen, uit de patiënt worden verwijderd en worden uitgerust met een unieke chimere antigeenreceptor (CAR). CAR bindt zich aan antigenen die geassocieerd zijn met kankercellen, waardoor T-cellen kankercellen vernietigen.

Het nieuwste werk van Wang's laboratorium is een ontworpen monolichaam voor CAR T-cellen, dat het team PDbody noemt, dat zich bindt aan het PD-L1-eiwit op een kankercel, waardoor de CAR de tumorcel kan herkennen en zijn afweer kan blokkeren.

p>

"Stel je voor dat de CAR een echte auto is. Je hebt een motor en benzine. Maar je hebt ook een rem. In wezen duwen de motor en de benzine de CAR T vooruit om vooruit te rijden en de tumor te vernietigen. Maar PD-L1 werkt als rem, die hem tegenhoudt," zei Wang.

In dit werk hebben Zhu, Liu, Wang en hun team T-cellen ontwikkeld om dit remmende 'remmechanisme' te blokkeren en het PD-L1-molecuul in een doelwit te veranderen om te doden.

"Dit chimere PDbody-CAR-molecuul kan onze CAR T ertoe aanzetten de tumor aan te vallen, te herkennen en te vernietigen. Tegelijkertijd zal het de tumorcel blokkeren en voorkomen dat de CAR T-aanval wordt gestopt. Zo zal onze CAR T dat doen krachtiger zijn”, zei Wang.

CAR T-celtherapie is het meest effectief bij “vloeibare” vormen van kanker, zoals leukemie. Het doel van de onderzoekers was om geavanceerde CAR T-cellen te ontwikkelen die onderscheid kunnen maken tussen kankercellen en gezonde cellen.

Wang's laboratorium onderzoekt manieren om de technologie op tumoren te richten, zodat CAR T-cellen op de tumorplaats worden geactiveerd zonder gezond weefsel aan te tasten.

In dit werk concentreerde het team zich op een zeer invasieve vorm van borstkanker die het eiwit PD-L1 tot expressie brengt. PD-L1 wordt echter ook door andere celtypen tot expressie gebracht. Daarom keken de onderzoekers naar de unieke micro-omgeving van de tumor – de cellen en matrices die de tumor onmiddellijk omringen – om er zeker van te zijn dat hun ontworpen PD-lichaam specifieker aan kankercellen zou binden.

"We weten dat de pH in de micro-omgeving van de tumor relatief laag is: het is een beetje zuur", zei Zhu. "Dus we wilden dat ons PD-lichaam een beter bindingsvermogen zou hebben in een zure micro-omgeving, wat ons PD-lichaam zal helpen tumorcellen te onderscheiden van andere omringende cellen."

Om de nauwkeurigheid van de behandeling te verbeteren, gebruikte het team een gepatenteerd genetisch poortsysteem genaamd SynNotch, dat ervoor zorgt dat CAR T-cellen met een PDbody alleen kankercellen aanvallen die een ander eiwit tot expressie brengen dat bekend staat als CD19, waardoor het risico op schade aan gezonde cellen wordt verminderd.

"Simpel gezegd: dankzij dit SynNotch-poortsysteem worden T-cellen alleen op de tumorplaats geactiveerd", zei Zhu. "Niet alleen is de pH zuurder, maar het oppervlak van de tumorcel zal bepalen of de T-cel wordt geactiveerd, waardoor we twee controleniveaus krijgen."

Zhu merkte op dat het team een muismodel gebruikte, en de resultaten toonden aan dat het SynNotch-poortsysteem CAR T-cellen met een PDbody ertoe aanzet om alleen op de tumorplaats te activeren, waardoor de tumorcellen worden gedood en veilig blijven voor andere delen van het dier.

Evolutie-geïnspireerd proces om het PDbody te creëren

Het team gebruikte computationele methoden en haalde inspiratie uit het evolutieproces om hun aangepaste PDbodies te creëren. Gerichte evolutie is een proces dat in de biomedische technologie wordt gebruikt om het proces van natuurlijke selectie in een laboratoriumomgeving na te bootsen.

De onderzoekers creëerden een gericht evolutieplatform met een gigantische bibliotheek van iteraties van hun ontworpen eiwit om te ontdekken welke versie het meest effectief zou kunnen zijn.

"We moesten iets maken dat PD-L1 op het tumoroppervlak zou herkennen", zei Wang.

"Met behulp van gerichte evolutie hebben we een groot aantal verschillende monolichaammutaties geselecteerd om te selecteren welke zich aan PD-L1 zou binden. De geselecteerde versie heeft deze kenmerken die niet alleen tumor PD-L1 kunnen herkennen, maar ook het remmende mechanisme kunnen blokkeren, die het heeft, en vervolgens de CAR T-cel naar het oppervlak van de tumor sturen om de tumorcellen aan te vallen en te vernietigen."

"Stel je voor dat je een heel specifieke vis in de oceaan zou willen vinden, dat zou heel moeilijk zijn", zei Liu. "Maar nu we met het gerichte evolutieplatform dat we hebben ontwikkeld, een manier hebben om deze specifieke eiwitten met de gewenste functie te targeten."

Het onderzoeksteam onderzoekt nu hoe de eiwitten kunnen worden geoptimaliseerd om nog preciezere en effectievere CAR T-cellen te creëren voordat ze overgaan tot klinische toepassingen. Dit omvat ook het integreren van de eiwitten met de baanbrekende, gerichte ultrasone toepassingen van Wang's laboratorium om CAR T-cellen op afstand te besturen, zodat ze alleen op tumorplaatsen worden geactiveerd.

"We hebben nu al deze genetische hulpmiddelen om deze immuuncellen te manipuleren, controleren en programmeren, zodat ze zoveel mogelijk kracht en functionaliteit hebben", zei Wang. "We hopen nieuwe manieren te creëren om hun functie te sturen voor bijzonder uitdagende behandelingen van solide tumoren."