Interferentie-RNA verlaagt veilig en effectief het cholesterol- en triglyceridengehalte in het bloed

Small interfering RNA (siRNA), een experimentele therapie die een gen remt dat betrokken is bij lipoproteïnemetabolisme, bleek in een klinische proef uitgevoerd door onderzoekers van Mount Sinai de niveaus van verschillende soorten cholesterol en triglyceriden bij mensen met gemengde hyperlipidemie, een aandoening die verband houdt met het ophopen van vetten in het bloed, aanzienlijk te verlagen.

Naast het aanmoedigen van voorlopige veiligheids- en werkzaamheidsresultaten in klinische proeven, hebben onderzoekers van Mount Sinai ontdekt dat een op RNA-interferentie (RNAi) gebaseerde therapie genaamd zodasiran een veelbelovende optie kan zijn voor aanzienlijk het verlagen van de niveaus van een aantal atherogene lipoproteïnen, wat vereist Dit vereist minder frequente dosering vergeleken met traditionele behandelingen. De resultaten werden gepresenteerd als een late klinische studie op het Europees Congres over Atherosclerose in Lyon, Frankrijk, en gelijktijdig gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) richt zich op een specifiek gen dat tot expressie komt in hepatocyten, bekend als angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3), dat een rol speelt bij het reguleren van de niveaus van low-density lipoproteïne (LDL), non-HDL-cholesterol (een maat voor alle "slechte" cholesterol) in het bloed, inclusief LDL) en triglyceriden. Verschillende onderzoeken hebben deze componenten geïdentificeerd als een risicoverhogend middel voor atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen.

"Onze studie is een van de eerste proeven met een RNA-remmer voor ANGPTL3 met de voordelen van langdurige gen-silencing en onregelmatige dosering," aldus hoofdonderzoeker Robert Rosenson, MD, hoogleraar geneeskunde (cardiologie) aan de Mount Icahn School of Medicine. Sinai en directeur van Lipids and Metabolism bij Mount Sinai Health System.

"Voor patiënten met gemengde hyperlipidemie en aanhoudend verhoogde niveaus van LDL-cholesterol en niet-HDL-cholesterol kan zodasiran de mogelijkheid om 'slechte' cholesterol te verlagen uitbreiden tot meer dan alleen traditionele behandelingen zoals statines, wat mogelijk leidt tot gunstigere patiëntresultaten."

Gemengde hyperlipidemie wordt gekenmerkt door de ophoping van vetten in het bloed en is vaak een erfelijke ziekte. Mensen met deze aandoening kunnen overgewicht hebben en meer kans hebben op prediabetes of diabetes.

In een wereldwijd fase 2b-onderzoek (bekend als ARCHES-2) met 204 patiënten met gemengde hyperlipidemie die werden behandeld met zodasiran (50, 100 en 200 mg) en standaardtherapie met een statine, zagen onderzoekers significante reducties in alle lipideparameters.

Dit omvatte reducties in triglyceriden met 54-74% vergeleken met placebo, LDL-cholesterol met maximaal 20%, non-HDL-cholesterol met 36% en restcholesterol met 73-82%. Residucholesterol meet de hoeveelheid "overgebleven" of resterende very low-density lipoprotein (VLDL)-deeltjes. Het wordt gemeten door HDL en LDL op te tellen en die som af te trekken van het totale cholesterol van het individu.

Het verlagen van restcholesterol is vooral belangrijk omdat deze restcholesterol tot vier keer meer cholesterol per deeltje kan bevatten dan LDL. Bovendien hebben eerdere onderzoeken een verband aangetoond tussen verhoogde niveaus restcholesterol en een verhoogd risico op hart- en vaatziekten.

De onderzoekers van Mount Sinai suggereerden dat, op basis van eerdere genetische onderzoeken, de omvang van de verlaging van restcholesterol die door zodasiran in hun onderzoek werd gezien, zou kunnen leiden tot een reductie van 20% in terugkerende ernstige hartaandoeningen.

De ARCHES-2-studie ontdekte ook dat zodasiran effectief was in het verlagen van apolipoproteïne B, een lipidetransportproteïne in het lichaam dat, in hoge concentraties, wordt geassocieerd met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten.

"In tegenstelling tot fibraten en visolie vermindert zodasiran apolipoproteïne B en kan dus een veelbelovende potentiële therapie zijn voor het verminderen van het risico op cardiovasculaire voorvallen", merkt Dr. Rosenson op.

De resultaten van dit onderzoek bij patiënten met gemengde hyperlipidemie bouwen voort op eerdere pogingen om ANGPTL3 te moduleren met behulp van evinacumab, een volledig menselijk monoklonaal antilichaam tegen het ANGPTL3-eiwit, goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van patiënten met homozygote familiale hypercholesterolemie (HoFH).

“Wij geloven”, benadrukt Dr. Rosenson, “dat op basis van deze veelbelovende resultaten verder onderzoek nodig is om het potentieel van zodasiran te bepalen, een onderzoeksgeneesmiddel dat het risico op cardiovasculaire voorvallen bij een breed scala aan patiënten kan verminderen door middel van één enkele therapie die zich richt op alle fracties van lipoproteïnen."