Interference RNA verlaagt veilig en effectief het cholesterol- en triglyceridengehalte in het bloed

In een klinische proef onder leiding van onderzoekers van Mount Sinai is aangetoond dat siRNA (small interfering RNA), een experimentele therapie die een gen remt dat betrokken is bij het metabolisme van lipoproteïnen, de waarden van verschillende soorten cholesterol en triglyceriden aanzienlijk verlaagt bij mensen met gemengde hyperlipidemie, een aandoening waarbij vetten zich ophopen in het bloed.

Naast de bemoedigende voorlopige resultaten op het gebied van veiligheid en werkzaamheid in klinische studies, hebben onderzoekers van Mount Sinai ontdekt dat een RNA-interferentietherapie (RNAi) genaamd zodasiran een veelbelovende optie kan zijn om de niveaus van een aantal atherogene lipoproteïnen aanzienlijk te verlagen, terwijl minder frequente dosering nodig is dan bij traditionele behandelingen. De resultaten werden gepresenteerd als een klinische studie in een laat stadium op het Europees Congres over Atherosclerose in Lyon, Frankrijk, en gelijktijdig gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) richt zich op een specifiek gen in hepatocyten, bekend als angiopoietine-achtig proteïne 3 (ANGPTL3), dat een rol speelt bij de regulering van de niveaus van low-density lipoproteïne (LDL), non-HDL-cholesterol (een maat voor alle "slechte" cholesterol in het bloed, inclusief LDL) en triglyceriden. Verschillende studies hebben aangetoond dat deze stoffen het risico op atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen verhogen.

"Ons onderzoek is een van de eerste onderzoeken naar een ANGPTL3 RNA-remmer met de voordelen van langdurige gen-silencing en onregelmatige dosering", aldus hoofdonderzoeker Robert Rosenson, MD, hoogleraar geneeskunde (cardiologie) aan de Icahn School of Medicine van Mount Sinai en directeur van lipiden en metabolisme bij het Mount Sinai Health System.

"Voor patiënten met gemengde hyperlipidemie en aanhoudend verhoogd LDL- en niet-HDL-cholesterol kan zodasiran de mogelijkheden voor het verlagen van 'slechte' cholesterol uitbreiden ten opzichte van traditionele behandelingen zoals statines, wat mogelijk tot gunstigere resultaten voor patiënten leidt."

Gemengde hyperlipidemie wordt gekenmerkt door een ophoping van vet in het bloed en is vaak erfelijk. Mensen met deze aandoening kunnen overgewicht hebben en een grotere kans op prediabetes of diabetes.

In een wereldwijd fase 2b-onderzoek (ook wel bekend als ARCHES-2) onder 204 patiënten met gemengde hyperlipidemie die zodasiran (50, 100 en 200 mg) en standaardtherapie met statines kregen, observeerden onderzoekers aanzienlijke verminderingen in alle lipidenparameters.

Dit omvatte een verlaging van triglyceriden met 54-74% ten opzichte van placebo, LDL-cholesterol met 20%, non-HDL-cholesterol met 36% en restcholesterol met 73-82%. Restcholesterol meet de hoeveelheid "overgebleven" of resterende very-low-density lipoproteïne (VLDL)-deeltjes. Dit wordt gemeten door HDL en LDL op te tellen en die som af te trekken van het totale cholesterolgehalte van een persoon.

Het verlagen van restcholesterol is vooral belangrijk omdat deze restcholesterol tot vier keer meer cholesterol per deeltje kan bevatten dan LDL. Bovendien hebben eerdere studies een verband aangetoond tussen verhoogde restcholesterolwaarden en een verhoogd risico op hart- en vaatziekten.

De onderzoekers van Mount Sinai veronderstelden, op basis van eerdere genetische studies, dat de omvang van de vermindering in restcholesterol die in hun studie met zodasiran werd waargenomen, zich zou kunnen vertalen in een vermindering van 20% in terugkerende ernstige hartaandoeningen.

Uit de ARCHES-2-studie bleek ook dat zodasiran effectief was bij het verlagen van apolipoproteïne B, een lipidetransportproteïne in het lichaam dat bij hoge niveaus geassocieerd wordt met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten.

"In tegenstelling tot fibraten en visolie verlaagt zodasiran het apolipoproteïne B-gehalte en kan het daarom een veelbelovende potentiële therapie zijn voor het verminderen van het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen", aldus Dr. Rosenson.

De resultaten van dit onderzoek bij patiënten met gemengde hyperlipidemie bouwen voort op eerdere pogingen om ANGPTL3 te moduleren met behulp van evinacumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen het ANGPTL3-eiwit dat door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH).

"Wij zijn van mening", benadrukt Dr. Rosenson, "dat op basis van deze veelbelovende resultaten verder onderzoek nodig is om het potentieel van zodasiran, een experimenteel medicijn, te bepalen om het risico op cardiovasculaire voorvallen bij een breed scala aan patiënten te verminderen door middel van één enkele therapie die zich richt op alle lipoproteïnefracties."