'Risico vóór de conceptie': obesitas bij moeders veroorzaakt autisme vóór de zwangerschap

Wetenschappers hebben bij muizen aangetoond dat obesitas bij de moeder VÓÓR de conceptie op zichzelf de zich ontwikkelende hersenen van de nakomelingen kan "herprogrammeren" en autisme-achtige gedragskenmerken bij mannen kan veroorzaken. De sleutel bleek neuro-epigenetica te zijn: transcriptionele netwerken en DNA-methylering in het Homer1-gen, dat de synaptische plasticiteit regelt, veranderd op het niveau van de cortex en de hippocampus. Het onderzoek werd gepubliceerd in Cells (MDPI).

Achtergrond

• DOHaD-context: Het idee van "ontwikkelingsoorsprongen van ziekten" stelt dat de toestand van ouders vóór en tijdens de zwangerschap de gezondheid van het kind programmeert via metabole en epigenetische mechanismen. Verschuivingen in DNA-methylering, histonmodificaties en microRNA's in de placenta en foetale weefsels zijn aangetoond bij obesitas.
• Epidemiologie: Bij mensen wordt een BMI van de moeder ≥ 30 vóór de zwangerschap in verband gebracht met een verhoogde kans op NPC/AD bij kinderen. Meta-analyses en uitgebreide overzichten leveren bewijs voor dit verband, maar benadrukken ook de rol van verstorende factoren (genetica, sociale factoren) en de noodzaak van een nauwkeuriger ontwerp.
• Waarom is de periode "vóór de conceptie" belangrijk? Maternale obesitas beïnvloedt de eicel al vóór de bevruchting - er zijn defecten in de meiose, mitochondriën en DNA-methyleringsafwijkingen beschreven; sommige veranderingen zijn niet terug te draaien, zelfs niet na terugkeer naar een normaal dieet. Dit creëert een periode van kwetsbaarheid precies vóór de zwangerschap.
• Hoe kunnen we de effecten vóór de conceptie onderscheiden van de effecten tijdens de zwangerschap: voor een ‘schone’ test wordt IVF + embryotransfer/kruis-pleegzorg in diermodellen gebruikt – dit is wat er gedaan wordt in de huidige Cells -studie, die aantoont dat blootstelling aan HFD alleen vóór de conceptie bij een eiceldonor al voldoende is voor het fenotype bij het nageslacht.
• De neuro-epigenetische as van HOMER1: HOMER1/Homer1a zijn activiteitsafhankelijke regulatoren van synaptische plasticiteit; Homer1a is betrokken bij de huishouding van exciterende synapsen, met implicaties voor leer-/geheugen- en netwerkgevoeligheid. De in dit onderzoek gevonden verschuivingen in isovorm/methylering in Homer1 lijken daarom biologisch plausibel.
• Sekseverschillen: Bij mensen en dieren komen autismegerelateerde fenotypes vaker tot uiting bij mannen. Recente CDC-gegevens bevestigen een hogere prevalentie van ASS bij jongens (man/vrouw-verhouding ≈3,4:1 in 2022), wat overeenkomt met de kwetsbaarheid van mannen in de modellen.
• De praktische implicaties voor de volksgezondheid zijn dat de nadruk op gezondheid vóór de conceptie (gewicht, insulineresistentie, voeding, ontstekingen) niet alleen gerechtvaardigd is door verloskundige risico's, maar ook door neurologische ontwikkelingsrisico's. Deskundigen raden echter aan om al vroeg na te denken over veranderingen in dieet en levensstijl en extreme ingrepen vlak voor de conceptie te vermijden.
• Beperkingen van de dataset: Causaliteit is niet bewezen bij mensen; de verstorende effecten zijn groot. Diermodellen leveren mechanistische aanwijzingen (eicel-epigenetica → hersenen → gedrag), maar vereisen een zorgvuldige vertaling naar de kliniek. De huidige Cells- publicatie voegt een stukje toe aan de puzzel: blootstelling van de moeder vóór de conceptie kan een langdurige neuro-epigenetische impact op het nageslacht hebben.

Wat hebben ze gedaan?

Om de effecten vóór de conceptie en tijdens de zwangerschap te scheiden, gebruikte het team IVF + embryotransfer en kruispleegzorg. Donor- en/of draagmoeders kregen 8-10 weken lang een vetrijk dieet (HFD, 45% kcal vet), waardoor er drie groepen ontstonden:

1. CONTROLE — donoren en draagmoeders met een normaal dieet;
2. GAM-HFD - obesitas alleen bij eiceldonoren (vóór de conceptie), draagmoeders zijn normaal;
3. SUR-HFD - normale donoren, obesitas bij draagmoeders (alleen tijdens de zwangerschap).

De nakomelingen werden onderworpen aan een reeks tests: ultrasone vocalisaties (PND 8/10/12), een driekamertest voor sociale voorkeur (PND 25), zelfverzorging (PND 30) en een plus-doolhoftest (PND 40). De cortex (RNA-seq) en hippocampus (WGBS - whole genome bisulfite sequencing) werden geanalyseerd.

Belangrijkste resultaten

• Gedrag: Autisme-achtige kenmerken (connectie/communicatie, socialiteit, stereotypie) werden waargenomen bij mannen uit de GAM-HFD-groep – dat wil zeggen, wanneer obesitas alleen vóór de conceptie aanwezig was (bij eiceldonoren). Er waren geen significante veranderingen in obesitas alleen tijdens de zwangerschap (SUR-HFD). Angst veranderde niet. Grootte van de gedragsgroepen: n=7.
• Transcriptoom: in de cortex kwamen "autismeclusters" van genen samen op Homer1; bij "niet-aangedane" broers en zussen uit dezelfde GAM-HFD-lijn werden andere, waarschijnlijk compenserende modules (stress/apoptose/metabolisme) geactiveerd.
• Epigenetica: er waren geen globale methyleringsverschuivingen in de hippocampus, maar er werd een opvallend beeld onthuld met betrekking tot de alternatieve Homer1-promotor: bij "ASD-geclassificeerde" muizen was deze gedemethyleerd, bij de controlegroep hypermethyleerd en bij "resistente" NESTED-muizen intermediair. Dit gaat gepaard met een verhoogde expressie van de korte, activiteitsgeïnduceerde isovorm van Homer1a, die de postsynaptische architectuur verandert.

Waarom is dit belangrijk?

• Het onderzoek wijst op een cruciaal moment vóór de zwangerschap, wanneer de stofwisseling van de moeder de neurologische ontwikkelingstrajecten op lange termijn bij het nageslacht kan bepalen via epigenetische herprogrammering van neuronale genen. Dit draagt bij aan de epidemiologische signalen die een verband leggen tussen obesitas bij de moeder en het risico op autismespectrumstoornis.
• De identificatie van een specifieke Homer1/Homer1a-as biedt een maatstaf voor biomarkers en toekomstige interventies die gericht zijn op isovormspecifieke regulatie en synaptische plasticiteit.

Wat dit niet bewijst (belangrijke kanttekeningen)

• Dit is een muismodel met een beperkt aantal exemplaren; moleculaire analyses werden uitgevoerd op een kleine subgroep (n=3 per sequentiegroep), zonder resolutie naar celtype. Validatie in andere stammen/leeftijden en longitudinale series is nodig.
• IVF/superovulatie zelf kan de epigenetica beïnvloeden, hoewel alle groepen hier dezelfde procedures ondergingen. Causaliteit op het niveau van methylering → gedrag vereist functionele validatie (manipulatie van promotor/isovorm).
• De bevindingen kunnen niet direct op mensen worden toegepast: epigenetische topologie en kwetsbaarheidsdrempels verschillen per soort.

Praktische notities en wat nu?

• De medische betekenis ligt in preventie vóór de conceptie: controle van gewicht, insulineresistentie, voeding en ontstekingen vóór het plannen van een zwangerschap is mogelijk net zo belangrijk als zorg tijdens de zwangerschap. (Dit is een conclusie gebaseerd op de logica van de resultaten; dit werk bevat nog geen klinische aanbevelingen voor mensen.)
• Wetenschappelijke stappen: (1) validatie van Homer1a-signaturen in onafhankelijke modellen/weefsels en op het niveau van individuele celtypen; (2) causale testen (alternatieve promotormethyleringsbewerking, optogenetica/chemogenetica van isovormen); (3) zoeken naar epigenetische proxies in het bloed voor vroege screening.

Bron: Allan NP et al. Preconceptionele obesitas bij moeders veroorzaakt autismespectrumstoornis-achtig gedrag bij muizennakomelingen door neuro-epigenetische dysregulatie. Cells 14(15):1201, 2025. Open Access. https://doi.org/10.3390/cells14151201