Waarom hebben niet-rokende longkankerpatiënten slechtere resultaten?

Onderzoekers van University College London (UCL), het Francis Crick Institute en AstraZeneca hebben ontdekt waarom doelgerichte behandelingen voor niet-kleincellige longkanker bij sommige patiënten niet werken, vooral bij patiënten die nooit hebben gerookt.

Uit een onderzoek gepubliceerd in Nature Communications blijkt dat longkankercellen met twee specifieke genetische mutaties een grotere kans hebben om hun genomische belasting te verdubbelen, wat hen helpt om de behandeling te overleven en er resistentie tegen te ontwikkelen.

In het Verenigd Koninkrijk is longkanker de derde meest voorkomende vorm van kanker en de belangrijkste doodsoorzaak door kanker. Ongeveer 85% van de patiënten met longkanker heeft niet-kleincellige longkanker (NSCLC), en het is de meest voorkomende vorm bij patiënten die nooit gerookt hebben. Los daarvan is longkanker bij "nooit-rokers" wereldwijd de vijfde meest voorkomende doodsoorzaak door kanker.

De meest voorkomende genetische mutatie bij NSCLC betreft het gen voor de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), dat kankercellen sneller laat groeien. Deze mutatie komt voor bij ongeveer 10-15% van de NSCLC-gevallen in het Verenigd Koninkrijk, met name bij patiënten die nooit gerookt hebben.

De overlevingskans is afhankelijk van het stadium waarin de kanker zich bevindt. Slechts ongeveer een derde van de patiënten met NSCLC stadium IV en een EGFR-mutatie overleeft drie jaar.

Behandelingen voor longkanker die gericht zijn op deze mutatie, bekend als EGFR-remmers, bestaan al meer dan 15 jaar. Hoewel de kankertumoren van sommige patiënten krimpen met EGFR-remmers, reageren andere patiënten, met name patiënten met een extra mutatie in het p53-gen (dat een rol speelt bij het onderdrukken van tumoren), niet op de behandeling en hebben ze een veel slechtere overlevingskans. Wetenschappers en clinici hebben echter nog geen verklaring kunnen vinden voor deze oorzaak.

Om het antwoord te vinden, analyseerden de onderzoekers gegevens uit onderzoeken met AstraZeneca's nieuwste EGFR-remmer, osimertinib, opnieuw. Ze keken naar baseline scans en de eerste vervolgscans die na enkele maanden behandeling werden gemaakt bij patiënten met een EGFR-mutatie of een EGFR- en p53-mutatie.

Het team vergeleek elke tumor in de scans, veel meer dan in de oorspronkelijke studie werden gemeten. Ze ontdekten dat bij patiënten met alleen EGFR-mutaties alle tumoren krompen als reactie op de behandeling. Maar bij patiënten met beide mutaties krompen sommige tumoren, terwijl andere groeiden. Dit wijst op snelle resistentie tegen het medicijn. Dit type respons, waarbij sommige, maar niet alle, kankergebieden krimpen als reactie op de behandeling bij één patiënt, staat bekend als een 'gemengde respons' en vormt een uitdaging voor oncologen die kankerpatiënten behandelen.

Om te onderzoeken waarom sommige tumoren bij deze patiënten gevoeliger waren voor medicijnresistentie, onderzocht het team vervolgens een muismodel met zowel EGFR- als p53-mutaties. Ze ontdekten dat binnen de resistente tumoren bij deze muizen veel meer kankercellen hun genomische lading hadden verdubbeld, waardoor ze extra kopieën van al hun chromosomen hadden.

De onderzoekers behandelden vervolgens longkankercellen in het laboratorium, sommige met slechts één EGFR-mutatie en andere met beide mutaties, met een EGFR-remmer. Ze ontdekten dat na vijf weken blootstelling aan het medicijn een significant hoger percentage cellen met zowel de dubbele mutatie als de dubbele genomische belasting zich had vermenigvuldigd tot nieuwe cellen die resistent waren tegen het medicijn.

Professor Charles Swanton van University College London en het Francis Crick Institute zei: "We hebben aangetoond waarom een p53-mutatie geassocieerd is met een slechtere overleving bij patiënten met niet-rokende longkanker. Dit is een combinatie van EGFR- en p53-mutaties waardoor het genoom gedupliceerd kan worden. Dit verhoogt het risico op de ontwikkeling van medicijnresistente cellen door chromosoominstabiliteit."

Patiënten met niet-kleincellige longkanker worden al getest op EGFR- en p53-mutaties, maar er is momenteel geen standaardtest om de aanwezigheid van volledige genoomduplicatie op te sporen. Onderzoekers zijn al bezig met het ontwikkelen van een diagnostische test voor klinisch gebruik.

Dr. Crispin Highley, van University College London en consultant-oncoloog bij University Hospitals London, zei: "Zodra we patiënten met EGFR- en p53-mutaties kunnen identificeren bij wie de tumoren duplicaties van het hele genoom vertonen, kunnen we deze patiënten selectiever behandelen. Dit kan leiden tot intensievere surveillance, eerdere radiotherapie of ablatie om resistente tumoren aan te pakken, of eerder gebruik van combinaties van EGFR-remmers zoals osimertinib met andere geneesmiddelen, waaronder chemotherapie."