Onderzoekers hebben een nieuwe manier ontdekt waarop kankercellen tijdens chemotherapie kunnen afsterven

Chemotherapie vernietigt kankercellen. Maar de manier waarop deze cellen afsterven lijkt anders te zijn dan eerdere inzichten. Onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek onder leiding van Thein Brummelkamp hebben een geheel nieuwe manier van kankerceldood ontdekt: dankzij het Schlafen11-gen.

"Dit is een zeer onverwachte ontdekking. Kankerpatiënten worden al bijna een eeuw lang behandeld met chemotherapie, maar deze route naar celdood is nog nooit eerder waargenomen. En wanneer gebeurt dit bij patiënten, moet verder worden onderzocht. Deze ontdekking kan uiteindelijk gevolgen hebben voor de behandeling van kankerpatiënten." Ze publiceerden hun resultaten in Science.

Veel kankerbehandelingen beschadigen het DNA van cellen. Na te veel onomkeerbare schade kunnen cellen hun eigen dood initiëren. Schoolbiologie leert ons dat het p53-eiwit de controle over dit proces overneemt. P53 bemiddelt bij het herstel van beschadigd DNA, maar initieert celzelfmoord wanneer de schade te ernstig wordt. Dit voorkomt ongecontroleerde celdeling en kankervorming.

Verrassing: onbeantwoorde vraag

Dit klinkt als een betrouwbaar systeem, maar de realiteit is complexer. ‘Bij ruim de helft van de tumoren functioneert p53 niet meer’, zegt Brummelkamp. "De hoofdspeler p53 speelt daar geen enkele rol. Waarom sterven kankercellen zonder p53 dan toch als je hun DNA beschadigt met chemotherapie of bestraling? Tot mijn verbazing bleek dit een onbeantwoorde vraag."

Zijn onderzoeksteam ontdekte vervolgens, samen met de groep van collega Revuen Agami, een voorheen onbekende manier waarop cellen afsterven na DNA-schade. In het laboratorium injecteerden ze chemotherapie in cellen waarin ze het DNA zorgvuldig aanpasten. Brummelkamp vertelt: "We waren op zoek naar een genetische verandering waardoor cellen chemotherapie zouden kunnen overleven. Onze groep heeft veel ervaring met het selectief uitschakelen van genen, die we hier volop zouden kunnen toepassen."

Een nieuwe belangrijke speler op het gebied van celdood Door de genen uit te schakelen, ontdekte het onderzoeksteam een nieuwe route naar celdood onder leiding van het gen Schlafen11 (SLFN11). Hoofdonderzoeker Nicholas Boon zei: "Als DNA beschadigd raakt, schakelt SLFN11 de eiwitfabrieken van de cellen uit: de ribosomen. Dit veroorzaakt enorme stress in deze cellen, wat leidt tot hun dood. De nieuwe route die we hebben ontdekt, omzeilt p53 volledig." >

Het SLFN11-gen is niet nieuw in het kankeronderzoek. Het is vaak inactief bij tumoren van patiënten die niet reageren op chemotherapie, zegt Brummelkamp. "We kunnen dit verband nu verklaren. Wanneer cellen SLFN11 missen, sterven ze niet op deze manier als reactie op DNA-schade. De cellen zullen overleven en de kanker zal voortduren."

Impact op de behandeling van kanker

"Deze ontdekking opent veel nieuwe onderzoeksvragen, wat meestal het geval is bij fundamenteel onderzoek", zegt Brummelkamp.

"We hebben onze ontdekking gedemonstreerd in kankercellen die in het laboratorium zijn gekweekt, maar er blijven nog veel belangrijke vragen bestaan: waar en wanneer vindt deze route plaats bij patiënten? Welke invloed heeft dit op immuuntherapie of chemotherapie? Heeft dit invloed op de bijwerkingen van kankerbehandeling? Als deze vorm van celdood ook significant zal zijn voor patiënten, zal deze ontdekking implicaties hebben voor de behandeling van kanker. Dit zijn belangrijke vragen voor verder onderzoek."

Genen één voor één uitschakelen Mensen hebben duizenden genen, waarvan er vele functies hebben die we niet begrijpen. Om de rol van onze genen te bepalen, ontwikkelde onderzoeker Brummelkamp een methode met behulp van haploïde cellen. Deze cellen bevatten slechts één kopie van elk gen, in tegenstelling tot normale cellen in ons lichaam die twee kopieën bevatten. Bij genetische experimenten kan het lastig zijn om met twee kopieën om te gaan, omdat veranderingen (mutaties) vaak in slechts één exemplaar voorkomen. Dit maakt het moeilijk om de effecten van deze mutaties waar te nemen.

Samen met andere onderzoekers heeft Brummelkamp vele jaren besteed aan het blootleggen van de processen die cruciaal zijn voor ziekten met behulp van deze veelzijdige methode. Zo ontdekte zijn groep onlangs dat cellen op een andere manier lipiden kunnen produceren dan voorheen bekend.

Ze hebben ontdekt hoe bepaalde virussen, waaronder het dodelijke Ebola-virus, erin slagen menselijke cellen binnen te dringen. Ze doken in de resistentie van kankercellen tegen bepaalde therapieën en identificeerden eiwitten die werken als remmen op het immuunsysteem, wat gevolgen heeft voor de immunotherapie tegen kanker.

De afgelopen jaren heeft zijn team twee enzymen ontdekt die veertig jaar lang onbekend zijn gebleven en die essentieel blijken te zijn voor de spierfunctie en de ontwikkeling van de hersenen.