Herbestemming van goedgekeurde geneesmiddelen voor mensen om prionziekten te behandelen

Prionen zijn abnormale ziekteverwekkers die kunnen worden overgedragen en ervoor kunnen zorgen dat bepaalde normale cellulaire eiwitten verkeerd vouwen. Prionziekten is de algemene naam voor een groep ongeneeslijke en dodelijke neurodegeneratieve ziekten die niet alleen mensen treffen, maar ook wilde dieren en huisdieren. Deze ziekten omvatten de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) bij mensen, boviene spongiforme encefalopathie (BSE, of 'gekkekoeienziekte') en chronische wastingziekte (CWD), die treft herten, elanden en elanden.

De belangrijkste gebeurtenis bij deze ziekten is de omzetting van het prioneiwit (PrPC) van zijn normale vorm naar een pathologische structuur (PrPSc), die giftig is voor neuronen en zichzelf kan vermenigvuldigen door zich te binden aan niet-omgezette PrPC-moleculen. Dit vermogen om zichzelf te vermenigvuldigen maakt deze verkeerd gevouwen eiwitten besmettelijk, wat enorme gevolgen heeft voor de volksgezondheid.

In een nieuwe studie identificeerden onderzoekers van de Chobanian en Avdisian School of Medicine van de Universiteit van Boston 10 verbindingen die in staat waren de PrPSc-niveaus in geïnfecteerde cellen te verlagen en toonden aan dat de krachtigste moleculen ook de toxiciteit konden voorkomen die werd waargenomen wanneer PrPSc werd toegepast naar gekweekte neuronen.

"Opwindend genoeg worden vijf van deze moleculen al in medisch gebruik gebruikt: rimcazol en haloperidol voor de behandeling van neuropsychiatrische aandoeningen, (+)-pentazocine voor de behandeling van neuropathische pijn, en SA 4503 en ANAVEX2-73 bevinden zich in klinische onderzoeken voor de behandeling van respectievelijk een ischemische beroerte en de ziekte van Alzheimer”, aldus hoofdauteur Robert S.S. Mercer, Ph.D., die biochemie en celbiologie doceert aan de school.

Onderzoekers bestudeerden aanvankelijk de antiprion-eigenschappen van deze moleculen omdat bekend was dat ze binden aan sigma-receptoren (σ1R en σ2R), waarvan men dacht dat ze betrokken waren bij de proliferatie van prionen. Met behulp van gen-knockout-technologie (CRISPR) ontdekten ze dat sigma-receptoren niet het doelwit zijn van deze medicijnen in termen van hun antiprion-eigenschappen.

Met behulp van Neuro2a (N2a)-cellen uit een met prionen geïnfecteerd experimenteel model werden deze cellen blootgesteld aan toenemende concentraties van elk medicijn en werden PrPSc-niveaus bepaald. Vervolgens gebruikten ze CRISPR-technologie om de σ1R- en σ2R-genen te ‘bewerken’ zodat ze niet langer voor het eiwit codeerden, en ontdekten dat dit geen effect had op de verlaging van de PrPSc-niveaus die bij de medicijnen werd waargenomen. Dit bracht hen tot de conclusie dat σ1R en σ2R niet verantwoordelijk zijn voor de antiprioneffecten van deze medicijnen. Vervolgens testten ze het vermogen van deze medicijnen om de omzetting van PrPC in PrPSc te remmen en ontdekten dat ze deze reacties buiten de cellen niet beïnvloedden, wat erop wijst dat een ander eiwit betrokken was bij de werking van deze medicijnen.

Prionziekten hebben enorme gevolgen voor de volksgezondheid, van de veiligheid van de bloedtoevoer tot de juiste desinfectie van chirurgische instrumenten die in de neurochirurgie worden gebruikt, zeggen onderzoekers. “Vanuit een klinisch perspectief geloven wij dat deze studie antiprion-eigenschappen heeft geïdentificeerd van geneesmiddelen waarvan al is aangetoond dat ze veilig zijn voor gebruik bij mensen. Daarom, vooral gezien het gebrek aan effectieve behandelingen voor deze ziekten, zouden deze verbindingen kunnen worden hergebruikt voor de behandeling van prionziekten", zegt de senior auteur van het onderzoek, David A. Harris, MD, PhD, is professor en voorzitter van de afdeling Biochemie en Celbiologie van de school.

Deze resultaten worden online gepubliceerd in het tijdschrift ACS Chemical Neuroscience.