Geneesmiddelachtige remmer belooft griep te voorkomen

De momenteel beschikbare griepmedicijnen richten zich alleen op het virus nadat het al een infectie heeft veroorzaakt. Maar wat als een medicijn een infectie in de eerste plaats zou kunnen voorkomen? Nu hebben wetenschappers van het Scripps Institute en het Albert Einstein College of Medicine medicijnachtige moleculen ontwikkeld die precies dat kunnen en de eerste fase van een griepinfectie kunnen ingrijpen.

Deze remmers blokkeren de toegang van het virus tot de ademhalingscellen van het lichaam door zich specifiek te richten op hemagglutinine, een eiwit op het oppervlak van influenza A-virussen. De bevindingen, gepubliceerd in het tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences, vormen een belangrijke stap voorwaarts in de ontwikkeling van een medicijn dat influenza-infectie kan voorkomen.

"We proberen ons te richten op de allereerste fase van een griepinfectie, omdat het beter is om een infectie in eerste instantie te voorkomen. Deze moleculen kunnen echter ook worden gebruikt om de verspreiding van het virus na de infectie te remmen", aldus Ian Wilson, DPhil, hoofdauteur van de studie en hoogleraar structurele biologie aan het Scripps Institute.

De remmers moeten verder worden geoptimaliseerd en getest voordat ze als antiviraal middel bij mensen kunnen worden geëvalueerd, maar de onderzoekers zeggen dat de moleculen uiteindelijk kunnen helpen bij het voorkomen en behandelen van seizoensgebonden griepinfecties. En in tegenstelling tot vaccins hoeven de remmers waarschijnlijk niet elk jaar te worden bijgewerkt.

Eerder hadden de onderzoekers al een klein molecuul geïdentificeerd, F0045(S), met een beperkt vermogen om zich aan H1N1-influenzavirussen te binden en deze te remmen.

"We zijn begonnen met de ontwikkeling van een high-throughput hemagglutininebindingstest waarmee we snel grote bibliotheken van kleine moleculen konden screenen. Met dit proces hebben we de hoofdverbinding F0045(S) gevonden", aldus Dennis Wolan, PhD, hoofdauteur van de studie, senior principal scientist bij Genentech en voormalig universitair hoofddocent bij The Scripps Institute.

In deze studie probeerde het team de chemische structuur van F0045(S) te optimaliseren om moleculen te creëren met betere medicijnachtige eigenschappen en een specifieker vermogen om zich aan het virus te binden. Om te beginnen gebruikte het Wolan-lab "SuFEx click chemistry", ontwikkeld door tweevoudig Nobelprijswinnaar en co-auteur K. Barry Sharpless, PhD, om een grote bibliotheek van kandidaatmoleculen te creëren met verschillende variaties op de oorspronkelijke F0045(S)-structuur. Door deze bibliotheek te scannen, identificeerden de onderzoekers twee moleculen – 4(R) en 6(R) – met een superieure bindingsaffiniteit vergeleken met F0045(S).

Vervolgens creëerde het laboratorium van Wilson röntgenkristalstructuren van 4(R) en 6(R) gebonden aan het influenza-hemagglutinine-eiwit om de bindingsplaatsen van de moleculen, de mechanismen achter hun superieure bindingsvermogen en de verbeterpunten te identificeren.

"We hebben aangetoond dat deze remmers zich veel sterker aan het virale hemagglutinine-antigeen binden dan aan het oorspronkelijke leidende molecuul", zegt Wilson. "Met behulp van klikchemie hebben we het vermogen van de verbindingen om met influenza te interageren zelfs vergroot door ze te laten mikken op extra holtes op het oppervlak van het antigeen."

Toen de onderzoekers 4(R) en 6(R) testten in celculturen om hun antivirale eigenschappen en veiligheid te bevestigen, ontdekten ze dat 6(R) niet giftig was en een meer dan 200 keer betere antivirale activiteit in cellen had vergeleken met F0045(S).

Tot slot gebruikten de onderzoekers een gerichte aanpak om 6(R) verder te optimaliseren en verbinding 7 te ontwikkelen, die een nog betere antivirale activiteit liet zien.

"Dit is de krachtigste kleine moleculaire hemagglutinine-remmer die tot nu toe is ontwikkeld", aldus Seiya Kitamura, hoofdauteur van de studie, die als postdoc aan het Scripps Institute aan het project werkte en nu universitair docent is aan het Albert Einstein College of Medicine.

In toekomstige studies is het de bedoeling dat het team verbinding 7 verder optimaliseert en de remmer test in diermodellen van influenza.

"Wat de potentie betreft, zal het lastig zijn om het molecuul te verbeteren, maar er zijn veel andere eigenschappen die in overweging moeten worden genomen en geoptimaliseerd, zoals farmacokinetiek, metabolisme en wateroplosbaarheid", aldus Kitamura.

Omdat de in dit onderzoek ontwikkelde remmers alleen gericht zijn op H1N1-griepstammen, werken de onderzoekers ook aan de ontwikkeling van vergelijkbare remmers voor andere griepstammen, zoals H3N2 en H5N1.