Medicijnachtige remmer is veelbelovend bij het voorkomen van griep

Tegenwoordig richten de beschikbare griepmedicijnen zich pas op het virus nadat er al een infectie is vastgesteld, maar wat als een medicijn de infectie überhaupt zou kunnen voorkomen? Nu hebben wetenschappers van het Scripps Institute en het Albert Einstein College of Medicine medicijnachtige moleculen ontwikkeld die precies dat kunnen doen door de eerste fase van griepinfectie te verstoren.p>

Deze remmers voorkomen dat het virus de ademhalingscellen van het lichaam binnendringt door zich specifiek te richten op hemagglutinine, een eiwit op het oppervlak van influenza A-virussen. Deze bevindingen, gepubliceerd in het journal Proceedings of the National Academy of Sciences, vertegenwoordigen een belangrijke stap voorwaarts in de ontwikkeling van een medicijn dat griepinfectie kan voorkomen.

"We proberen ons te richten op de allereerste fase van een griepinfectie omdat het beter zou zijn om de infectie überhaupt te voorkomen, maar deze moleculen kunnen ook worden gebruikt om de verspreiding van het virus na infectie te remmen ", zegt hoofdonderzoeksauteur Ian Wilson, DPhil, hoogleraar structurele biologie aan het Scripps Institute.

Remmers moeten verder worden geoptimaliseerd en getest voordat ze kunnen worden geëvalueerd als antivirale middelen bij mensen, maar onderzoekers zeggen dat deze moleculen uiteindelijk seizoensgriepinfecties kunnen helpen voorkomen en behandelen. En in tegenstelling tot vaccins hoeven remmers waarschijnlijk niet jaarlijks te worden bijgewerkt.

Onderzoekers hebben eerder een klein molecuul geïdentificeerd, F0045(S), met een beperkt vermogen om zich te binden aan H1N1-griepvirussen en deze te remmen.

"We zijn begonnen met het ontwikkelen van een hemagglutininebindingstest met hoge doorvoer waarmee we snel grote bibliotheken van kleine moleculen konden screenen en door dit proces de belangrijkste verbinding F0045(S) konden vinden", zegt hoofdonderzoeksauteur Dennis Wolan, PhD, senior hoofdwetenschapper bij het bedrijf. Genentech en voormalig assistent-professor aan het Scripps Institute.

In deze studie probeerde het team de chemische structuur van F0045(S) te optimaliseren om moleculen te creëren met betere medicijnachtige eigenschappen en een specifieker vermogen om zich aan het virus te binden. Om te beginnen gebruikte het laboratorium van Volan 'SuFEx-klikchemie', ontwikkeld door tweevoudig Nobelprijswinnaar en co-auteur C. Barry Sharpless, PhD, om een grote bibliotheek met kandidaten te genereren met verschillende aanpassingen aan de oorspronkelijke F0045(S)-structuur. Bij het scannen van deze bibliotheek identificeerden de onderzoekers twee moleculen – 4(R) en 6(R) – met een superieur bindingsvermogen vergeleken met F0045(S).

Het laboratorium van Wilson genereerde vervolgens röntgenkristalstructuren van 4(R) en 6(R) gebonden aan het influenza-hemagglutinine-eiwit om de bindingsplaatsen van de moleculen, de mechanismen van hun superieure bindingsvermogen en gebieden voor verbetering te identificeren.

/p>

“We hebben aangetoond dat deze remmers veel sterker aan het virale hemagglutinine-antigeen binden dan het oorspronkelijke hoofdmolecuul”, zegt Wilson. “Met behulp van klikchemie hebben we feitelijk het vermogen van verbindingen om met griep te interageren uitgebreid door ze op extra plekken op het oppervlak van het antigeen te laten richten.”

Toen de onderzoekers 4(R) en 6(R) in celcultuur testten om hun antivirale eigenschappen en veiligheid te bevestigen, ontdekten ze dat 6(R) niet-toxisch was en een meer dan 200 maal verbeterde antivirale activiteit in cellen had vergeleken met F0045(S).

Ten slotte gebruikten de onderzoekers een gerichte aanpak om 6(R) verder te optimaliseren en verbinding 7 te ontwikkelen, die een nog beter antiviraal vermogen vertoonde.

“Dit is de krachtigste hemagglutinineremmer met kleine moleculen die tot nu toe is ontwikkeld”, zegt hoofdonderzoeksauteur Seiya Kitamura, die aan het project werkte als postdoctoraal onderzoeker aan het Scripps Institute en nu assistent-professor is aan het Albert Einstein College of Medicine.

In toekomstige studies is het team van plan verbinding 7 verder te optimaliseren en de remmer te testen in diermodellen van influenza.

"Wat de potentie betreft, zal het moeilijk zijn om het molecuul te verbeteren, maar er zijn nog veel andere eigenschappen die moeten worden overwogen en geoptimaliseerd, zoals farmacokinetiek, metabolisme en wateroplosbaarheid", zegt Kitamura.

Omdat de in dit onderzoek ontwikkelde remmers zich uitsluitend richten op de H1N1-griepstammen, werken de onderzoekers ook aan de ontwikkeling van soortgelijke remmers voor andere griepstammen, zoals H3N2 en H5N1.