Onderzoekers hebben een nieuwe route ontdekt voor het afsterven van kankercellen met chemotherapie

Chemotherapie vernietigt kankercellen. Maar de manier waarop deze cellen sterven, lijkt anders te zijn dan tot nu toe werd gedacht. Onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek, onder leiding van Tijn Brummelkamp, hebben een compleet nieuwe manier ontdekt waarop kankercellen sterven: via het gen Schlafen11.

"Dit is een zeer onverwachte ontdekking. Kankerpatiënten worden al bijna een eeuw behandeld met chemotherapie, maar deze weg naar celdood is nog nooit eerder waargenomen. Waar en wanneer dit bij patiënten gebeurt, moet verder worden onderzocht. Deze ontdekking kan uiteindelijk gevolgen hebben voor de behandeling van kankerpatiënten." Ze publiceerden hun bevindingen in het tijdschrift Science.

Veel kankerbehandelingen beschadigen het DNA van cellen. Na te veel onherstelbare schade kunnen cellen hun eigen dood initiëren. Biologie op school leert ons dat een eiwit genaamd p53 dit proces overneemt. P53 zorgt ervoor dat beschadigd DNA wordt hersteld, maar initieert celzelfmoord wanneer de schade te ernstig wordt. Dit voorkomt dat cellen zich ongecontroleerd delen en kanker vormen.

Verrassing: onbeantwoorde vraag

Het klinkt als een waterdicht systeem, maar de realiteit is ingewikkelder. "In meer dan de helft van de tumoren functioneert p53 niet meer", zegt Brummelkamp. "De belangrijkste speler daarin, p53, speelt geen enkele rol. Dus waarom sterven kankercellen zonder p53 nog steeds af als je hun DNA beschadigt met chemotherapie of bestraling? Tot mijn verbazing was dat een onbeantwoorde vraag."

Zijn onderzoeksgroep ontdekte vervolgens, samen met die van collega Revuena Agami, een tot dan toe onbekende manier waarop cellen afsterven na DNA-schade. In het lab injecteerden ze chemotherapie in cellen waarvan ze het DNA zorgvuldig hadden aangepast. Brummelkamp: "We zochten naar een genetische verandering waarmee de cellen chemotherapie zouden kunnen overleven. Onze groep heeft veel ervaring met het selectief uitschakelen van genen, die we hier ten volle konden benutten."

Een nieuwe belangrijke speler in celdood. Door genen uit te schakelen, ontdekte het onderzoeksteam een nieuwe route naar celdood, aangevoerd door het gen Schlafen11 (SLFN11). Hoofdonderzoeker Nicolas Boon zei: "Wanneer DNA beschadigd raakt, schakelt SLFN11 de eiwitfabrieken van de cellen uit: de ribosomen. Dit legt een enorme druk op deze cellen, wat leidt tot hun dood. De nieuwe route die we hebben ontdekt, omzeilt p53 volledig."

Het SLFN11-gen is niet nieuw in kankeronderzoek. Het is vaak inactief in tumoren van patiënten die niet reageren op chemotherapie, zegt Brummelkamp. "We kunnen dit verband nu verklaren. Wanneer cellen geen SLFN11 hebben, sterven ze niet op deze manier af als reactie op DNA-schade. De cellen zullen overleven en de kanker zal zich voortzetten."

Impact op kankerbehandeling

"Deze ontdekking roept veel nieuwe onderzoeksvragen op, wat typisch is voor fundamenteel onderzoek", aldus Brummelkamp.

We hebben onze ontdekking aangetoond in in het laboratorium gekweekte kankercellen, maar er blijven nog veel belangrijke vragen over: Waar en wanneer vindt dit pad plaats bij patiënten? Welke invloed heeft het op immunotherapie of chemotherapie? Heeft het invloed op de bijwerkingen van kankerbehandelingen? Als deze vorm van celdood ook bij patiënten een significante rol blijkt te spelen, zal deze ontdekking implicaties hebben voor de kankerbehandeling. Dit zijn belangrijke vragen om verder te onderzoeken.

Genen één voor één uitschakelen. Mensen hebben duizenden genen, waarvan vele functies hebben die voor ons onduidelijk zijn. Om de rol van onze genen te bepalen, ontwikkelde onderzoeker Brummelkamp een methode met behulp van haploïde cellen. Deze cellen bevatten slechts één kopie van elk gen, in tegenstelling tot de normale cellen in ons lichaam, die twee kopieën bevatten. Het werken met twee kopieën kan lastig zijn in genetische experimenten, omdat veranderingen (mutaties) vaak slechts in één ervan voorkomen. Dit maakt het moeilijk om de effecten van deze mutaties te observeren.

Samen met andere onderzoekers heeft Brummelkamp jarenlang processen ontrafeld die cruciaal zijn voor ziekten met behulp van deze veelzijdige methode. Zo ontdekte zijn groep onlangs dat cellen op een andere manier lipiden kunnen produceren dan voorheen bekend was.

Ze hebben ontdekt hoe bepaalde virussen, waaronder het dodelijke ebolavirus, menselijke cellen binnendringen. Ze hebben onderzoek gedaan naar de resistentie van kankercellen tegen bepaalde therapieën en eiwitten geïdentificeerd die als rem op het immuunsysteem werken, met implicaties voor kankerimmunotherapie.

De afgelopen jaren heeft zijn team twee enzymen ontdekt die veertig jaar lang onbekend bleven en die van cruciaal belang bleken voor de spierfunctie en de ontwikkeling van de hersenen.