Studie identificeert gekoppelde biologische routes die huidontsteking veroorzaken bij psoriasis

Nieuw onderzoek heeft een biologische route geïdentificeerd (een reeks gerelateerde reacties in het lichaam) die leidt tot de ontsteking die voorkomt bij de huidziekte psoriasis. De auteurs van het onderzoek zeggen dat deze bevindingen kunnen leiden tot verbeterde behandelingen voor alle inflammatoire huidziekten, waaronder atopische en allergische dermatitis, evenals een soort steenpuist genaamd pustulaire hidradenitis.

Ontsteking is de natuurlijke reactie van het lichaam op irritatie en infectie, maar als deze niet onder controle wordt gehouden, kan deze leiden tot de roodachtige, schilferige, jeukende laesies die kenmerkend zijn voor deze huidaandoeningen.

Toonaangevende onderzoekers van NYU Langone Health hebben ontdekt dat de interleukine-17 (IL-17) route, waarvan de activiteit wordt geblokkeerd door bestaande ontstekingsremmende geneesmiddelen, een eiwit activeert dat hypoxie-induceerbare factor 1-alfa (HIF-1- alfa) bij psoriasis. De onderzoekers zeggen dat het al lang bekend is dat IL-17 actief is bij ontstekingen, maar de rol van HIF-1alpha was tot nu toe onduidelijk.

Het team ontdekte ook dat HIF-1-alfa ervoor zorgt dat ontstoken huidcellen suiker actiever kunnen afbreken voor energie, wat hun metabolisme ondersteunt en leidt tot de productie van een bijproduct dat lactaat wordt genoemd. Wanneer inflammatoire T-cellen lactaat consumeren, activeert dit de productie van IL-17, waardoor de ontsteking toeneemt.

De resultaten toonden aan dat in huidweefselmonsters van mensen met psoriasis de metingen van de genactiviteit rond IL-17 en HIF-1-alfa vergelijkbaar waren, wat erop wijst dat deze factoren met elkaar verband houden. Experimenten met muizen waarbij psoriasis werd geïnduceerd, toonden aan dat daaropvolgende behandeling met een experimenteel medicijn dat de werking van HIF-1-alfa blokkeert, genaamd BAY-87-2243, de inflammatoire huidlaesies oploste.

Bovendien vertoonden huidmonsters van 10 patiënten die met succes werden behandeld met het ontstekingsremmende medicijn etanercept een verminderde activiteit van zowel IL-17 als HIF-1alpha, wat erop wijst dat het blokkeren van IL-17 ook HIF-1alpha blokkeert. Alfa.

"Onze resultaten geven aan dat HIF-1alpha-activering een belangrijke aanjager is van de metabolische disfunctie die wordt gezien bij psoriasis en dat de werking ervan wordt veroorzaakt door IL-17, een ander belangrijk ontstekingssignaalmolecuul", zegt hoofdonderzoeksauteur Shruti Naik, Ph.D., universitair hoofddocent, NYU Grossman School of Medicine, afdelingen Pathologie en Geneeskunde, en Ronald O. Perelman afdeling Dermatologie.

Er werden aanvullende experimenten uitgevoerd op huidmonsters van vijf patiënten met psoriasis, van wie de gezonde en ontstoken huid afzonderlijk werden behandeld met BAY-87-2243 of een bestaande combinatie van plaatselijke geneesmiddelen (calcipotrieen en betamethasondipropionaat).

De onderzoekers vergeleken vervolgens verschillen in ontstekingsgenactiviteit als maatstaf voor de impact en ontdekten dat de HIF-1-alfa-remmer een grotere impact had dan bestaande plaatselijke medicijnen. Specifiek hadden huidmonsters die reageerden op HIF-1alpha-therapie 2.698 genen die op verschillende manieren tot expressie kwamen, terwijl monsters behandeld met standaardtherapie 147 genen op verschillende manieren tot expressie hadden.

Genetische analyse van huidmonsters van nog eens 24 psoriasispatiënten behandeld met het IL-17A-blokkerende medicijn secukinumab toonde slechts een afname en geen toename aan van de activiteit van HIF-1 alfa-gerelateerde genen vergeleken met de activiteit van HIF-1 genen -alfa bij negen gezonde patiënten zonder psoriasis. De onderzoekers denken dat dit erop wijst dat het blokkeren van de werking van HIF-1-alpha afhankelijk is van het blokkeren van IL-17.

Aanvullende experimenten bij muizen toonden aan dat het blokkeren van de opname van suiker (glucose) in de huid de groei van psoriatische ziekten vertraagde door het glucosemetabolisme of de glycolyse te beperken. Het aantal inflammatoire T-cellen en IL-17-niveaus namen af. Er werd ook vastgesteld dat het lactaatgehalte, een belangrijk bijproduct van de glycolyse, in psoriatische huidcelculturen daalde na blootstelling aan het glycolyseremmende medicijn 2-DG.

Het direct aanpakken van de lactaatproductie bij psoriatische muizen met behulp van een huidcrème die lactaatdehydrogenase bevat, dat lactaat afbreekt, vertraagde ook de ziekteprogressie in de huid, met een afname van het aantal inflammatoire gamma-delta T-cellen en een afname van de IL-17-activiteit. Het is aangetoond dat Gamma Delta T-cellen lactaat opnemen en gebruiken om IL-17 te produceren.

"Onze bevindingen suggereren dat het blokkeren van de werking van HIF-1alpha of de glycolytische metabolische ondersteuning ervan een effectieve therapie kan zijn om ontstekingen te beteugelen," voegde Naik toe, die ook adjunct-directeur is van het Judith en Stuart Colton Center for Autoimmunity aan NYU Langone..

p>

"Bewijs van downregulatie van HIF-1alpha, of de onderdrukking ervan, kan ook dienen als een biomarker, of moleculair teken, dat andere ontstekingsremmende therapieën werken", zegt dr. Jose W. Sher, co-auteur van het onderzoek en assistent-professor geneeskunde aan de medische school. Grossman bij NYU.

Scher, die ook directeur is van het Psoriatische Arthritis Centrum en het Judith en Stuart Colton Centrum voor Auto-immuniteit aan NYU Langone, zegt dat het team van plan is experimentele medicijnen te ontwikkelen die de effecten van HIF-1 alfa en lactaat in de huid kunnen blokkeren “om een einde te maken aan de vicieuze cirkel van door IL-17 geïnduceerde ontstekingen bij huidziekten. Onze studie breidt de mogelijkheden voor therapeutische opties aanzienlijk uit."

Nike benadrukt dat hoewel veel beschikbare behandelingen voor psoriasis, waaronder steroïden en immunosuppressiva, ontstekingen en symptomen verminderen, ze de ziekte niet genezen. Ze zei dat er meer experimenten nodig zijn om te verduidelijken welk experimenteel medicijn het beste werkt bij het remmen van HIF-1alpha voordat klinische onderzoeken kunnen beginnen. Naik en de co-auteurs van het hoofdonderzoek, Ipsita Subudhi en Piotr Konieczny, hebben een patent aangevraagd (Amerikaanse aanvraagnummer 63/540.794) voor een therapie voor inflammatoire huidziekten, gebaseerd op hun werk aan het remmen van HIF-1alpha.

Er wordt geschat dat meer dan 8 miljoen Amerikanen en 125 miljoen mensen wereldwijd lijden aan psoriatische ziekten. Deze aandoening treft zowel mannen als vrouwen in gelijke mate.

De resultaten zijn gepubliceerd in Immunity magazine.