Studie onthult gekoppelde biologische routes die huidontsteking bij psoriasis veroorzaken

Een nieuwe studie heeft een biologisch pad geïdentificeerd – een reeks onderling verbonden reacties in het lichaam – dat leidt tot de ontsteking die wordt gezien bij de huidaandoening psoriasis. De auteurs van de studie zeggen dat de bevindingen kunnen leiden tot betere behandelingen voor alle inflammatoire huidaandoeningen, waaronder atopische en allergische dermatitis, evenals een soort zweer genaamd hidradenitis suppurativa.

Ontsteking is de natuurlijke reactie van het lichaam op irritatie en infectie. Als u dit niet onder controle houdt, kunnen er rode, schilferige en jeukende huiduitslag ontstaan die kenmerkend zijn voor deze huidaandoeningen.

Hoofdonderzoekers van NYU Langone Health hebben ontdekt dat de interleukine-17 (IL-17)-route, waarvan de activiteit wordt geblokkeerd door bestaande ontstekingsremmende medicijnen, een eiwit genaamd hypoxia-induceerbare factor 1-alfa (HIF-1-alfa) activeert bij psoriasis. De onderzoekers zeggen dat de activiteit van IL-17 bij ontstekingen al lang bekend is, maar de rol van HIF-1-alfa was tot nu toe onduidelijk.

Het team ontdekte ook dat HIF-1α ontstekingscellen in de huid in staat stelt om suiker actiever af te breken voor energie, waardoor ze gemetaboliseerd blijven en een bijproduct genaamd lactaat produceren. Wanneer ontstekingscellen lactaat consumeren, activeert dit de productie van IL-17, wat de ontsteking verergert.

De resultaten toonden aan dat in huidmonsters van mensen met psoriasis de genactiviteit rond IL-17 en HIF-1α vergelijkbaar was, wat suggereert dat de twee factoren met elkaar verbonden zijn. Experimenten met muizen die waren geïnduceerd om psoriasis te ontwikkelen, toonden aan dat daaropvolgende behandeling met een experimenteel medicijn dat de werking van HIF-1α blokkeert, genaamd BAY-87-2243, de inflammatoire huidlaesies deed verdwijnen.

Bovendien werd in huidmonsters van 10 patiënten die succesvol behandeld waren met het ontstekingsremmende medicijn etanercept, een verminderde activiteit van zowel IL-17 als HIF-1alfa waargenomen. Dit geeft aan dat het blokkeren van IL-17 ook HIF-1alfa blokkeert.

"Onze bevindingen geven aan dat de activering van HIF-1alfa een belangrijke aanjager is van de metabole disfunctie die bij psoriasis wordt gezien, en dat de werking ervan wordt geactiveerd door IL-17, een ander belangrijk ontstekingssignaalmolecuul", aldus Shruti Naik, PhD, hoofdauteur van de studie en universitair hoofddocent aan de NYU Grossman School of Medicine, afdeling Pathologie en Geneeskunde, en de afdeling Dermatologie van Ronald O. Perelman.

Er werden aanvullende experimenten uitgevoerd op huidmonsters van vijf psoriasispatiënten, waarbij de gezonde en ontstoken huid afzonderlijk werden behandeld met BAY-87-2243 of een bestaande combinatie van plaatselijke geneesmiddelen (calcipotrieen en betamethasondipropionaat).

De onderzoekers vergeleken vervolgens verschillen in ontstekingsgenactiviteit als maatstaf voor impact en ontdekten dat de HIF-1α-remmer een groter effect had dan bestaande topische behandelingen. Specifiek hadden huidmonsters die reageerden op HIF-1α-therapie 2698 genen die differentieel tot expressie kwamen, terwijl monsters die met standaardtherapie werden behandeld 147 genen hadden die differentieel tot expressie kwamen.

Genetische analyse van huidmonsters van nog eens 24 psoriasispatiënten die behandeld werden met het IL-17A-blokkerende medicijn secukinumab, toonde slechts een afname, en geen toename, van de activiteit van HIF-1alfa-gerelateerde genen, vergeleken met de activiteit van HIF-1alfa-genen bij negen gezonde patiënten zonder psoriasis. De onderzoekers denken dat dit erop wijst dat het blokkeren van de werking van HIF-1alfa afhankelijk is van het blokkeren van IL-17.

Aanvullende experimenten met muizen toonden aan dat het blokkeren van de opname van suiker (glucose) in de huid de groei van psoriatische aandoeningen vertraagde door het glucosemetabolisme, oftewel glycolyse, te beperken. Het aantal inflammatoire T-cellen en de IL-17-waarden werden verlaagd. Ook de lactaatspiegel, een belangrijk bijproduct van glycolyse, bleek verlaagd in psoriatische huidcelculturen na blootstelling aan het glycolyseremmende medicijn 2-DG.

Directe gerichte behandeling van de lactaatproductie bij psoriatische muizen met een huidcrème met lactaatdehydrogenase, die lactaat afbreekt, vertraagde ook de ziekteprogressie in de huid, met een afname van inflammatoire gamma-delta-T-cellen en een verminderde IL-17-activiteit. Gamma-delta-T-cellen blijken lactaat op te nemen en te gebruiken om IL-17 te produceren.

"Onze bevindingen suggereren dat het blokkeren van de werking van HIF-1alfa of de glycolytische metabolische ondersteuning ervan een effectieve therapie kan zijn om ontstekingen te beteugelen", aldus Naik, die ook adjunct-directeur is van het Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity aan de NYU Langone.

"Bewijs voor verminderde werking, of onderdrukking, van HIF-1alfa zou ook kunnen dienen als een biomarker, of moleculaire signatuur, dat aantoont dat andere ontstekingsremmende therapieën werken", aldus Dr. Jose W. Sher, medeauteur van de studie en universitair docent geneeskunde aan de NYU Grossman School of Medicine.

Sher, tevens directeur van het Psoriatic Arthritis Center en het Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity aan de NYU Langone, zegt dat het team van plan is experimentele medicijnen te ontwikkelen die de werking van HIF-1alfa en lactaat in de huid kunnen blokkeren "om de vicieuze cirkel van door IL-17 veroorzaakte ontstekingen bij huidziekten te doorbreken. Onze studie vergroot de mogelijkheden voor therapeutische opties aanzienlijk."

Naik benadrukt dat hoewel veel beschikbare psoriasisbehandelingen, waaronder steroïden en immunosuppressiva, ontstekingen en symptomen verminderen, ze de ziekte niet genezen. Ze zei dat er meer experimenten nodig zijn om te bepalen welk experimenteel medicijn het beste werkt bij het remmen van HIF-1α voordat klinische studies kunnen beginnen. Naik en co-auteurs van de studie, Ipsita Subudhi en Piotr Konieczny, hebben een patentaanvraag ingediend (Amerikaans aanvraagnummer 63/540.794) voor een therapie voor inflammatoire huidziekten, gebaseerd op hun werk aan het remmen van HIF-1α.

Naar schatting lijden meer dan 8 miljoen Amerikanen en 125 miljoen mensen wereldwijd aan psoriasis. De aandoening treft zowel mannen als vrouwen in gelijke mate.

De resultaten zijn gepubliceerd in het tijdschrift Immunity.