Effect van geneesmiddelen op de foetus

Het probleem van het beoordelen van de mogelijke negatieve effecten van geneesmiddelen op de foetus is een van de moeilijkste als het gaat om veilige farmacotherapie, zowel voor als tijdens de zwangerschap. Volgens de literatuur heeft momenteel 10 tot 18% van de kinderen een afwijking in de ontwikkeling. In 2/3 gevallen van congenitale anomalieën kan de onderliggende etiologische factor in de regel niet worden vastgesteld. Er wordt aangenomen dat dit gecombineerde (waaronder medicinale) effecten zijn en in het bijzonder genetische stoornissen en andere defecten van het erfelijke apparaat. Niet minder dan 5% van de anomalieën wordt echter vastgesteld door hun directe causale relatie met het gebruik van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap.

[1]

De geschiedenis van het bestuderen van de effecten van geneesmiddelen op de foetus

In het begin van de 60-er jaren van de twintigste eeuw, toen Europa bijna 10 000 kinderen geboren met focomelie werd bewezen dat de relatie misvormingen van de receptie tijdens de zwangerschap kalmeringsmiddel thalidomide, dat wil zeggen werd vastgesteld dat drug teratogenese. Het is kenmerkend dat de preklinische studies van dit medicijn, uitgevoerd op verschillende soorten knaagdieren, geen teratogeen effect onthulden. Daarom is op dit moment, de meeste ontwikkelaars van nieuwe geneesmiddelen in de afwezigheid van embryotoxische, teratogene en embryonale materiaal in het experiment nog steeds liever niet aan te bevelen gebruik tijdens de zwangerschap om de volledige veiligheid van het geneesmiddel te bevestigen na een statistische analyse van het gebruik ervan door zwangere,

Aan het einde van de jaren '60 werd het feit van teratogenese van het geneesmiddel vastgesteld, wat van een andere aard was. Er is vastgesteld dat veel gevallen van plaveiselcelcarcinoom vaginale kanker in de adolescentie en jonge leeftijd bij meisjes van wie de moeder tijdens de zwangerschap nam diethylstilbestrol geregistreerd zijn - een synthetische drug niet-steroïdale structuur met een uitgesproken oestrogeen effect. In wees verder uit dat er naast tumoren zoals meisjes vaak detecteren verschillende afwijkingen van geslachtsorganen (zadel-vormig of T-vormige baarmoeder, baarmoeder hypoplasie, cervicale stenose), terwijl de mannelijke foetus drug de ontwikkeling van cysten bijbal veroorzaakt, hun hypoplasie en cryptorchidisme in postnatale periode. Met andere woorden, is het bewezen dat de bijwerkingen van drugsgebruik tijdens de zwangerschap niet alleen bij de foetus en de pasgeborene kunnen worden geregistreerd, maar ook ontwikkelen na een voldoende lange periode van tijd.

In de late jaren '80 - begin 90-er jaren in de experimentele studie van de kenmerken van de effecten op de foetus van een aantal hormonen (eerste - synthetische progestagenen, en vervolgens sommige glucocorticoïden), door de zwangere vrouwen benoemd, is vastgesteld dat de zogenaamde behavioral teratogenese. De essentie hiervan is dat er vóór de 13-14e week van de zwangerschap geen geslachtsverschillen zijn in de structuur, metabolische en fysiologische parameters van het foetale brein. Pas na etoyu leven te beginnen die specifiek zijn voor individuen, mannelijke of vrouwelijke eigenschappen, die verder de verschillen tussen het gedrag, agressiviteit, fietsen (voor vrouwen) of acyclicity (voor mannen) te bepalen, de productie van geslachtshormonen, die uiteraard is verbonden met de serieschakeling van erfelijk te verschijnen deterministische mechanismen die seksuele, waaronder psychologische, differentiatie bepalen van het mannelijke of vrouwelijke organisme dat zich in de toekomst vormt.

Dus, als het eerste geneesmiddel teratogenese letterlijk opgevat (teratos - buitenissig, ontstaan - ontwikkeling) en gekoppeld aan het vermogen van drugs gebruikt tijdens de zwangerschap, veroorzaken bruto anatomische afwijkingen van de ontwikkeling, in de afgelopen jaren, met de accumulatie van feitenmateriaal, betekenis van de term aanzienlijk uitgebreid en heet nu teratogene stoffen waarvan het gebruik voor of tijdens de zwangerschap veroorzaakt de ontwikkeling van structurele afwijkingen, metabolische of fysiologische stoornissen, verandering psi psychologische of gedragsreacties bij een pasgeborene op het moment van zijn geboorte of in de postnatale periode.

De oorzaak van teratogenese kan in sommige gevallen mutaties zijn in de oudercellen van ouders. Met andere woorden, het teratogeen effect in dit geval indirect (via mutatie) en vertraagde (effecten op de ouders lang uitgevoerd voor het begin van de zwangerschap). In dergelijke gevallen kan het ei bevrucht onvoldoende automatisch leidt ofwel tot de onmogelijkheid om de conceptie of de abnormale ontwikkeling na de bevruchting, die op zijn beurt kan leiden tot spontane beëindiging of embryonale ontwikkeling of vorming van bepaalde afwijkingen in de foetus. Een voorbeeld is het gebruik van methotrexaat bij vrouwen met het oog op een conservatieve behandeling van buitenbaarmoederlijke zwangerschap. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, het geneesmiddel onderdrukt mitose en de groei van actief prolifererende cellen, waaronder geslacht remt. Zwangerschap bij dergelijke vrouwen vindt plaats met een hoog risico op afwijkingen van de foetale ontwikkeling. Als gevolg van de farmacodynamische eigenschappen van anti-kankermiddelen na toepassing ervan in vrouwen in de vruchtbare leeftijd zal het risico op een baby met afwijkingen die moeten worden overwogen bij de planning van een zwangerschap bij deze patiënten blijven. Na de antineoplastische therapie, dient vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden verwezen naar een groep van risico van foetale misvormingen, die een prenatale diagnose vereist verder, vanaf de vroege zwangerschap.

Ze vertegenwoordigen een zeker gevaar en preparaten met verlengde werking, die, wanneer geïntroduceerd in een niet-zwangere vrouw, een lange tijd in het bloed en kan een negatief effect hebben op de foetus in geval van zwangerschap tijdens deze periode te hebben. Bijvoorbeeld, etretinaat - een metaboliet acitretine, een synthetisch analoog van retinoïnezuur, die op grote schaal wordt gebruikt in de afgelopen jaren voor de behandeling van psoriasis en congenitale ichthyosis, - heeft een halfwaardetijd van 120 dagen in het experiment heeft een teratogeen effect. Net als andere synthetische retinoïden, hij behoort tot een klasse van stoffen, is het absoluut gecontra-indiceerd voor gebruik tijdens de zwangerschap als het veroorzaakt afwijkingen aan ledematen, beenderen van het gezicht en schedel, hart, centraal zenuwstelsel, urine en de voortplantingsorganen, hypoplasie van de oren.

Synthetische progestageen medroxyprogesteron in de vorm van een depot wordt gebruikt voor anticonceptie. Een enkele injectie geeft een anticonceptief effect gedurende 3 maanden, maar later, wanneer het medicijn dit effect niet langer heeft, worden de sporen ervan gedurende 9-12 maanden in het bloed gevonden. Synthetische progestagenen behoren ook tot een groep geneesmiddelen die absoluut gecontra-indiceerd zijn tijdens de zwangerschap. In geval van weigering om het geneesmiddel te gebruiken voor het moment van een veilige zwangerschap, moeten de patiënten gedurende 2 jaar andere anticonceptiemethoden gebruiken.

Hoe beïnvloeden medicijnen de foetus?

Meestal zijn foetale ontwikkelingsafwijkingen het gevolg van een onjuiste ontwikkeling van een bevruchte eicel als gevolg van ongunstige factoren, met name medicijnen. In dit geval is de periode van invloed van deze factor van groot belang. Van toepassing op een persoon onderscheiden drie van dergelijke perioden:

1. tot 3 weken. Zwangerschap (blastogenesis periode). Het wordt gekenmerkt door snelle segmentatie van de zygote, vorming van blastomeren en blastocysten. Vanwege het feit dat er in deze periode geen onderscheid is gemaakt tussen afzonderlijke organen en systemen van het embryo, geloofde men lange tijd dat het embryo ongevoelig is voor medicijnen. Later werd bewezen dat de werking van drugs in de vroegste stadia van de zwangerschap, hoewel het niet gepaard gaat met de ontwikkeling van de grove afwijkingen in de ontwikkeling van het embryo, maar in de regel leidt tot zijn dood (embrioletalny effect) en spontane abortus. Aangezien het medicinale effect in dergelijke gevallen wordt uitgevoerd zelfs voordat het feit van de zwangerschap is vastgesteld, blijft het feit van de zwangerschapsafbreking vaak onopgemerkt door een vrouw of wordt het beschouwd als een vertraging in het begin van een volgende menstruatie. Een gedetailleerde histologische en embryologische analyse van abortus toonde aan dat het effect van geneesmiddelen in deze periode voornamelijk gekenmerkt wordt door algemene toxiciteit. Het is ook bewezen dat een aantal stoffen actieve teratogenen zijn in deze periode (cyclofosfamide, oestrogenen);
2. 4-9e weken van de zwangerschap (periode van organogenese) worden beschouwd als de meest kritieke tijd voor de inductie van geboorteafwijkingen bij de mens. Gedurende deze periode is er een intensieve vernietiging van de kiemcellen, hun migratie en differentiatie in verschillende organen. Op de 56e dag (10 weken) van de zwangerschap worden de belangrijkste organen en systemen gevormd, behalve voor de nerveuze, geslachtsorganen en sensorische organen, waarvan de histogenese tot 150 dagen duurt. Gedurende deze periode worden bijna alle medicijnen overgebracht van het moeders bloed naar het embryo en hun concentratie in het bloed van de moeder en de foetus is bijna hetzelfde. Tegelijkertijd zijn de foetale cellulaire structuren gevoeliger voor de werking van geneesmiddelen dan de cellen van het organisme van de moeder, waardoor normale morfogenese kan worden verstoord en aangeboren afwijkingen kunnen worden gevormd;
3. de foetale periode, tot het begin waarvan de differentiatie van de basisorganen al is opgetreden, wordt gekenmerkt door histogenese en groei van de foetus. Gedurende deze periode is de biotransformatie van medicinale preparaten in het moeder-placenta-foetus-systeem al aan de gang. De gevormde placenta begint de barrièrefunctie te vervullen en daarom is de concentratie van het geneesmiddel in de foetus meestal lager dan in het lichaam van de moeder. Het negatieve effect van geneesmiddelen tijdens deze periode veroorzaakt gewoonlijk geen grove structurele of specifieke ontwikkelingsanomalieën en wordt gekenmerkt door een vertraging van de foetale groei. Tegelijkertijd worden hun mogelijke invloed op de ontwikkeling van het zenuwstelsel, de gehoororganen, het gezichtsvermogen, het seksuele systeem, met name het vrouwelijke systeem, en de metabole en functionele systemen die zich in de foetus vormen, behouden. Dus atrofie van de oogzenuwen, doofheid, hydrocephalus en mentale retardatie worden waargenomen bij pasgeborenen van wie de moeder coumarinederivaat warfarine gebruikte in de II- en zelfs III-trimesters van de zwangerschap. Tegelijkertijd vormden de bovenbeschreven verschijnsel van "behavioral" teratogenese verbonden, natuurlijk, is in strijd met de werkwijzen van de fijne differentiatie van stofwisselingsprocessen in het weefsel van de hersenen en het functionele verbindingen van neuronen onder invloed van geslacht steroïde hormonen.

Verder blootstelling essentieel teratogenese geneesmiddeldosis, species gevoeligheid voor de werking van geneesmiddelen en gevoeligheid genetisch deterministische individu om de werking van een bepaalde drug. Dus, talidomidovaya tragedie deed zich vooral als gevolg van de werking van het geneesmiddel werd bestudeerd in een experiment bij ratten, hamsters en honden, die werden gevonden in de toekomst, in tegenstelling tot de mens is niet gevoelig voor de werking van thalidomide. Tegelijkertijd bleek de vrucht van de muis gevoelig te zijn voor de werking van acetylsalicylzuur en zeer gevoelig voor glucocorticosteroïden. De laatste bij toepassing in de vroege stadia van de zwangerschap bij mensen leidt tot splitsing van het gehemelte in niet meer dan 1% van de gevallen. Het is belangrijk om de mate van risico op gebruik tijdens de zwangerschap van bepaalde klassen van geneesmiddelen te beoordelen. Volgens de aanbeveling van het Office of Food and Drug Administration (FDA) zijn alle geneesmiddelen, afhankelijk van de mate van risico en het niveau van nadelige, vooral teratogene effecten op de foetus, verdeeld in vijf groepen.

1. Categorie X - preparaten waarvan het teratogene effect in het experiment en in de kliniek wordt aangetoond. Het risico van gebruik tijdens de zwangerschap is groter dan de mogelijke voordelen, in verband waarmee ze categorisch gecontra-indiceerd zijn voor zwangere vrouwen.
2. Categorie D - preparaten die teratogeen of op een andere manier nadelig zijn voor de foetus. Het gebruik tijdens de zwangerschap is riskant, maar het is lager dan het verwachte voordeel.
3. Categorie C - preparaten waarvan het teratogene of embryotoxische effect is vastgesteld in het experiment, maar er zijn geen klinische studies uitgevoerd. Het gebruik van de applicatie overschrijdt het risico.
4. Categorie B - preparaten waarvan het teratogene effect niet werd gedetecteerd in het experiment, en embryotoxisch effect werd niet gevonden bij kinderen van wie de moeder dit middel gebruikte.
5. Categorie A: geen nadelige effecten van het geneesmiddel op de foetus werden gedetecteerd in het experiment en in gecontroleerde klinische onderzoeken.

Geneesmiddelen die absoluut gecontra-indiceerd zijn tijdens de zwangerschap (categorie X)

Geneeskunde	Effecten op de foetus
Aminoptyerin	Meerdere anomalieën, postnatale vertraging van de foetale ontwikkeling, afwijkingen van het gezichtsgedeelte van de schedel, dood van de foetus
Androgyny	Masculinisatie van de vrouwelijke foetus, verkorting van de ledematen, tracheale anomalieën, slokdarm, cardiovasculaire systeemdefecten
Diethylstilbestrol	Adenocarcinoom van de vagina, pathologie van de cervix, pathologie van de penis en testikels
Streptomycine	Doofheid
Dieulafiram	Spontane abortussen, decolleté van ledematen, klauwvoet
Ergotamine	Spontane abortussen, symptomen van irritatie van het centrale zenuwstelsel
Oestrogenen	Aangeboren hartafwijkingen, feminisering van de mannelijke foetus, vasculaire anomalieën
Inhalatie-anesthetica	Spontane abortussen, misvormingen
Jodiden, jodium 131	Struma, hypothyreoïdie, cretinisme
Quinones	Mentale retardatie, ototoxiciteit, aangeboren glaucoom, afwijkingen in de urinewegen en voortplantingsorganen, dood van de foetus
Thalidomide	Defecten van ledematen, anomalieën van het hart, nieren en het spijsverteringskanaal
Trimethadion	Karakteristieke gezicht (Y-vormige wenkbrauwen, epikant, onderontwikkeling en lage positie van de oren, dun tanden, gespleten gehemelte, low-set ogen), hartafwijkingen, slokdarm, luchtpijp, mentale retardatie
Synthetische retinoïden (isotretinoïne, etretinaat)	Anomalieën van de ledematen, gezichtsdeel van de schedel, hartafwijkingen, centraal zenuwstelsel (hydrocephalus, doofheid), urineweg- en voortplantingssystemen, onderontwikkeling van de oorschelpen. Mentale retardatie (> 50%)
Raloxifene	Overtredingen van de ontwikkeling van het voortplantingssysteem
Progestins (19-norsteroids)	Masculinisatie van de vrouwelijke foetus, een toename van de clitoris, lumbosacrale fusie

Geneesmiddelen waarvan het gebruik tijdens de zwangerschap geassocieerd is met een hoog risico (Categorie B)

Geneeskunde	Gevolgen voor de foetus van een pasgeborene
Antibiotica Tetratsiklinы (doxycycline, demeklopiklin, minocycline) Aminoglikozidы (amikacine, kanamycine, neomycine, netilmicine, tobramycine) Ftorhinolonы Chloramphenicol (levomitsetin)	Veilig voor de eerste 18 weken van de zwangerschap. Op een later tijdstip oorzaak diskoloratsiyu tanden (bruine kleur), hypoplasie van het tandglazuur, bot dysplasie doofheid, nefrotoxisch effect Naar aanleiding van kraakbeen (hondrotoksichnost) agranulocytose, aplastische anemie, grijs syndroom neonatale
Nitrofurintoin	Hemolyse, gele kleur van de tanden, hyperbilirubinemie in de neonatale periode
Antivirale middelen Ganciclovir Ribavirine Zalcitabine	In het experiment heeft het een teratogeen en embryotoxisch effect en het heeft een teratogeen en / of embryo-letaal effect bij bijna alle diersoorten. Een teratogeen effect wordt beschreven in twee diersoorten
Schimmelwerende middelen Griseofulvin Fluconazol	Arthropathie Een enkele dosis van 150 mg leidt niet tot een negatief effect op het verloop van de zwangerschap. Regelmatige inname van 400-800 mg / dag veroorzaakt intra-uteriene misvormingen
Antiparasitaire producten Albendazole	In een experiment met sommige diersoorten werd het teratogene effect geregistreerd
Antidepressiva Lithiumcarbonaat Tricyclische MAO-remmers	Aangeboren hartafwijkingen (1: 150), het vaakst Ziekte van Ebstein, hartritmestoornissen, struma, CNS depressie, hypotensie, neonatale cyanose aandoeningen van de luchtwegen, tachycardie, urineretentie, distress syndroom van de pasgeborene Langzamer ontwikkeling van de foetus en de pasgeborene, verminderde behavioral reacties
Coumarin-derivaten	Warfarine (coumarinezuur) embryopathy als nasale hypoplasie, choanal atresia, chondrodysplasia, blindheid, doofheid, waterhoofd, macrocefalie, mentale retardatie
Indomethacine	Voortijdige sluiting van de ductus arteriosus, pulmonale hypertensie, bij langdurig gebruik - groeiachterstand, verminderde cardiopulmonale aanpassing (gevaarlijker in het III-trimester van de zwangerschap)
Anticonvulsiva Fenytoïne (difenylhydantoïne) Valproïnezuur fenobarbital	Hydantoïne foetaal syndroom (verlengde vlak en laag gelegen boring, korte neus, ptosis, hypertelorism, hypoplasie van de bovenkaak, een grote mond, uitstekende lippen, lip- enz.) Spina bifida, gespleten gehemelte, vaak kleine afwijkingen - hemangioom, liesbreuk, discrepantie recti, telangiectasias, hypertelorism, vervorming van de oren, trage ontwikkeling. CNS depressie, gehoorverlies, bloedarmoede, tremor, ontwenningssyndroom, hypertensie
ACE-remmers	Kwaadaardig, hypotrofie, contracturen van de ledematen, vervorming van het gezichtsgedeelte van de schedel, longhypoplasie, soms antenatale sterfte (gevaarlijker in de tweede helft van de zwangerschap)
Meervoudig	Hyperemie van het neusslijmvlies, hypothermie, bradycardie, depressie van het CZS, lethargie
Chloroquine	Zenuwaandoeningen, gehoor, evenwicht, visie
Antineoplastische middelen	Meerdere misvormingen, bevroren zwangerschap, intra-uteriene groeiretardatie van de foetus
Antithyroid-geneesmiddelen (thiamazol)	Struma, ulceratie van het middengedeelte van de hoofdhuid
Remmers van hypofysehormonen Danazol Gesterinon	Bij de receptie na 8 ned, kan vanaf het moment van conceptie virilisatie van een foetus van een vrouw worden veroorzaakt. Kan masculinisatie van een vrouwelijke foetus veroorzaken
Benzodiazepine-derivaten (diazepam, hlozepid)	Depressie, slaperigheid in de neonatale periode (vanwege zeer langzame eliminatie), Zelden - ontwikkelingsmisvormingen die lijken op alcoholisch foetaal syndroom, aangeboren hart en vasculaire malformaties (niet bewezen)
Vitamine D in een grote dosis	Calcificatie van organen
Penicillamine	Mogelijke gebreken in de ontwikkeling van bindweefsel - ontwikkelingsachterstand, huidpathologie, spataderen, fragiliteit van veneuze bloedvaten, hernia

Tot slot zou ik willen opmerken dat, ondanks de 40 jaar sinds de eerste beschrijving van gevallen van drug teratogenese, de studie van dit probleem is nog grotendeels nog in het stadium van de primaire accumulatie en begrip van het materiaal, dat is te wijten aan verschillende redenen. Slechts een relatief kleine lijst van geneesmiddelen worden systematisch gebruikt, en kunnen niet altijd worden geannuleerd op de patiënt als gevolg van zwangerschap (protivoepileticheskie, TB, tranquillizers voor geestelijke ziekten, orale antidiabetica in diabetes, anticoagulantia na prothetische hartkleppen, enz.). Het is het neveneffect op de foetus van dergelijke geneesmiddelen dat het meest volledig is bestudeerd. Jaarlijks worden in de medische praktijk heeft een reeks van nieuwe geneesmiddelen, vaak met fundamenteel nieuwe chemische structuur, en hoewel, in overeenstemming met de internationale regels onderzocht de mogelijke teratogene effecten, zijn er verschillen tussen soorten, die niet in het stadium van preklinische of klinische proeven in staat te stellen de veiligheid van het geneesmiddel volledig te kunnen beoordelen in het plan om een teratogeen effect te hebben. Deze gegevens kunnen worden verkregen alleen met dure multicenter farmaco-analyse van epidemiologische studies met het gebruik van een groot scala aan geneesmiddelen patiënten. Aanzienlijke moeilijkheden worden vertegenwoordigd schatting op lange termijn effecten van het gebruik van drugs tijdens de zwangerschap, vooral als het gaat om de mogelijke impact op de geestelijke toestand of gedragsreacties van de persoon, omdat hun kenmerken niet slechts een gevolg van drugsgebruik kan zijn, maar ook bepaald genetisch bepaalde factoren, sociale omstandigheden en het onderwijs van de persoon, evenals andere schadelijke actie (waaronder de chemie) factoren, de registratie van foetale afwijkingen Heeft het kind na het gebruik van de drug zwanger bent, is het moeilijk om onderscheid te maken of dit het gevolg is van een geneesmiddel of een gevolg zijn van effecten op de foetus ziekteverwekker die de noodzaak voor de drug veroorzaakt.

De overweging door artsen van verschillende specialismen in hun dagelijkse activiteiten die tot op heden zijn verzameld, zal het mogelijk maken om de farmacotherapie van ziekten zowel voor als tijdens de zwangerschap te optimaliseren en het risico van bijwerkingen van geneesmiddelen op de foetus te vermijden.