Genetische testen tijdens de zwangerschap: voor wie zijn ze geïndiceerd en wat leveren ze op?

Het doel van genetische tests is om aanstaande ouders een duidelijke inschatting te geven van de waarschijnlijkheid van aangeboren afwijkingen en, indien nodig, een nauwkeurige diagnose van de foetus te verkrijgen. Screeningsmethoden geven risico's aan, terwijl diagnostische methoden de ziekte bevestigen of uitsluiten. Het is cruciaal om de beperkingen van elke test vooraf te bespreken en te begrijpen dat geen enkele screening hetzelfde is als een diagnose. ACOG benadrukt dat tests geïnformeerd en vrijwillig moeten zijn. [1]

Een moderne aanpak beveelt aan om zowel screening- als diagnostische opties met alle zwangere vrouwen te bespreken, ongeacht leeftijd en onderliggend risico. Dit zorgt voor gelijke toegang tot technologie en maakt de ontwikkeling van een individueel testplan mogelijk. Patiënten hebben het recht om na overleg elke test te weigeren. [2]

In praktische zin wordt aanbevolen om één consistente screeningsaanpak te kiezen in plaats van meerdere onafhankelijke schema's te combineren om te voorkomen dat het percentage vals-positieve uitslagen toeneemt en er tegenstrijdige conclusies ontstaan. Dit is vooral belangrijk bij het combineren van biochemische algoritmen en vrije foetale DNA-analyse uit materneel bloed. [3]

Het is belangrijk om je bewust te zijn van het "restrisico", zelfs bij een negatieve screeningsuitslag. Een negatieve uitslag vermindert de kans op de ziekte, maar sluit deze niet volledig uit; de omvang van het restrisico hangt af van de gevoeligheid van de test en de aanvankelijke prevalentie van de aandoening. Bespreking hiervan maakt deel uit van de verplichte voorlichting. [4]

Wat voor iedereen wordt aanbevolen: screeningsopties en basistijdlijnen

De meest accurate screeningsmethode voor trisomie 21, 18 en 13 wordt beschouwd als de analyse van foetaal celvrij DNA uit maternaal bloed, die vanaf het eerste trimester wordt uitgevoerd. De test wordt gekenmerkt door een hoge sensitiviteit en specificiteit, maar blijft gevoelig voor vals-positieve en vals-negatieve resultaten. De test kan niet als een diagnose worden geïnterpreteerd. [5]

Alternatieven omvatten gecombineerde biochemische-echografie-algoritmen voor het eerste trimester en biochemische screening voor het tweede trimester. Deze benaderingen hebben een lagere nauwkeurigheid vergeleken met celvrije DNA-analyse, maar blijven acceptabele opties om medische, organisatorische en financiële redenen. Bij de keuze moet rekening worden gehouden met de zwangerschapsduur, beschikbaarheid en familievoorkeuren. [6]

Aan alle zwangere vrouwen wordt aanbevolen om in het tweede trimester een echo te laten maken om structurele afwijkingen op te sporen. Anatomische scans identificeren misvormingen die mogelijk verband houden met chromosomale afwijkingen of die geïsoleerd voorkomen, en worden daarom aan elk gekozen screeningsmodel toegevoegd. [7]

Als de screening een hoog risico aantoont, als er structurele afwijkingen worden vastgesteld bij echografie, of als het laboratorium een "onopgeloste" uitslag oplevert, dienen genetische counseling en passende diagnostische tests te worden aangeboden. Niet-informatieve resultaten van celvrije DNA-analyse worden geassocieerd met een hoger risico op aneuploïdie en vereisen de overweging van invasieve bevestiging. [8]

Tabel 1. Belangrijkste screeningopties en geschatte tijdsbestekken

Methode	Wat evalueert het?	Standaardvoorwaarden	Sterke punten	Beperkingen
Analyse van foetaal celvrij DNA	Trisomie 21, 18, 13 en geslachtschromosomen	Vanaf 10 weken	Hoge nauwkeurigheid, één bloedafname	Dit is geen diagnose en kan tot vals-positieve resultaten leiden.
Gecombineerde screening van het eerste trimester	Biochemie en nektranslucentiedikte	11-13 weken en 6 dagen	Vroegtijdige besluitvorming	Lagere nauwkeurigheid dan celvrije DNA-analyse
Biochemische screening in het tweede trimester	Risicomarkers voor trisomie en neuralebuisdefecten	15-22 weken	Beschikbaarheid	Lagere nauwkeurigheid voor trisomieën dan celvrije DNA-analyse
Echografie van de anatomie van de foetus	Structurele misvormingen	18-22 weken	Ontdekt een breed scala aan defecten	Vervangt genetische screening niet
Bron: ACOG Practice Bulletin 226. [9]

Wanneer het beter is om sommige tests niet te doen

Routinematige screening op microdeleties met behulp van celvrije DNA-analyse wordt nog niet aanbevolen vanwege onvoldoende validatie en een lage positief voorspellende waarde in de algemene bevolking. Hetzelfde geldt voor pogingen om deze analyse te gebruiken om te zoeken naar zeldzame genomische afwijkingen buiten het spectrum van standaardtrisomieën. [10]

Screening op enkelvoudige genetische ziekten met behulp van celvrij DNA wordt momenteel ook niet aanbevolen als standaardbehandeling tijdens de zwangerschap. De technologie bestaat, maar het bewijs voor de nauwkeurigheid en klinische bruikbaarheid in de algemene bevolking is onvoldoende, dus het gebruik ervan zou beperkt moeten blijven tot onderzoeksstudies en specifieke klinische scenario's. [11]

Bij meerlingzwangerschappen is de nauwkeurigheid van celvrije DNA-analyse voor trisomie 21 bijna maximaal, maar er blijven interpretatieproblemen bestaan wanneer het aandeel foetaal DNA laag is of wanneer het fenomeen van de "verdwijnende" tweeling optreedt. In dergelijke situaties zijn overleg met een specialist in prenatale diagnostiek en zorgvuldige interpretatie van de resultaten van bijzonder belang. [12]

Een apart, speciaal geval is foetale Rh-D-genotypering met behulp van celvrij DNA bij Rh-negatieve zwangere vrouwen. In 2024 werden aanbevelingen gedaan voor het gebruik van deze test om anti-D-immunoglobuline rationeel te verdelen tijdens medicijntekorten. Bij normaal, routinematig gebruik zonder middelentekorten is de test in sommige zorgsystemen nog niet standaard. [13]

Tabel 2. Screeningtests die over het algemeen niet worden aanbevolen voor routinematig gebruik

Categorie	Voorbeeld	Reden voor beperkingen
Microdeleties en microduplicaties	22q11.2 en anderen	Onvoldoende gegevens over nauwkeurigheid en klinische bruikbaarheid
Screening van één enkel gen met behulp van celvrij DNA	Skeletdysplasie, cystische fibrose	Onvoldoende verificatie van indicatoren in de algemene bevolking
Uitgebreide genoombrede panelen voor celvrij DNA	Grote herschikkingen buiten trisomieën	Ongelijke resolutie, risico op vals-positieve resultaten
Bronnen: ACOG PB 226 en gerelateerde reviews. [14]

Diagnostiek: Wanneer u een precies antwoord nodig heeft

Als de screening een hoog risico aantoont of een echo een misvorming aantoont, worden invasieve diagnostische methoden aangeboden. Chorionbiopsie wordt uitgevoerd in het eerste trimester en vruchtwaterpunctie vanaf het tweede trimester. Deze procedures leveren materiaal op voor karyotypering, microarrayanalyse en, indien geïndiceerd, sequentiebepaling. De keuze van de methode hangt af van de zwangerschapsduur, de klinische doelstelling en een bespreking van de risico's. [15]

Het risico op zwangerschapsverlies na moderne invasieve procedures is lager dan eerder werd gedacht en ligt dicht bij de basislijn in vergelijkbare cohorten. Voor vruchtwaterpunctie schatten meta-analyses het risico op een tiende van een procent. Ervaring van de operateur en naleving van de echogeleide techniek zijn cruciaal. [16]

Bij aanwezigheid van structurele afwijkingen bij de foetus wordt chromosomale microarray-analyse aanbevolen als eerste diagnostische test, omdat deze superieur is aan standaardkaryotypering bij het identificeren van klinisch significante varianten op basis van het aantal kopieën. Indien microarray-analyse de oorzaak niet aan het licht brengt en de afwijkingen aanhouden, wordt exoomsequentiebepaling overwogen op basis van klinische indicaties. [17]

Zelfs bij afwezigheid van echografische afwijkingen kunnen families die diagnostische informatie willen maximaliseren, invasieve microarray-tests overwegen na grondige counseling. Dit is een acceptabele optie als de mogelijkheid van een variant met onzekere significantie en de noodzaak van follow-up na de test worden begrepen. [18]

Tabel 3. Diagnostische methoden

Scenario	Voorkeurstest	Opmerking
Bevestiging van trisomie na positieve screening	Vruchtwaterpunctie met karyotype- of microarrayanalyse	De keuze van de methode wordt tijdens het consult besproken.
Aanwezigheid van structurele afwijkingen bij echografisch onderzoek	Microarray-analyse van invasief testmateriaal	Hogere detectiegraad van klinisch significante varianten
Sterk vermoeden van een monogene ziekte	Gerichte moleculaire tests of exoomsequentiebepaling	Na genetische counseling
Vroege stadia en de noodzaak van vroege diagnose	Chorionbiopsie	10-13 weken, zoals aangegeven
Bronnen: SMFM Consult 41, ACOG PB 226, AJOG over prenatale sequencing. [19]

Dragerschapstesten: wat is belangrijk om te bespreken vóór de zwangerschap?

Dragerschapstesten op erfelijke aandoeningen zijn zinvol vóór de zwangerschap, maar zijn ook acceptabel tijdens de zwangerschap. De minimale set tests die iedereen aangeboden zou moeten krijgen, omvat cystische fibrose, spinale musculaire atrofie en hemoglobinopathieën. Als één partner positief test, moet de ander ook getest worden. [20]

Screening op hemoglobinopathieën wordt aanbevolen voor alle zwangere vrouwen, ongeacht hun afkomst, met behulp van een volledig bloedbeeld en methoden om stoornissen in de hemoglobinesynthese op te sporen. Deze aanpak heeft de identificatie van latente dragers vereenvoudigd en helpt bij het snel stellen van de diagnose bij foetussen met een risico op ernstige bloedarmoede. [21]

Screening op het fragiele X-syndroom wordt aanbevolen voor vrouwen met een familiegeschiedenis van de aandoening of met vroegtijdig ovariumfalen. Dit maakt het mogelijk om dragers van de premutatie te identificeren en een passende prenatale diagnose te stellen. [22]

Uitgebreide panels van tientallen en honderden genen worden naar eigen goeddunken van het paar gebruikt na counseling. De ACMG adviseert om ziekten te stratificeren naar ernst en frequentie, en om het "restrisico" te bespreken als de ziekte niet in het panel wordt gedetecteerd. Als beide partners positief testen, worden reproductieve opties besproken, inclusief pre-implantatie genetische diagnose en prenatale bevestiging. [23]

Tabel 4. Universeel minimum en “zoals aangegeven” bij dragerschapsscreening

Testgroep	Wie te bieden	Opmerking
Cystische fibrose	Aan iedereen	Panel met veelgestelde vragen, bespreking van restrisico
Spinale spieratrofie	Aan iedereen	SMN1-genkopie-aantalanalyse
Hemoglobinopathieën	Aan iedereen	Een universele aanpak, ongeacht de herkomst
Fragiele X-syndroom	Gebaseerd op familiegeschiedenis of vroegtijdig ovariumfalen	Moleculaire diagnostische methoden
Bronnen: ACOG en ACMG. [24]

Hoe screeningresultaten te interpreteren

Een positieve screeningsuitslag duidt op een verhoogde waarschijnlijkheid, niet op een diagnose. De volgende stap is het voorstellen van een diagnostische test om de aandoening te bevestigen of uit te sluiten. De waarschijnlijkheid van bevestiging hangt af van de positief voorspellende waarde, die toeneemt met de leeftijd van de moeder en de onderliggende prevalentie van de aandoening in de bevolking. [25]

Een negatieve screeningsuitslag vermindert het risico, maar sluit de ziekte niet volledig uit. Families moeten het concept van "restrisico" bespreken en zich bewust zijn van het feit dat echografie vaak misvormingen aan het licht brengt, ondanks een negatieve celvrije DNA-test. In dergelijke gevallen wordt diagnostisch onderzoek onafhankelijk van de screening besproken. [26]

Een niet-informatief resultaat van celvrije DNA-analyse wordt geassocieerd met een hogere incidentie van chromosomale afwijkingen en vereist herhaalde tests of directe diagnose met counseling. Oorzaken kunnen een laag aandeel foetaal DNA, placentakenmerken of technische factoren zijn. De beslissing wordt individueel genomen, rekening houdend met de zwangerschapsduur en de klinische presentatie. [27]

Bij meerlingzwangerschappen en bij donoreicellen zijn interpretatienuances mogelijk, waaronder de invloed van de hoeveelheid foetaal DNA van elke foetus en het risico op het fenomeen van de 'verdwenen tweeling'. Deze situaties vereisen overleg met een specialist, vooral bij het plannen van een invasieve bevestiging. [28]

Tabel 5. Positief voorspellende waarde van celvrije DNA-analyse: sleutelfactoren

Factor	Hoe beïnvloedt het
Leeftijd van de moeder en basale aneuploïdiefrequentie	Hoe hoger de frequentie van een aandoening, hoe hoger de positief voorspellende waarde
Doelstatus	Voor trisomie 21 is de positief voorspellende waarde doorgaans hoger dan voor trisomie 18 en 13.
Kwaliteit van het laboratoriumalgoritme en de drempelwaarde voor het aandeel foetaal DNA	Onvoldoende foetaal DNA vergroot de kans op een niet-informatief resultaat
Meervoudige zwangerschap, "verdwenen" tweeling	Maakt de interpretatie ingewikkelder en kan het aantal vals-positieve resultaten verhogen
Bron: ACOG PB 226 en huidig onderzoek. [29]

Procedurele veiligheid, timing en voorbereiding

Chorionbiopsie wordt uitgevoerd tussen 10 en 13 weken indien vroege diagnose nodig is of indien vroege markers worden gedetecteerd op echografie. Vruchtwaterpunctie wordt gewoonlijk uitgevoerd na 15 weken. Beide procedures worden uitgevoerd onder echografische begeleiding en vereisen steriele techniek en observatie na de procedure. [30]

Uit recente gegevens blijkt dat het extra risico op miskraam na een vruchtwaterpunctie of vlokkentest lager is dan eerder werd geschat, namelijk enkele tienden van een procent bij de juiste techniek en specialistische ervaring. Dit is een belangrijk argument voor een evenwichtige keuze in situaties waarin de kosten van diagnostische onzekerheid hoog zijn. [31]

Als er sprake is van ontwikkelingsstoornissen, is de optimale aanpak diagnostiek en uitgebreide genetische analyse, te beginnen met microarray-testen. Als de resultaten negatief zijn en een monogene aard nog steeds wordt vermoed, wordt exoomsequentiebepaling overwogen, wat de diagnostische opbrengst verhoogt. [32]

Het monitoringsplan wordt aangevuld met herhaalde echografische onderzoeken en, indien nodig, consulten met een cardioloog, neuroloog en andere specialisten om de prognose te beoordelen en de bevalling en postnatale zorg voor te bereiden. Beslissingen worden op multidisciplinaire wijze genomen. [33]

Tabel 6. Tijdstip en materiaal voor de belangrijkste tests

Test	Materiaal	Aanbevolen tijdsbestekken	Doel
Celvrije DNA-analyse	Veneus bloed van de moeder	Vanaf 10 weken	Trisomiescreening
Chorionbiopsie	Chorionvilli	10-13 weken	Vroege diagnose
Vruchtwaterpunctie	Vruchtwater	Vanaf 15 weken	Diagnose en geavanceerde analyse
Microarray-analyse	Foetaal DNA uit invasieve test	Na de invasieve test	Zoeken naar kopievarianten
Bronnen: ACOG PB 226, SMFM. [34]

Algoritme van acties in typische klinische scenario's

Als een familie een vroege en zeer nauwkeurige screening op veelvoorkomende trisomieën wenst, is het raadzaam om na 10 weken te beginnen met celvrije DNA-testen. Als de testuitslag een hoog risico aangeeft of als er in enig stadium ontwikkelingsdefecten worden vastgesteld, is het raadzaam om invasieve bevestiging te bespreken. [35]

Als een familie de voorkeur geeft aan een biochemische aanpak, kan gekozen worden voor een gecombineerd algoritme voor het eerste trimester, gevolgd door anatomische scanning. Onafhankelijke screenings mogen elkaar niet overlappen om te voorkomen dat het percentage vals-positieve uitslagen toeneemt en de interpretatie wordt gecompliceerd. [36]

Als er misvormingen worden vastgesteld met behulp van echografie, is het raadzaam om over te gaan tot diagnostische microarray-analyse. Als de microarray-analyse negatief is en het fenotype wijst op een monogene ziekte, wordt exoomsequentiebepaling overwogen. Deze cascade verhoogt het succespercentage en bespaart tijd. [37]

Tegelijkertijd moeten kwesties rond dragerschap worden aangepakt: een minimale universele reeks tests wordt eenmaal in het leven uitgevoerd, en als dragerschap bij één partner wordt vastgesteld, wordt de andere getest. Indien dragerschap wordt bevestigd, worden vroege foetale diagnose en mogelijke reproductieve stappen besproken. [38]

Tabel 7. Scenario's en volgende stap

Scenario	De volgende stap	Redenering
Positieve celvrije DNA-analyse	Invasieve test ter bevestiging	Screening is niet gelijk aan diagnose
Niet-informatieve analyse van celvrij DNA	Herhaal de test of diagnose	Geassocieerd met een hoger risico op aneuploïdie
Ontwikkelingsafwijking bij echografie	Microarray-analyse van invasief testmateriaal	Hogere detectie van oorzaken
Bij één partner werd dragerschap vastgesteld	Tweede partnertest	Foetale risicobeoordeling
Bronnen: ACOG PB 226, SMFM, ACOG-wagenrichtlijnen. [39]

Belangrijkste bevindingen voor de praktijk

1. Aan alle zwangere vrouwen zou in het tweede trimester een gezamenlijk screeningstraject en een anatomische echografie aangeboden moeten worden. Diagnostische tests worden aangeboden als er een hoog risico is of als er afwijkingen worden vastgesteld. [40]
2. Celvrije DNA-analyse is de meest nauwkeurige screening voor veel voorkomende trisomieën, maar vervangt de diagnose niet en sluit niet alle mogelijke aandoeningen uit. [41]
3. Bij ontwikkelingsstoornissen is de primaire diagnostische test microarray-analyse; exoomsequentie wordt besproken op basis van indicaties. [42]
4. De minimale dragerschapsscreening omvat cystische fibrose, spinale musculaire atrofie en hemoglobinopathieën voor iedereen; fragiel X-syndroom - indien geïndiceerd. [43]
5. Routinematige screening op microdeleties en afzonderlijke genen met behulp van celvrij DNA wordt niet aanbevolen; uitzonderingen kunnen worden gemaakt in bijzondere omstandigheden, zoals anti-D-deficiëntie voor foetale Rhesus D-genotypering. [44]