Hergebruik van bij mensen goedgekeurde geneesmiddelen voor de behandeling van prionziekten

Prionen zijn abnormale ziekteverwekkers die overgedragen kunnen worden en ervoor zorgen dat bepaalde normale cellulaire eiwitten misvormd raken. Prionziekten zijn de algemene naam voor een groep ongeneeslijke en dodelijke neurodegeneratieve ziekten die niet alleen mensen, maar ook wilde en gedomesticeerde dieren treffen. Deze ziekten omvatten de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) bij mensen, boviene spongiforme encefalopathie (BSE, oftewel "gekkekoeienziekte") bij runderen en chronische vermageringsziekte (CWD), die herten, wapiti's en elanden treft.

De sleutelfactor bij deze ziekten is de omzetting van het prioneiwit (PrPC) van zijn normale vorm naar een pathologische structuur (PrPSc) die giftig is voor neuronen en zichzelf kan repliceren door zich te binden aan niet-omgezette PrPC-moleculen. Dit zelfreplicerende vermogen maakt deze misgevouwen eiwitten infectieus, met enorme gevolgen voor de volksgezondheid.

In een nieuw onderzoek hebben onderzoekers van de Chobanian and Avdisian School of Medicine van de Universiteit van Boston 10 stoffen geïdentificeerd die de PrPSc-niveaus in geïnfecteerde cellen kunnen verlagen. Daaruit bleek dat de meest krachtige moleculen ook de toxiciteit konden voorkomen die werd waargenomen bij toediening van PrPSc aan gekweekte neuronen.

"Opwindend genoeg worden vijf van deze moleculen al medisch gebruikt: rimcazole en haloperidol voor de behandeling van neuropsychiatrische aandoeningen, (+)-pentazocine voor de behandeling van neuropathische pijn, en SA 4503 en ANAVEX2-73 bevinden zich in klinische onderzoeken voor de behandeling van respectievelijk ischemische beroerte en de ziekte van Alzheimer", aldus hoofdonderzoeker Robert SS Mercer, Ph.D., hoogleraar biochemie en celbiologie aan de faculteit.

De onderzoekers bestudeerden aanvankelijk de antiprioneigenschappen van deze moleculen omdat bekend was dat ze zich binden aan sigmareceptoren (σ1R en σ2R), waarvan men dacht dat ze betrokken waren bij de proliferatie van prionen. Met behulp van gen-knockouttechnologie (CRISPR) ontdekten ze dat sigmareceptoren niet het doelwit waren van deze medicijnen vanwege hun antiprioneigenschappen.

Met behulp van Neuro2a (N2a)-cellen uit een experimenteel priongeïnfecteerd model werden de cellen blootgesteld aan toenemende concentraties van elk medicijn en werden de PrPSc-niveaus bepaald. Vervolgens gebruikten ze CRISPR-technologie om de genen σ1R en σ2R te 'bewerken', zodat ze niet langer codeerden voor het eiwit. Ze ontdekten dat dit geen effect had op de verlaging van de PrPSc-niveaus die met de medicijnen werden waargenomen. Dit leidde tot de conclusie dat σ1R en σ2R niet verantwoordelijk waren voor de anti-prioneffecten van deze medicijnen. Vervolgens testten ze het vermogen van deze medicijnen om de omzetting van PrPC in PrPSc te remmen en ontdekten dat ze geen effect hadden op deze reacties buiten de cellen, wat erop wijst dat een ander eiwit betrokken was bij de werking van de medicijnen.

Prionziekten hebben enorme gevolgen voor de volksgezondheid, van de veiligheid van de bloedtoevoer tot de juiste desinfectie van chirurgische instrumenten die in de neurochirurgie worden gebruikt, aldus de onderzoekers. "Vanuit een klinisch perspectief geloven we dat deze studie antiprioneigenschappen heeft geïdentificeerd in geneesmiddelen waarvan al is aangetoond dat ze veilig zijn voor gebruik bij mensen. Hierdoor, en met name gezien het gebrek aan effectieve behandelingen voor deze ziekten, kunnen deze verbindingen mogelijk worden hergebruikt voor de behandeling van prionziekten", aldus hoofdauteur van de studie David A. Harris, MD, PhD, hoogleraar en hoofd van de afdeling Biochemie en Celbiologie van de faculteit.

Deze resultaten zijn online gepubliceerd in het tijdschrift ACS Chemical Neuroscience.