Prionziekten: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Prionziekten zijn een groep neurodegeneratieve ziekten die gekenmerkt worden door progressieve hersenschade en de dood.

ICD-10-code

A81.9. Langzame virale infecties van het centrale zenuwstelsel, niet gespecificeerd.

Wat veroorzaakt prionziekten?

De oorzaak van prionziekten bij mens en dier is een eiwit genaamd prion – een conformer (conformatievorm) van een normaal cellulair eiwit dat voorkomt in het lichaam van alle zoogdieren en mensen. In het menselijk lichaam wordt het gen dat codeert voor de synthese van cellulair prioneiwit aangeduid als PRNP. Niet-infectieus, "cellulair" prioneiwit wordt meestal aangeduid als PrP ^c (de index "C" is de beginletter van het Engelse woord cell ). "Cellulair" prioneiwit is betrokken bij de overdracht van fysiologische signalen en interageert met componenten van synapsen, dat wil zeggen dat het deelneemt aan de werking van cellulaire signaleringssystemen, met name neuronen. De halfwaardetijd van PrP ^c is 4-6 uur.

Om de conformationele vorm van het cellulaire prioneiwit met infectieuze eigenschappen aan te duiden, wordt de aanduiding PrP ^Sc gebruikt. De infectiviteit van het prioneiwit wordt aangegeven met de eerste letters van de meest voorkomende prionziekte - scrapie - "Sc" (van het Engelse scrapie). Infectieuze vormen van prionen zijn laagmoleculaire (molecuulgewicht 27-30 kDa) eiwitdeeltjes, soms aangeduid als PrP27-30. De lengte van hun polypeptideketen bedraagt 253-254 aminozuren.

De accumulatie van infectieus prioneiwit wordt veroorzaakt door contact tussen twee moleculen: het oorspronkelijke eiwit PrP ^c en het infectieuze prioneiwit PrP ^Sc. Tijdens de interactie met het normale cellulaire eiwit PrP ^c induceert het infectieuze eiwit structurele (conformatie) veranderingen in het eiwit en zet het het om in een vergelijkbaar, onomkeerbaar infectieus eiwit. De accumulatie van infectieus prioneiwit vindt dus niet plaats als gevolg van de synthese van PrP ^{Sc-moleculen in het geïnfecteerde organisme, maar als gevolg van conformatieveranderingen van normale PrPc} -moleculen die al in het organisme aanwezig zijn. De accumulatie van infectieus prioneiwit is lawine-achtig van aard.

Als cellen geïnfecteerd worden met enkele infectieuze moleculen, loopt het aantal PrP ^Sc- moleculen dat overdag wordt gevormd op tot 500-1000, en gedurende een jaar tot wel een half miljoen. Dit is onmeetbaar minder vergeleken met de reproductiesnelheid van bacteriën en virussen (vele miljoenen deeltjes per uur), wat de lange incubatietijd van prionziekten verklaart.

Prionen van verschillende diersoorten vertonen aanzienlijke verschillen in hun primaire structuur. Omdat het infectieuze prion alleen het proces van omzetting van de normale cellulaire homoloog in PrPS initieert, resulteert het infectieuze proces in prionen met een primaire structuur die alleen kenmerkend is voor deze soort. Moleculair biologisch bewijs toont aan dat prionen interspeciesbarrières overwinnen en zich kunnen aanpassen aan een nieuwe gastheer; dat wil zeggen dat de mogelijkheid van overdracht van de verwekker van prioninfecties van dieren op mensen is bewezen.

Morfologie van prionen

Prionen in geïnfecteerde cellen worden voornamelijk aangetroffen in de microsomale fractie. Morfologisch gezien worden prionen in lichaamsweefsels weergegeven als een polymere vorm (geaggregeerde moleculen van het infectieuze prioneiwit PrP27-30) en zien ze eruit als staafvormige elementen (fibrillen). Qua ultrastructurele en histochemische eigenschappen zijn ze identiek aan amyloïde, maar dit amyloïde-achtige materiaal is niet-infectieus, aangezien alleen individuele prionmoleculen infectieuze eigenschappen hebben.

Fysicochemische eigenschappen van prionen

Prionen worden gekenmerkt door een ongewoon hoge mate van resistentie tegen chemische en fysische factoren, wat zelfs niet typisch is voor hittestabiele eiwitten. Prionen zijn stabiel bij een temperatuur van 90 °C gedurende 30 minuten en worden alleen geïnactiveerd door autoclaveren gedurende 30 minuten bij 135 °C. Infectieuze prionmoleculen zijn hydrofoob en hebben een sterke neiging om te aggregeren met elkaar en met cellulaire eiwitten en structuren. Prionen (PrP ^Sc ) zijn resistent tegen de volgende fysische invloeden en reagentia: aldehyden, nucleasen, organische oplosmiddelen, niet-ionische en ionische detergenten, ultraviolette straling en ioniserende straling.

Pathogenese van prionziekten

De primaire reproductie van prionen vindt plaats in dendritische cellen, lymfeklieren, milt en thymus. PrP ^Sc hoopt zich op in cellen en hoopt zich op in cytoplasmatische blaasjes. Prionen kunnen zich verspreiden via axonaal transport, vanuit de milt via de thoracale lymfeklieren en verder langs de zenuwbanen, waardoor schade ontstaat aan de hersenen en het bovenste deel van het ruggenmerg. Verschillen in stamvorming komen tot uiting in de duur van de incubatieperiode, de topografie van de aangetaste hersenstructuren en de specificiteit ten opzichte van de gastheer.

De ziekte wordt gekenmerkt door een totale afwezigheid van immuunrespons en ontstekingsreactie van het gastheerorganisme op de infectie, wat leidt tot een chronisch, progressief verloop van de ziekte zonder remissies.

Prionen induceren apoptose van geïnfecteerde cellen. Het vermogen van PrP ^Sc- moleculen om de replicatie van het mitochondriale genoom te blokkeren en hun degeneratie te veroorzaken, is bewezen. Accumulatie van PrP ^Sc in synaptische structuren en de bijbehorende desorganisatie van synapsen kan de oorzaak zijn van de ontwikkeling van ernstige neurologische defecten en dementie. Morfologisch gezien worden gemeenschappelijke kenmerken opgemerkt bij alle prionziekten. Door het schadelijke effect van prionen treden vacuolisatie en afsterving van neuronen op, waardoor de hersenen er visueel uitzien als een spons (spongioforme degeneratie). Macroscopisch wordt cerebrale atrofie vastgesteld. Histologisch worden spongiforme degeneratie, atrofie en verlies van zenuwcellen, proliferatie van glia (astrocytische gliose), afsterving van wittestofvezels (leukospongiose), amyloïde plaques die prioneiwit bevatten en de afwezigheid van ontstekingsreacties vastgesteld. Ziekten van deze groep verschillen pathohistologisch in de verhouding van de intensiteit van spongiose, amyloïdose en gliose in het hersenweefsel. Bovendien heeft elk van deze ziekten significante klinische en epidemiologische kenmerken. In tegenstelling tot langzame virale infecties is er geen sprake van demyelinisatie.

Wat zijn de symptomen van prionziekten?

Gerstmann-Sträussler-Scheinker-syndroom

Het Gerstmann-Sträussler-Scheinkersyndroom is een zeldzame familiale aandoening die geclassificeerd is als een genetisch bepaalde vorm van spongiforme encefalopathie met een autosomaal dominante overerving (PRNP-genmutaties). De ziekte wordt geregistreerd met een frequentie van 1 geval per 10 miljoen inwoners. De klinische manifestaties van de ziekte worden vastgesteld in het derde of vierde levensdecennium. In tegenstelling tot de ziekte van Creutzfeldt-Jakob manifesteert dementie zich mogelijk niet. De eerste manifestaties van de ziekte zijn cerebellaire aandoeningen. Afhankelijk van de lokalisatie van de mutatie in PRNP kunnen cerebellaire of extrapiramidale aandoeningen, blikverlamming of doofheid en blindheid overheersen in het gevorderde stadium van de ziekte. De ziekte duurt 4-5 jaar.

Familiale fatale slapeloosheid

Synoniem: fatale familiale slapeloosheid.

Voor het eerst beschreven in 1986. Familiaire fatale slapeloosheid is een zeldzame ziekte die overgeërfd wordt volgens een autosomaal dominant patroon. Deze ziekte wordt gekenmerkt door een mutatie in codon 178, die ook geregistreerd is bij patiënten met de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Welke ziekte zich ontwikkelt, hangt af van welk aminozuur zich op positie 129 bevindt: als het methionine is, ontwikkelt zich familiaire fatale slapeloosheid, als het valine is, ontwikkelt zich de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Er is een familie beschreven waarin een mutatie in codon 183 werd geregistreerd. Tot 2003 waren 26 families uit Italiaanse en Italiaans-Amerikaanse families beschreven. De ziekte kan debuteren op de leeftijd van 25 tot 71 jaar en kent een variabel beloop (van 6-13 maanden tot 24-48 maanden). De belangrijkste symptomen van de ziekte zijn: ongeneeslijke slapeloosheid, verlies van circadiane ritmes, bewegingsstoornissen en dementie. Vroege symptomen omvatten autonome stoornissen: veranderingen in zweten en speekselvloed, constipatie, hypertensie, tachycardie, tachypneu en soms koorts. Sponsachtige laesies in de hersenschors zijn zeldzaam en bevinden zich voornamelijk in de thalamuskernen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kuru

ICD-10-code

A81.8. Andere langzame virale infecties van het centrale zenuwstelsel.

Symptomen van kuru

Kuru was de eerste prionziekte waarvan de besmettelijkheid werd bewezen door apen experimenteel te infecteren met biologisch materiaal afkomstig van mensen. Kuru is een endemische, langzame infectie die voorkomt in het oostelijke deel van Nieuw-Guinea. De ziekte werd voor het eerst ontdekt in 1953 en vervolgens beschreven door de Amerikaanse onderzoeker D. Gajdusek in 1957. De ziekte werd vastgesteld bij de Fore-stammen, die ritueel kannibalisme beoefenden. Vertegenwoordigers van deze stammen, waaronder kinderen, aten de hersenen van hun voorouders zonder deze te koken. Toen de tradities van kannibalisme bij wet werden afgeschaft, daalde de incidentie van de ziekte op het eiland sterk, en aan het einde van de 20e eeuw werden gevallen van de ziekte alleen geregistreerd bij mensen geboren vóór 1956, toen kannibalisme officieel werd afgeschaft. De ziekte kan beginnen op de leeftijd van 5 tot 60 jaar en ouder. De incubatietijd is lang, van 5 tot 30 jaar (gemiddeld 8,5 jaar). Het centrale klinische symptoom van deze ziekte is progressieve cerebellaire ataxie. Vervolgens komen dysartrie, hoofdtremor en onbedaarlijk lachen ("kuru" wordt vertaald als "lachen" of "beven van angst") erbij. De ziekte duurt 4 maanden tot 3 jaar. Patiënten overlijden aan ademhalingsfalen of bronchopneumonie tegen een achtergrond van ernstige spierhypotonie en spierzwakte. Dementie treedt pas op in de late stadia van de ziekte. Het EEG blijft meestal onveranderd. Autopsie toont atrofie van de kleine hersenen, met name de vermis. Microscopisch zijn de grootste veranderingen ook gelokaliseerd in de kleine hersenen. Deze uiten zich in het verlies van neuronen, gliose en amyloïde plaques. In de hersenschors worden de veranderingen gekenmerkt door een milde spongiose van neuroglia.

Classificatie van prionziekten

Er zijn 4 bekende nosologische varianten van prionziekten bij mensen:

• Ziekte van Creutzfeldt-Jakob (sporadische, familiale en infectieuze vormen) - iatrogene en nieuwe variant:
• Gerstmann-Sträussler-Scheinker-syndroom;
• fatale familiale slapeloosheid;
• kuru.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Hoe worden prionziekten gediagnosticeerd?

Er is geen diagnostiek voor prionziekten ontwikkeld.

EEG. Het is vastgesteld dat 60-80% van de patiënten met de ziekte van Creutzfeldt-Jakob gegeneraliseerde twee- of driefasecomplexen heeft met een frequentie van 0,5-2,0 Hz, die zich herhalen met een frequentie van 1 keer per seconde (vergelijkbare EEG-kenmerken komen ook voor bij andere hersenaandoeningen). Een negatieve EEG-uitslag kan echter geen reden zijn om de diagnose van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob te laten vervallen.

MRI heeft een lage diagnostische waarde, aangezien bij 80% van de onderzochte personen niet-specifieke signalen worden geregistreerd. MRI stelt ons echter wel in staat om hersenatrofie op te sporen, waarvan de ernst toeneemt naarmate de ziekte vordert.

Onderzoek van cerebrospinaal vocht. Het is mogelijk om te testen op de aanwezigheid van het neurospecifieke eiwit 14-3-3. Deze studie met ELISA of Western blot toont een goede sensitiviteit en specificiteit bij sporadische gevallen van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, zowel in een vroeg als een laat stadium van de ziekte. Bij familiale vormen en iatrogene ziekte van Creutzfeldt-Jakob is deze methode minder informatief (specificiteit is ongeveer 50%).

Bloedonderzoek. Identificatie van prionen door immunoblotting in perifere lymfocyten is mogelijk.

Moleculair genetische studies. Momenteel zijn immunoblottingmethoden ontwikkeld met behulp van monoklonale antilichamen (MKA-15BZ), die de herkenning van PrP ^Sc en PrP ^c mogelijk maken.

PCR-methoden worden gebruikt om het menselijk genoom te sequencen en de lokalisatie van PRNP-genmutaties te analyseren.

Onderzoek van autopsiemateriaal. Status spongiose (vormen van vacuolisatie van zenuwweefsel), tekenen van cerebrale amyloïdose en de vorming van karakteristieke amyloïde plaques worden vastgesteld.

Biologische diagnostische methoden. Transgene muizen die het gen dragen dat codeert voor normaal humaan PrP worden door de WHO aanbevolen voor het testen van de infectieuze activiteit van materialen waarvan wordt vermoed dat ze besmet zijn met prionen.

Differentiële diagnose van prionziekten

Differentiële diagnostiek van prionziekten, waaronder de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, wordt uitgevoerd bij alle ziekten waarvan dementie een van de manifestaties is: de ziekte van Alzheimer, vasculitis, neurosyfilis, streptokokkenmeningitis, herpes encefalitis, myoclonus epilepsie, de ziekte van Parkinson, enz.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Behandeling van prionziekten

Er is geen behandeling voor prionziekten.

Patiënten met klinische manifestaties zijn invalide. Prionziekten hebben een ongunstige prognose; de ziekte eindigt in de dood.

Hoe voorkom je prionziekten?

Desinfectiemethoden die worden aanbevolen voor praktisch gebruik in ziekenhuizen en die gericht zijn op het inactiveren van prionen

Met betrekking tot prionen kan de effectiviteit van de inactiveringsmethode pas als bewezen worden beschouwd na behandeling van het infectieuze materiaal met inactiverende middelen, gevolgd door een intracerebrale infectie van proefdieren met dit behandelde monster. Aangezien er nog geen consensus is bereikt over de maximale incubatietijd, is het ook onmogelijk om de afwezigheid van resterende infectieuze activiteit van het met inactiverende middelen behandelde monster te beoordelen. Er is momenteel geen wettelijk geaccepteerde methode om de infectieuze activiteit van prionen te titreren.

De WHO beveelt momenteel drie soorten verwerking van niet-wegwerpbare medische instrumenten aan:

• fysische behandeling: autoclaveren bij 134-138 °C gedurende 18 min;
• chemische behandeling: weken in 1 N NaOH-oplossing gedurende 1 uur bij 20 °C;
• chemische behandeling: weken in een bleekmiddeloplossing van 2,5-12,5% gedurende 1 uur bij 20 °C.

Het verwerken van pathologische monsters brengt bepaalde risico's met zich mee. Daarom is het laboratoriumpersoneel verplicht om alle wegwerpinstrumenten samen met de monsters van het te onderzoeken materiaal te verbranden.

Gebruikte materialen die verband houden met de behandeling van een patiënt met de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) of een patiënt die risico loopt om de ziekte van Creutzfeldt-Jakob te krijgen, worden onmiddellijk verbrand.

Bij verdenking op de ziekte van Creutzfeldt-Jakob bij een patiënt moet endoscopische apparatuur in quarantaine worden geplaatst. In geval van een snij- of prikwond in de huid van de zorgverlener tijdens medische ingrepen, wordt een patiënt met de ziekte van Creutzfeldt-Jakob geadviseerd de wond van de zorgverlener 5-10 minuten te behandelen met bleekmiddel (12,5% concentratie) na grondig spoelen. Bij contact van besmet materiaal met de ogen, is het noodzakelijk de ogen grondig en continu te spoelen met water of een isotone natriumchloride-oplossing.

Prionziekten kunnen in noodsituaties niet worden voorkomen. Er is dus geen noodpreventie ontwikkeld om besmetting van personeel te voorkomen.