Studie koppelt behandelingsresistente depressie aan BMI

Genetische factoren leveren een kleine maar significante bijdrage aan ernstige depressies die niet reageren op de standaardbehandeling, blijkt uit een onderzoek uitgevoerd in het Vanderbilt Medical Center en het Massachusetts General Hospital.

De erfelijkheid van behandelingsresistente depressie (TRD) heeft een aanzienlijke genetische overlap met schizofrenie, aandachtstekortstoornis, cognitieve prestaties, alcohol- en tabaksgewoonten en body mass index (BMI), wat een gedeelde biologie en potentiële nieuwe behandelingsopties aangeeft.

Het rapport, gepubliceerd in het American Journal of Psychiatry, geeft inzicht in de genetica en biologie die ten grondslag liggen aan TRD en ondersteunt het nut van het schatten van de ziektewaarschijnlijkheid op basis van klinische gegevens voor genomische onderzoek, en "legt de basis voor toekomstige inspanningen om genomische gegevens toe te passen op de ontwikkeling van biomarkers en geneesmiddelen."

"Ondanks het grote aantal patiënten met TRD blijft de biologie slecht begrepen. Ons werk hier biedt genetische ondersteuning voor nieuwe biologische onderzoeksmogelijkheden naar dit probleem", zegt Douglas Ruderfer, Ph.D., assistent-professor in de geneeskunde ( genetische geneeskunde), psychiatrie en biomedische informatica.

"Dit werk geeft ons eindelijk nieuwe richtingen in plaats van steeds maar weer dezelfde antidepressiva uit te vinden voor een aandoening die zeer vaak voorkomt", zegt Roy Perlis, MD, hoogleraar psychiatrie aan de Harvard Medical School en directeur van het Center for Experimentele medicijnen en MGH-diagnostiek.

Bijna twee op de tien mensen in de Verenigde Staten ervaren een ernstige depressie, en ongeveer een derde van hen reageert niet op antidepressiva en therapieën. TRD wordt in verband gebracht met een aanzienlijk verhoogd risico op zelfmoord.

Ondanks bewijs dat behandelingsresistentie een erfelijke eigenschap kan zijn, blijft de “genetische architectuur” van deze aandoening onduidelijk, voornamelijk vanwege het ontbreken van een consistente en rigoureuze definitie van behandelingsresistentie en de moeilijkheid om voldoende aantallen proefpersonen te rekruteren.

Om deze obstakels te overwinnen, kozen de onderzoekers voor een surrogaatconditie: of een persoon bij wie de diagnose depressieve stoornis was gesteld, elektroconvulsietherapie (ECT) kreeg.

ECT past een lage spanning toe op het hoofd om een algemene aanval te veroorzaken zonder spierkrampen. Ongeveer de helft van de patiënten met TRD reageert op ECT, waarvan wordt gedacht dat het de symptomen verbetert door de 'herbedrading' van hersencircuits te stimuleren nadat deze zijn verstoord door een elektrische schok.

Om ervoor te zorgen dat het onderzoek voldoende ‘power’ of voldoende patiënten had om betrouwbare resultaten te produceren, ontwikkelden de onderzoekers een machinaal leermodel om op basis van klinische informatie vastgelegd in elektronische medische dossiers (EPD’s) te voorspellen welke patiënten het meest waarschijnlijk waren om ECT te ontvangen.

De onderzoekers pasten het model toe op EPD's en biobanken van Mass General Brigham en VUMC en valideerden de resultaten door voorspelde gevallen te vergelijken met werkelijke ECT-gevallen geïdentificeerd via het Geisinger Health System in Pennsylvania en het Million Veteran Program van het Amerikaanse Department of Veterans Affairs.

/p>

Meer dan 154.000 patiënten uit vier gezondheidszorgsystemen met medische dossiers en genotypen, of sequenties, van hun DNA-monsters werden opgenomen in een genoombrede associatiestudie die genetische associaties met gezondheidsproblemen kan identificeren (in dit geval een marker voor TRD ).

De studie identificeerde genen die geclusterd waren op twee loci op verschillende chromosomen die significant gecorreleerd waren met de waarschijnlijkheid van ECT voorspeld door het model. De eerste locus overlapt met een eerder gerapporteerd chromosomaal gebied dat geassocieerd is met de body mass index (BMI).

De associatie tussen ECT en BMI was omgekeerd: patiënten met een lager gewicht hadden een hoger risico op behandelingsresistentie.

Deze bevinding wordt ondersteund door onderzoek dat heeft aangetoond dat patiënten met anorexia nervosa, een eetstoornis die wordt gekenmerkt door een extreem laag lichaamsgewicht, een grotere kans hebben dan patiënten met een hogere BMI resistent zal zijn tegen de behandeling van comorbide depressie.

Een andere locus die verband houdt met ECT wijst op een gen dat sterk tot expressie komt in hersengebieden die het lichaamsgewicht en de eetlust reguleren. Onlangs is dit gen ook in verband gebracht met een bipolaire stoornis, een belangrijke psychiatrische ziekte.

Er zijn momenteel grote onderzoeken gaande om tienduizenden gevallen van ECT te verzamelen voor case-control studies.

Het bevestigen van het verband tussen de ECT-marker voor TRD en de complexe metabolische routes die ten grondslag liggen aan voedselinname, gewichtsbehoud en energiebalans zou de deur kunnen openen naar nieuwe, effectievere behandelingen voor depressieve stoornissen, zeggen onderzoekers.