Onderzoek legt verband tussen behandelingsresistente depressie en de body mass index

Volgens een onderzoek van het Vanderbilt Medical Center en het Massachusetts General Hospital spelen genetische factoren een kleine maar belangrijke rol bij het ontstaan van een ernstige depressie die niet reageert op de standaardbehandeling.

De erfelijkheid van therapieresistente depressie (TRD) vertoont een aanzienlijke genetische overlap met schizofrenie, aandachtstekortstoornis, cognitieve prestaties, alcohol- en tabaksgewoonten en de body mass index (BMI). Dit duidt op een gedeelde biologie en mogelijke nieuwe behandelmethoden.

Het rapport, gepubliceerd in het American Journal of Psychiatry, biedt inzicht in de genetica en biologie die ten grondslag liggen aan TRD, ondersteunt het nut van het schatten van de waarschijnlijkheid van de ziekte op basis van klinische gegevens voor genomische studies en "legt de basis voor toekomstige inspanningen om genomische gegevens toe te passen op de ontwikkeling van biomarkers en medicijnen."

"Ondanks het grote aantal patiënten met TRD, blijft de biologie ervan slecht begrepen. Ons werk hier biedt genetische ondersteuning voor nieuwe biologische richtingen om dit probleem te onderzoeken", aldus Douglas Ruderfer, PhD, universitair hoofddocent geneeskunde (genetische geneeskunde), psychiatrie en biomedische informatica.

"Dit werk geeft ons eindelijk nieuwe richtingen in plaats van steeds maar weer dezelfde antidepressiva te ontwikkelen voor een aandoening die extreem vaak voorkomt", aldus Roy Perlis, MD, hoogleraar psychiatrie aan Harvard Medical School en directeur van het MGH Center for Experimental Drugs and Diagnostics.

Bijna 2 op de 10 mensen in de Verenigde Staten kampt met een ernstige depressie, en ongeveer een derde van hen reageert niet op antidepressiva en -therapieën. TRD gaat gepaard met een significant verhoogd risico op zelfmoord.

Ondanks bewijs dat behandelingsresistentie een erfelijke eigenschap kan zijn, blijft de 'genetische architectuur' van deze aandoening onduidelijk. Dit komt grotendeels door het ontbreken van een overeengekomen en nauwkeurige definitie van behandelingsresistentie en de moeilijkheid om voldoende proefpersonen te werven.

Om deze obstakels te overwinnen, kozen de onderzoekers voor een surrogaatconditie: iemand met de diagnose ernstige depressieve stoornis had elektroconvulsietherapie (ECT) ondergaan.

ECT brengt een lage spanning op het hoofd aan om een gegeneraliseerde aanval op te wekken zonder spiertrekkingen. Ongeveer de helft van de TRD-patiënten reageert op ECT, waarvan men denkt dat het de symptomen verbetert door de "herprogrammering" van hersencircuits te stimuleren nadat deze door elektrische stroom zijn verstoord.

Om er zeker van te zijn dat het onderzoek voldoende 'power', oftewel voldoende patiënten, had om betrouwbare resultaten te kunnen produceren, ontwikkelden de onderzoekers een model voor machinaal leren om op basis van klinische informatie in elektronische patiëntendossiers (EPD's) te voorspellen welke patiënten het meest waarschijnlijk ECT zouden ondergaan.

De onderzoekers pasten het model toe op elektronische patiëntendossiers en biobanken van Mass General Brigham en VUMC en valideerden de resultaten door voorspelde gevallen te vergelijken met daadwerkelijke ECT-gevallen die werden geïdentificeerd via het Geisinger Health System in Pennsylvania en het Million Veteran Program van het Amerikaanse ministerie van Veteranenzaken.

Meer dan 154.000 patiënten uit vier zorgstelsels met medische dossiers en genotypes, of sequenties van hun DNA-monsters, werden opgenomen in een genoomwijde associatiestudie waarmee genetische verbanden met gezondheidstoestanden kunnen worden geïdentificeerd (in dit geval een marker voor TRD).

De studie identificeerde genen die geclusterd waren op twee loci op verschillende chromosomen en die significant correleerden met de door het model voorspelde kans op ECT. De eerste locus overlapte met een eerder gerapporteerde chromosomale regio die geassocieerd is met de body mass index (BMI).

De ECT-BMI-relatie was omgekeerd: patiënten met een lager gewicht hadden een hoger risico op behandelingsresistentie.

Deze bevinding wordt ondersteund door onderzoek waaruit blijkt dat patiënten met anorexia nervosa, een eetstoornis die gekenmerkt wordt door een extreem laag gewicht, vaker resistent zijn tegen behandeling voor comorbide depressie dan patiënten met een hogere BMI.

Een andere locus die verband houdt met ECT wijst naar een gen dat sterk tot expressie komt in hersengebieden die lichaamsgewicht en eetlust reguleren. Dit gen is recentelijk ook in verband gebracht met een bipolaire stoornis, een ernstige psychiatrische aandoening.

Er vinden momenteel grootschalige onderzoeken plaats om tienduizenden ECT-gevallen te verzamelen voor case-control-onderzoeken.

Door het verband te bevestigen tussen de ECT-marker voor TRD en complexe metabolische processen die ten grondslag liggen aan voedselconsumptie, gewichtsbehoud en energiebalans, kunnen we de weg vrijmaken voor nieuwe, effectievere behandelingen voor een ernstige depressieve stoornis, zeggen de onderzoekers.