Antidepressiva

Antidepressiva zijn een groep psychotrope geneesmiddelen, waartoe zowel synthetische geneesmiddelen met verschillende chemische structuren als geneesmiddelen van natuurlijke oorsprong (bijvoorbeeld derivaten van Sint-Janskruid) behoren.

Gedurende bijna een halve eeuw van klinisch gebruik van antidepressiva zijn verschillende methodologische benaderingen gebruikt om deze te systematiseren.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmacodynamische classificatie

Het is gebaseerd op ideeën over de effecten die de impact van antidepressiva op verschillende neurotransmittersystemen weerspiegelen. Volgens het belangrijkste werkingsmechanisme worden de medicijnen onderverdeeld in de volgende groepen:

1. Presynaptische neurotransmitteropnameremmers.
2. Blokkers van metabolische routes voor de vernietiging van neuroamines.
3. Serotonineheropnameactivatoren.
4. Antidepressiva met een receptor-werkingsmechanisme.

Deze indeling is nogal willekeurig, omdat ze alleen de primaire farmacologische werking van het antidepressivum weerspiegelt. Voor praktisch onderzoek is een volledige beoordeling van het farmacologische profiel van het medicijn belangrijk, inclusief zowel het primaire toepassingsdoel als de aard van het effect op andere receptoren.

Hieronder vindt u een beschrijving van de groepen antidepressiva die niet alleen in de Russische Federatie zijn geregistreerd, maar ook in buitenlandse klinieken worden gebruikt. Deze beschrijving is bedoeld om praktiserende artsen te informeren over de voor- en nadelen van een bepaald medicijn uit het moderne arsenaal aan antidepressiva.

Gemengde classificatie van antidepressiva

De classificatie werd halverwege de vorige eeuw opgesteld en voorzag in de indeling van geneesmiddelen in twee hoofdgroepen: irreversibele MAO-remmers en TA. Deze classificatie had een zekere klinische betekenis, aangezien in die fase van de ontwikkeling van de psychiatrie werd aangetoond dat ernstige endogene depressies beter behandeld kunnen worden met thiazidediuretica, en dat bij neurotische depressies de toediening van MAO-remmers effectiever is. De classificatie hanteerde dus tegelijkertijd twee principes voor de indeling van geneesmiddelen, namelijk hun chemische structuur en de aard van het therapeutische effect. Tegenwoordig heeft de classificatie een meer historische betekenis, hoewel deze aanvankelijk de belangrijkste principes voor de latere differentiatie van antidepressiva definieerde.

Classificatie van antidepressiva op basis van chemische structuur

Klinisch gezien is het weinig informatief, aangezien het geen idee geeft van de effectiviteit of de bijwerkingen van antidepressiva. Het is echter van groot belang voor de synthese van nieuwe middelen, rekening houdend met hun stereochemische eigenschappen. Een voorbeeld is de isolatie van escitalopram, dat samen met het R-enantiomeer in het citaloprammolecuul is opgenomen. Na eliminatie van R-citalopram werd een krachtiger effect van het nieuwe antidepressivum op de heropname van serotonine verkregen, wat leidde tot een grotere klinische effectiviteit en betere verdraagbaarheid in vergelijking met zijn voorganger. De ontwikkeling van dit medicijn stelde onderzoekers in staat om te spreken van "allosterische modulatie", het versterken van het antidepressieve effect, met de toewijzing van een speciale klasse antidepressiva: allosterische serotonineheropnameremmers.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Presynaptische neurotransmitteropnameremmers

Momenteel worden deze antidepressiva het meest gebruikt in de praktijk. De eerste hypothese die het mechanisme van de antidepressieve werking van imipramine als grondlegger van deze groep verklaart, benadrukte het effect ervan op adrenerge systemen. Deze hypothese werd verder uitgewerkt in het werk van J. Glowinski en J. Axelrod (1964), die aantoonden dat imipramine de heropname van noradrenaline in de uiteinden van presynaptische zenuwvezels remt, wat leidt tot een toename van de hoeveelheid mediator in de synaptische spleet. Later werd ontdekt dat imipramine niet alleen de heropname van noradrenaline remt, maar ook van serotonine.

In diezelfde jaren werden de eerste pogingen gedaan om een verband te ontdekken tussen de klinische effecten en het farmacologische profiel van de eerste antidepressiva. Er werd gesuggereerd dat de blokkade van de heropname van serotonine, gepaard gaande met de accumulatie ervan, leidt tot een verbetering van de stemming, en de blokkade van de heropname van noradrenaline correleert met een toename van de activiteit. Op basis van de aanvankelijke hypothesen was het echter moeilijk te verklaren waarom het farmacologische effect (verhoging van de neurotransmitterspiegel) van antidepressiva vrijwel onmiddellijk optreedt en het therapeutische effect zich pas na 2-3 weken manifesteert. Later werd vastgesteld dat het therapeutische effect van antidepressiva niet zozeer samenhangt met de remming van de heropname van neurotransmitters, maar met een verandering in de gevoeligheid van synaptische receptoren daarvoor. Dit markeerde het begin van de ontwikkeling van adaptieve hypothesen over het therapeutische effect van antidepressiva. Studies hebben aangetoond dat chronisch gebruik van de meeste antidepressiva een aantal veranderingen in postsynaptische membranen veroorzaakt, zoals een afname van de dichtheid van serotonine 5-HT2 en α2-adrenerge receptoren, een toename van het aantal GABA-erge receptoren, enz. Een van de nieuwe concepten suggereert dat depressie het gevolg is van verstoring van neurale netwerken, en dat antidepressiva de informatieprocessen in beschadigde netwerken verbeteren. De basis van schade aan deze netwerken is een schending van neuroplasticiteitsprocessen. Zo bleek langdurig gebruik van antidepressiva de ontwikkeling van nieuwe neuronen in de hippocampus en andere delen van het limbisch systeem van de hersenen te bevorderen. Deze observaties zijn vooral belangrijk om de oorzaak te begrijpen van de bijzondere werking van antidepressiva wanneer ze worden voorgeschreven, ongeacht het type medicijn: de cellulaire respons is vertraagd in de tijd, wat de reden verklaart voor de vertraagde reactie op antidepressieve therapie.

Na de ontdekking van imipramine begon de synthese van nieuwe medicijnen met het creëren van medicijnen met een vergelijkbare chemische structuur. Deze worden nog steeds traditioneel tricyclische antidepressiva genoemd.

Er zijn terminologische verschillen in de Engelstalige en Russischtalige literatuur. Zo verwijst de term "tricyclische antidepressiva" (TA) in de Russische literatuur naar antidepressiva met alleen een tricyclische structuur, terwijl in de Engelstalige literatuur de TA-groep geneesmiddelen met zowel een tricyclische als een tetracyclische structuur omvat. Deze benadering is tot op zekere hoogte kunstmatig, aangezien geneesmiddelen met een tri- en tetracyclische structuur niet alleen verschillen in chemische structuur, maar ook in hun werkingsmechanisme. Zo heeft het tetracyclische antidepressivum mianserine een uniek werkingsmechanisme: het verhoogt de afgifte van noradrenaline door presynaptische α2-adrenoreceptoren te blokkeren.

Later, met de toenemende ervaring in klinisch gebruik, vond de ontwikkeling van geneesmiddelen plaats waarbij rekening werd gehouden met hun selectiviteit, d.w.z. het vermogen om selectief bepaalde receptoren te beïnvloeden. Niet-selectieve remmers van de heropname van neurotransmitters.

Klassieke tricyclische antidepressiva worden, afhankelijk van het aantal methylgroepen aan het stikstofdeel - de zijketen - onderverdeeld in secundaire en tertiaire aminen. Tertiaire aminen omvatten amitriptyline, imipramine en clomipramine; secundaire aminen omvatten nortriptyline en desipramine. Tertiaire aminen worden beschouwd als hebbende een grotere affiniteit voor serotonine-receptoren, terwijl secundaire aminen een grotere affiniteit hebben voor noradrenerge receptoren. Clomipramine heeft het grootste effect op de heropname van serotonine van de groep klassieke tricyclische antidepressiva. Alle geneesmiddelen die verwant zijn aan tertiaire aminen hebben ongeveer hetzelfde effect op de heropname van noradrenaline. Sommige auteurs achten het wenselijk om tricyclische antidepressiva met een overheersende serotonerge (S-TA) en noradrenerge (N-TA) werking te isoleren. Volgens SN Mosolova (1995) is de klinische betekenis van een dergelijke indeling twijfelachtig, en dit komt niet alleen door het feit dat de noradrenerge en serotonerge systemen nauw met elkaar verwant zijn, maar ook door het feit dat de meeste antidepressiva niet selectief zijn en de presynaptische opname van noradrenaline en serotonine vrijwel in gelijke mate blokkeren. Dit wordt bevestigd door het feit dat tertiaire aminen in het lichaam worden gemetaboliseerd tot secundaire aminen. De actieve metabolieten van deze geneesmiddelen - desipramine, nortriptyline en desmethylclomipramine, die de noradrenalinetransmissie beïnvloeden - nemen deel aan het integrale antidepressieve effect van het geneesmiddel. De meeste traditionele antidepressiva zijn dus geneesmiddelen die zowel de heropname van serotonine als noradrenaline beïnvloeden. Alle vertegenwoordigers van deze groep antidepressiva hebben een zeer onbeduidend effect op de heropname van dopamine. Tegelijkertijd zijn het verbindingen met een breed neurochemisch profiel en kunnen ze veel secundaire farmacodynamische effecten veroorzaken. Ze kunnen niet alleen de opname van monoamines beïnvloeden, maar ook de centrale en perifere muscarine cholinerge receptoren, a2-adrenoreceptoren en histaminereceptoren, wat geassocieerd wordt met de meeste bijwerkingen van de behandeling.

Klassieke tricyclische antidepressiva hebben uiteenlopende bijwerkingen.

Droge mond, mydriasis, verhoogde intraoculaire druk, accommodatiestoornissen, tachycardie, constipatie (tot aan paralytische ileus) en urineretentie worden in verband gebracht met de perifere anticholinerge werking van TA.

In dit opzicht zijn de geneesmiddelen gecontra-indiceerd bij glaucoom en prostaathyperplasie. Perifere anticholinerge effecten zijn dosisafhankelijk en verdwijnen na dosisverlaging.

De centrale anticholinerge werking van deze antidepressiva gaat gepaard met de mogelijke ontwikkeling van delirium en epileptische aanvallen bij gebruik ervan. Deze bijwerkingen zijn ook dosisafhankelijk. Het risico op delirium neemt met name toe bij een amitriptylineconcentratie in het bloed van meer dan 300 ng/ml, en treedt significant vaker op bij een concentratie van 450 ng/ml bij gebruik van amitriptyline. Anticholinerge effecten kunnen ook bijdragen aan het ontstaan van tachycardie.

Het sedatieve effect wordt geassocieerd met de blokkade van histamine H1-receptoren door deze antidepressiva. Het kan worden gebruikt voor de behandeling van slaapstoornissen die gepaard gaan met depressie, maar slaperigheid overdag compliceert vaak de behandeling en zorgt ervoor dat patiënten een negatieve houding aannemen ten opzichte van medicatie. Medicijnen met een sederend effect zijn geschikt om voor te schrijven aan patiënten met ernstige angst in de vroege stadia van de behandeling, maar in latere stadia maakt overmatige sedatie het moeilijk om de toestand van de patiënt adequaat te beoordelen.

Klassieke TA gaat gepaard met een uitgesproken cardiotoxiciteit, die zich uit in geleidingsstoornissen in de atrioventriculaire knoop en de hartkamers (kinine-achtig effect), hartritmestoornissen en een verminderde contractiliteit van de hartspier.

Bij langdurig gebruik van klassieke TA is een toename van de eetlust mogelijk, en als gevolg daarvan een toename van het lichaamsgewicht, wat het toch al hoge risico op het ontwikkelen van het metabool syndroom bij depressie vergroot.

Een belangrijke reden om zeer voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van klassieke TA is de frequentie van geslaagde zelfmoorden in verband met een overdosis. In de literatuur is een direct verband vastgesteld tussen het gebruik van deze middelen en de fatale afloop van zelfmoordpogingen.

Bijwerkingen van de therapie vereisen voorzichtigheid bij het voorschrijven van klassieke TA. Volgens moderne normen voor depressietherapie, ontwikkeld door WHO-experts, zijn deze medicijnen geen eerstelijnsmedicijnen en wordt het gebruik ervan alleen in ziekenhuizen aanbevolen om twee redenen. Ten eerste vanwege het grote aantal verschillende bijwerkingen. Ten tweede is titratie van de dosis noodzakelijk bij het voorschrijven van klassieke TA. Voordat deze medicijnen worden voorgeschreven, moeten patiënten een onderzoek ondergaan om klinisch significante somatische aandoeningen uit te sluiten. Gezien het uitgesproken cardiotoxische effect is een ECG noodzakelijk voordat medicijnen uit deze groep worden voorgeschreven. Patiënten met een QT-interval langer dan 450 ms vormen een risicogroep voor het ontwikkelen van complicaties van het cardiovasculaire systeem, waardoor het gebruik van deze medicijnen ongewenst is; de aanwezigheid van glaucoom of prostaatkanker is eveneens een contra-indicatie voor het voorschrijven van klassieke TA.

SSRI's vormen een groep geneesmiddelen met een heterogene chemische structuur (mono-, di- en multicyclische verbindingen), maar een gemeenschappelijk werkingsmechanisme. De antidepressieve werking van SSRI's is aangetoond in een groot aantal gecontroleerde studies. SSRI's worden breed toegepast, niet alleen bij de behandeling van depressie, maar ook bij de behandeling van stoornissen in het depressiespectrum (obsessief-compulsieve stoornissen, angst- en fobische stoornissen, sociale fobie, enz.). SSRI's zijn in de moderne, wereldwijde klinische praktijk eerstelijnsgeneesmiddelen bij de behandeling van depressie. Deze groep omvat 6 antidepressiva: fluoxetine, fluvoxamine, sertraline, paroxetine, citalopram en escitalopram.

Van alle SSRI's heeft fluoxetine het sterkste remmende effect op 5-HT2c-receptoren. Remming van deze receptoren beïnvloedt de activiteit van de noradrenaline- en dopaminesystemen. Dit effect bepaalt de activerende eigenschappen van het geneesmiddel, die sterker tot uiting komen dan bij andere SSRI's. Vanuit klinisch oogpunt kan dit effect als onzeker worden gekarakteriseerd. Enerzijds kan het effect van het geneesmiddel op 5-HT2c-receptoren slapeloosheid, verhoogde angst en het ontwikkelen van agitatie veroorzaken. Anderzijds is dit farmacologische effect wenselijk bij patiënten met hypersomnie, remming en apatho-erge depressies.

Sertraline heeft, in tegenstelling tot andere antidepressiva in deze groep, het vermogen om de heropname van dopamine te blokkeren, maar minder sterk dan de remming van de heropname van serotonine. Het effect op de heropname van dopamine treedt op bij gebruik van het middel in hoge doses. De affiniteit met dopaminereceptoren leidt ertoe dat het extrapiramidale symptomen kan veroorzaken. Sertraline is effectief bij de behandeling van melancholische, langdurige en psychotische depressie.

Fluvoxamine heeft een uniek klinisch effect, dat kan worden verklaard door de secundaire farmacodynamische eigenschappen, namelijk het effect op D1-receptoren, die geassocieerd zijn met de stimulatie van cognitieve activiteit. Fluvoxamine kan daarom worden beschouwd als een geneesmiddel van eerste keuze bij de behandeling van depressie bij oudere patiënten, gepaard gaande met ernstige cognitieve stoornissen. Bovendien maakt de aanwezigheid van een positief effect op cognitieve processen en geheugen het gebruik ervan raadzaam bij patiënten die mentale arbeid verrichten.

Paroxetine is de krachtigste serotonineheropnameremmer en remt de heropname van noradrenaline sterker dan andere SSRI's. Dit effect is bij paroxetine minder uitgesproken dan bij TA (amitriptyline). Het middel heeft, vergeleken met andere SSRI's, ook de hoogste affiniteit voor muscarinereceptoren. Daarom worden bij gebruik van paroxetine vaker constipatie, urineretentie en een neiging tot gewichtstoename waargenomen. Bovendien heeft het een sterker sederend effect dan andere, waardoor het kan worden gebruikt bij de behandeling van patiënten met ernstige angst.

Citalopram heeft de hoogste affiniteit voor histamine H1-receptoren in vergelijking met andere SSRI's. De affiniteit van het medicijn voor H1-receptoren is bijvoorbeeld meer dan 100 keer groter dan die van fluvoxamine. Dit hangt samen met het vermogen van citalopram om de trek in koolhydraten te vergroten en zo bij te dragen aan de ontwikkeling van obesitas.

Escitalopram is de actieve S-enantiomeer van citalopram. Escitalopram heeft een iets ander werkingsmechanisme dan andere serotonerge antidepressiva: het interageert niet alleen met de primaire bindingsplaats van het serotoninetransporteiwit, maar ook met de secundaire (allosterische) bindingsplaats. Dit leidt tot een snellere, krachtigere en aanhoudendere blokkade van de serotonineheropname dankzij het modulerende effect van allosterische binding. Tegelijkertijd wordt escitalopram gekenmerkt door een lagere affiniteit voor histamine H1-receptoren in vergelijking met citalopram.

Bijwerkingen van SSRI's houden verband met de invloed op de serotoninetransmissie. Serotoninereceptoren zijn wijdverspreid aanwezig in het centrale en perifere zenuwstelsel, evenals in organen en weefsels (gladde spieren van de bronchiën, het maag-darmkanaal, de vaatwanden, enz.). De meest voorkomende bijwerkingen zijn maag-darmklachten: misselijkheid, minder vaak braken, diarree (als gevolg van overmatige stimulatie van 5-HT3-receptoren van serotonine subtype 3). Deze klachten treden zeer vaak (in 25-40% van de gevallen) op in de beginfase van de behandeling en zijn van voorbijgaande aard. Om de kans op het optreden ervan te verkleinen, wordt aanbevolen om de behandeling te starten met een lage dagelijkse dosis, gevolgd door een verhoging op de 4e-5e dag van de behandeling.

Excitatie van serotoninereceptoren kan gepaard gaan met tremor, hyperreflexie, verminderde bewegingscoördinatie, dysartrie en hoofdpijn. Ongeveer 30% van de patiënten die SSRI's gebruiken (met name paroxetine en sertraline) ervaart seksuele disfunctie, wat zich uit in een verzwakte erectie, vertraagde ejaculatie en gedeeltelijke of volledige anorgasmie, wat vaak leidt tot weigering om de behandeling voort te zetten. Deze bijwerkingen zijn ook dosisafhankelijk en wanneer ze optreden, wordt een verlaging van de dosering aanbevolen.

De gevaarlijkste complicatie van behandeling met deze antidepressiva is het "serotoninesyndroom". Volgens SN Mosolov et al. (1995) beïnvloeden de eerste manifestaties van het serotoninesyndroom voornamelijk het maag-darmkanaal en het zenuwstelsel. Aanvankelijk zijn er rommelende geluiden, buikkrampen, winderigheid, dunne ontlasting, misselijkheid, minder vaak braken en andere dyspeptische verschijnselen. Neurologische symptomen omvatten extrapiramidale symptomen (tremor, dysartrie, rusteloosheid, spierhypertonie), hyperreflexie en myoclonische spiertrekkingen, die meestal in de voeten beginnen en zich over het hele lichaam verspreiden. Bewegingsstoornissen in de vorm van ataxie kunnen optreden (aangetoond met behulp van tests). Hoewel serotonerge antidepressiva vrijwel geen effect hebben op het cardiovasculaire systeem en zelfs de hartslag kunnen vertragen, worden bij de ontwikkeling van het serotoninesyndroom vaak tachycardie en een verhoogde bloeddruk waargenomen.

Naarmate de algemene toestand verslechtert, ontwikkelen veel patiënten een manische toestand (niet te verwarren met mogelijke affectinversie) met een vlaag van gedachten, versnelde onduidelijke spraak, slaapstoornissen, hyperactiviteit en soms verwardheid en desoriëntatie. De laatste fase van het serotoninesyndroom doet sterk denken aan het beeld van NMS: de lichaamstemperatuur stijgt sterk, er is sprake van hevig zweten, een maskerachtig gezicht en een vettige huid. De dood treedt in als gevolg van acute cardiovasculaire aandoeningen. Een dergelijk maligne beloop is uiterst zeldzaam (er zijn geïsoleerde gevallen beschreven bij een combinatie van SSRI's met MAO-remmers), maar karakteristieke gastro-intestinale en neurologische aandoeningen komen vrij vaak voor bij gecombineerde therapie met serotonerge geneesmiddelen, en in combinatie met MAO-remmers, volgens sommige gegevens, bij bijna de helft van de patiënten.

Indien het serotoninesyndroom optreedt, moet het medicijn onmiddellijk worden stopgezet en moeten aan de patiënt antiserotoninemedicijnen worden voorgeschreven: bètablokkers (propranolol), benzodiazepinen, enz.

Selectieve serotonine- en noradrenalineheropnameremmers worden ook wel dubbelwerkende middelen genoemd. Dit zijn middelen waarvan het werkingsmechanisme, net als bij klassieke antidepressiva, verband houdt met het vermogen om de heropname van twee neurotransmitters te remmen. Qua verdraagbaarheid lijken ze echter meer op SSRI's. In klinische studies hebben ze zich bewezen als antidepressiva met een uitgesproken thymoanaleptische werking.

Venlafaxine heeft geen affiniteit voor M-cholinerge, α-adrenoceptor- of H1-receptoren. Het heeft een breed therapeutisch bereik. De blokkade van de heropname van serotonine en noradrenaline is dosisafhankelijk. Bij gebruik van hoge doses van het geneesmiddel bestaat het risico op een verhoogde bloeddruk. Ontwenningsverschijnselen treden vaak op bij het staken van de behandeling met venlafaxine.

Duloxetine heeft, net als venlafaxine, geen significante affiniteit voor M-cholinerge, α-adreno- of β-receptoren. Wat betreft het effect op de noradrenalinetransmissie overtreft het andere geneesmiddelen in deze groep aanzienlijk. Het krachtige effect op het noradrenalinemetabolisme bepaalt het minder gunstige verdraagbaarheidsprofiel van venlafaxine in vergelijking met SSRI's vanwege het risico op het ontwikkelen van tachycardie-aanvallen en een verhoogde bloeddruk.

Milnacipran heeft een sterker effect op de noradrenaline-overdracht dan op serotonine. In minimale doses (50 mg/dag) werkt milnacipran als een selectieve noradrenalineheropnameremmer, maar bij toenemende doses treedt er een serotonerge werking op. Net als andere selectieve serotonine- en noradrenalineheropnameremmers heeft milnacipran geen affiniteit voor M-cholinerge, α-adreno- of H1-receptoren, enz. Qua bijwerkingenprofiel is milnacipran vergelijkbaar met SSRI's, maar duizeligheid, toegenomen zweten en urineretentie worden vaker gemeld.

Blokkers van de neuroamine-metabole route (monoamineoxidaseremmers)

MAO is een specifiek enzym dat de oxidatieve deaminering van monoamines katalyseert en een sleutelrol speelt in het metabolisme en de inactivering van serotonine, noradrenaline en, gedeeltelijk, dopamine. Het werkingsmechanisme van MAO-remmers bestaat uit het blokkeren van dit enzym, wat leidt tot een vertraging van de metabole afbraak van monoamine neurotransmitters met een toename van hun intracellulaire inhoud en presynaptische afgifte. Het remmende effect is al merkbaar bij eenmalig gebruik van de geneesmiddelen. MAO-remmers veroorzaken ook deaminering van bèta-fenylethylamine, dopamine en tyramine, die het lichaam via voedsel binnenkomen. Verstoring van de tyramine-deaminering door niet-selectieve, irreversibele MAO-remmers leidt tot het zogenaamde kaas- (of tyramine-) syndroom, dat zich manifesteert in de ontwikkeling van een hypertensieve crisis bij het consumeren van voedsel rijk aan tyramine (kaas, room, gerookt vlees, peulvruchten, bier, koffie, rode wijn, gist, chocolade, runder- en kippenlever, enz.). Bij gebruik van niet-selectieve irreversibele MAO-remmers moeten deze producten uit de voeding worden geschrapt.

MAO-remmers worden onderverdeeld in twee groepen:

• niet-selectieve irreversibele MAO-remmers (nialamide);
• selectieve reversibele MAO-remmers (pirlindol, moclobemide, befol, tetrindol).

Klinische ervaring, die de ernst en het potentiële gevaar van de bijwerkingen van irreversibele MAO-remmers (levertoxiciteit, versterking van de bloeddrukverhogende effecten van tyramine) bevestigde, geassocieerd met een langdurige, met inname toenemende of irreversibele remming van de enzymatische activiteit, vereiste het stopzetten van het wijdverbreide gebruik van geneesmiddelen uit deze serie. Momenteel worden ze alleen als tweedelijnsmedicijnen beschouwd.

Selectieve reversibele MAO-remmers hebben een hoge antidepressieve werking, worden goed verdragen en zijn minder toxisch. Ze worden beschouwd als even effectief als TA en SSRI, maar iets minder effectief dan irreversibele MAO-remmers. Tot de bijwerkingen van deze geneesmiddelen behoren een lichte droge mond, tachycardie en dyspeptische verschijnselen; in zeldzame gevallen kunnen duizeligheid, hoofdpijn, angst, rusteloosheid en huidallergische reacties optreden. Er is een hoog risico op het ontwikkelen van een serotoninesyndroom bij de combinatie van MAO-remmers met andere antidepressiva die de serotoninespiegel verhogen - SSRI, TA en specifieke serotonerge antidepressiva. Om ernstige bijwerkingen te voorkomen, is het noodzakelijk om een interval in acht te nemen bij het voorschrijven van serotonerge geneesmiddelen, afhankelijk van de halfwaardetijd van de gebruikte geneesmiddelen, maar niet korter dan 2 weken vóór en na het voorschrijven van irreversibele MAO-remmers. Bij gebruik van MAO-remmers na fluoxetine wordt het interval verlengd tot 4 weken. Bij het voorschrijven van serotonerge geneesmiddelen na de reversibele MAO-remmer moclobemide kan de behandelingsduur worden verkort tot 3 dagen. De dieetbeperkingen voor tyraminebevattende producten bij gebruik van reversibele MAO-remmers zijn minder streng, maar hangen af van de dosering van het geneesmiddel. Bij gebruik van moclobemide in doses hoger dan 900 mg/dag wordt het risico op interacties met tyramine dus klinisch significant.

Pirlindol (Pirazidol) is een antidepressivum dat meer dan 30 jaar geleden gezamenlijk werd ontwikkeld door farmacologen en psychiaters van het Psychiatrisch Onderzoeksinstituut van het Ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie. Bijna 20 jaar lang werd het medicijn met succes gebruikt voor de behandeling van depressie, totdat de productie ervan vanwege de economische situatie werd stopgezet. Na een pauze van tien jaar werd de productie in 2002 hervat.

Dit geneesmiddel is een van de eerste vertegenwoordigers van selectieve reversibele MAO-remmers. Volgens zijn chemische structuur behoort het tot de groep van tetracyclische antidepressiva. Pirlindol vertoont een origineel werkingsmechanisme: het remt gelijktijdig de MAO-activiteit en blokkeert de metabole afbraakroutes van monoamines, waardoor serotonine en adrenaline selectief worden gedeamineerd. Door op deze manier in te werken op de momenteel bekende neurochemische mechanismen van depressie, realiseert het geneesmiddel zijn antidepressieve eigenschappen.

Pirlindol wordt snel geabsorbeerd, de absorptie wordt vertraagd door voedselinname. De biologische beschikbaarheid is 20-30%. Meer dan 95% van het geneesmiddel bindt zich aan plasma-eiwitten. De belangrijkste metabole route is via de nieren. De farmacokinetiek van pirlindol vertoont geen lineaire dosisafhankelijkheid. De halfwaardetijd varieert van 1,7 tot 3,0 uur.

De resultaten van wetenschappelijk onderzoek in de eerste twee decennia na de ontwikkeling van pirlindol toonden een significante uniciteit van het medicijn aan. Deze studies toonden de onbetwiste effectiviteit van pirlindol aan met betrekking tot depressieve symptomen, een vrij snelle aanvang van het therapeutische effect en een hoge veiligheid; toepassing. Pirlindol overtrof antidepressiva van de eerste generatie niet in de kracht van thymoanaleptische werking en was zelfs inferieur aan hen, maar vertoonde bepaalde voordelen doordat het geen verergering van psychotische symptomen, agitatie en affectinversie veroorzaakte. Het activerende effect van pirlindol werd gekenmerkt door een milde werking op de symptomen van inhibitie en adynamie, en leidde niet tot verhoogde angst, agitatie en spanning. Een breed scala aan therapeutische effecten van het medicijn op de manifestaties van depressie werd unaniem erkend, waardoor pirlindol een medicijn met een universele, evenwichtige werking werd genoemd. Het meest interessante kenmerk van de antidepressieve werking van pirlindol was de combinatie van een activerende en tegelijkertijd angstremmende werking bij afwezigheid van hypersedatie, slaperigheid en verhoogde remming, die kenmerkend zijn voor thiazidediuretica. De afwezigheid van een scherpe dissociatie tussen de activerende en anxiolytische werking van pirlindol bepaalde het harmonieuze therapeutische effect op de symptomen van depressie. Al aan het begin van de klinische studie van het medicijn werd het dosisafhankelijke effect opgemerkt. Het gebruik van het medicijn in lage en middelgrote doses (75-125 mg/dag) toonde het activerende effect duidelijker aan, terwijl bij een verhoging van de dosis (tot 200 mg/dag en hoger) de angstremmende component van de werking duidelijker werd.

De terugkeer van pirlindol in de klinische praktijk bevestigt de vraag ernaar en de mogelijkheid om te concurreren met nieuwe antidepressiva dankzij de vrijwel afwezigheid van anticholinerge bijwerkingen, de relatief hoge werkzaamheid en beschikbaarheid. Vanuit het perspectief van een clinicus die geconfronteerd wordt met de keuze voor een antidepressivum in een specifieke klinische situatie, is het belangrijk dat pirlindol een eigen therapeutische niche heeft, waarvan de grenzen aanzienlijk zijn verbreed door het feit dat milde en matige depressies met een atypisch beeld en een prevalentie van angst-hypochondrische stoornissen in hun structuur vaker voorkomen. Zowel psychiaters als internisten zijn betrokken bij de behandeling van deze wijdverspreide aandoeningen. Het voorschrijven van pirlindol is volledig gerechtvaardigd en heeft het grootste effect bij vage, onvoldoende duidelijk gedefinieerde of polymorfe depressieve syndromen, evenals bij instabiele omstandigheden met fluctuaties in diepte en variabiliteit van de structurele componenten van depressie.

In tot nu toe uitgevoerde studies werd de psychofarmacologische werking van pirlindol beoordeeld vanuit het perspectief van positieve en negatieve werkzaamheid, zoals begrepen door AB Smulevich (2003). Er werd aangetoond dat pirlindol bij de behandeling van niet-psychotische depressies een betrouwbare werkzaamheid vertoont bij depressies met een overwicht aan positieve werkzaamheid (vitale, angstige en senesto-hypochondrische symptomen). Depressies met een negatieve werkzaamheid (apatoadynamisch, depersonalisatie) reageerden significant slechter op behandeling met pirlindol.

Naast het gebruik van het medicijn in de algemene psychiatrie, is aangetoond dat pirlindol met succes kan worden gebruikt voor de verlichting van stemmingsstoornissen die verband houden met een breed scala aan aandoeningen van inwendige organen, bijvoorbeeld bij de behandeling van vegetatieve en somatiserende depressies. Het medicijn wordt goed verdragen in combinatie met psychische en somatische aandoeningen en de mogelijkheid tot combinatie met basistherapie is bewezen. Het medicijn is niet cardiotoxisch, heeft geen invloed op de bloeddruk of hartslag, veroorzaakt geen orthostatische hypotensie en vertoont beschermende eigenschappen bij weefselhypoxie als gevolg van circulatiestoornissen. Pirlindol vertoont geen klinisch significante interacties met de belangrijkste cardiotrope middelen die worden gebruikt bij de behandeling van coronaire hartziekten.

Behandeling met pirlindol gaat doorgaans niet gepaard met klinisch significante bijwerkingen, of deze zijn zeer zeldzaam in vergelijking met de bijwerkingen die worden waargenomen bij het gebruik van thiazidediuretica en irreversibele MAO-remmers. Orthostatische hypotensie en hartritmestoornissen worden doorgaans niet waargenomen. Seksuele afwijkingen die kenmerkend zijn voor sommige antidepressiva worden niet opgemerkt. Anticholinerge effecten zoals slaperigheid en sedatie zijn zeer zeldzaam. Tegelijkertijd leidt toediening van pirlindol doorgaans niet tot een toename of ontwikkeling van slapeloosheid en agitatie, en veroorzaakt het zelden gastro-intestinale stoornissen. Pirlindol is onverenigbaar met andere MAO-remmers, waaronder geneesmiddelen met een vergelijkbare activiteit (furazolidon, procarbazine, selegiline). Wanneer pirlindol samen met adrenomimetica en tyraminebevattende producten wordt gebruikt, is een versterking van het bloeddrukverhogende effect mogelijk. Het gelijktijdig gebruik van pirlindol en schildklierhormonen wordt afgeraden vanwege het risico op arteriële hypertensie. Pirlindol kan de werking van pijnstillers versterken. Gelijktijdig gebruik van pirlindol met thiazidediuretica en SSRI's is ongewenst, aangezien symptomen van serotonerge hyperactiviteit kunnen optreden. Het gebruik ervan is echter wel toegestaan direct na het stoppen met pirlindol. Het is vastgesteld dat piracetam de werking van pirlindol versterkt, evenals die van andere antidepressiva, wat belangrijk kan zijn in de behandeling van antiresistente depressies. Bij combinatie van pirlindol met diazepam neemt het sedatieve effect van diazepam af zonder het anxiolytische effect te verminderen, terwijl de anticonvulsieve eigenschappen van diazepam zelfs toenemen. Deze interactie van pirlindol met diazepam kan worden gebruikt om de bijwerkingen van benzodiazepinetherapie te verminderen.

Pirlindol wordt oraal voorgeschreven in tabletten van 25 of 50 mg. De initiële dagelijkse doses zijn 50-100 mg, de dosis wordt geleidelijk verhoogd onder controle van het klinische effect en de verdraagbaarheid tot 150-300 mg / dag. Voor de behandeling van milde en matige depressie is een dagelijkse dosis van 100-200 mg meestal voldoende, bij ernstigere depressieve toestanden kan de dosis van het geneesmiddel worden verhoogd tot 250-300 mg / dag. De maximale dagelijkse dosis is 400 mg. De effectiviteit van de behandeling kan na 3-4 weken toediening worden beoordeeld. Als een positief resultaat wordt bereikt, moet de preventieve therapie gedurende 4-6 maanden worden voortgezet. Het geneesmiddel wordt stopgezet na een geleidelijke dosisverlaging gedurende een maand onder controle van de mentale toestand om de ontwikkeling van ontwenningsverschijnselen met vegetatieve symptomen (misselijkheid, anorexia, hoofdpijn, duizeligheid) te voorkomen.

Toxicologische studies hebben aangetoond dat pirlindol geen potentieel gevaarlijke toxische effecten heeft, zelfs niet bij langdurig gebruik van doses die de therapeutische waarden overschrijden. Er werden geen klinisch significante mutagene, carcinogene of clastogene (inductie van chromosomale afwijkingen) eigenschappen vastgesteld.

De succesvolle ervaringen uit het verleden met het gebruik van pirlindole, die in moderne onderzoeken zijn gereproduceerd, bevestigen de noodzaak van het gebruik ervan bij de behandeling van een breed scala aan depressies in de algemene psychiatrie en de somatische geneeskunde.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Serotonineheropnameactivatoren

Tot deze groep behoort tianeptine (coaxil), dat door zijn chemische structuur een TA is, maar een bijzonder werkingsmechanisme heeft. Zoals bekend veroorzaken alle klinisch effectieve antidepressiva een verhoging van de concentratie neurotransmitters, voornamelijk serotonine, in de synaptische ruimte door hun heropname te remmen, d.w.z. ze hebben een serotoninepositieve werking. Tianeptine stimuleert de serotonineopname en heeft daarom een serotoninenegatieve werking. Daarnaast is er relatief recent een nieuwe kijk op het werkingsmechanisme van tianeptine verschenen. Er is gesuggereerd dat het neuroprotectieve effecten heeft die de antidepressieve werking van dit geneesmiddel versterken. Zo kunnen veranderingen in neurogenese en neuroplasticiteit, bijvoorbeeld in de hippocampus, een belangrijke rol spelen in de effectiviteit van dit antidepressivum. Volgens experimentele gegevens vertoont tianeptine farmacologische eigenschappen die kenmerkend zijn voor antidepressiva. Klinische studies, waaronder de resultaten van vergelijkende multicenterstudies, wijzen op de effectiviteit van tianeptine bij de behandeling van neurotische en hypopsychotische depressies. Het is ook bekend dat het medicijn een angstremmende werking heeft. De voordelen van tianeptine zijn onder meer de hoge veiligheid. Het veroorzaakt geen cognitieve, psychomotorische en cardiovasculaire stoornissen, slaapstoornissen of seksuele disfunctie en heeft geen invloed op het lichaamsgewicht.

Serotonineheropnameactivatoren

Werkingsmechanisme	Voorbereiding
α2-adrenerge receptorantagonist	Mianserin
Noradrenerge en specifieke serotoninerge antidepressiva	Mirtazapine
5-HT3-receptorantagonisten en melatonine-1-receptoragonist	Agomelatine

Mianserine (een tetracyclisch antidepressivum) heeft een uniek werkingsmechanisme, dat bestaat uit een verhoogde afgifte van noradrenaline door blokkade van presynaptische a2-adrenoreceptoren. Deze receptoren, die worden gestimuleerd door intrasynaptische noradrenaline, verminderen in normale toestand de afgifte van calciumionen en daarmee de calciumafhankelijke afgifte van noradrenaline. Door presynaptische a2-adrenoreceptoren te blokkeren, verhoogt mianserine de intraneuronale calciumconcentratie, wat de afgifte van noradrenaline bevordert. Mianserine heeft een antidepressieve werking, die gepaard gaat met angstremmende en sedatieve effecten. Karakteristieke bijwerkingen van mianserine, zoals orthostatische hypotensie en sedatieve effecten, hangen samen met de werking van het geneesmiddel op de a1-adreno- en H1-histaminereceptoren in de hersenen.

Mirtazapine (een tetracyclische verbinding) is een noradrenerge, serotonerge antidepressivum. Het werkingsmechanisme van het geneesmiddel is vrij complex. Door α2-adrenoreceptoren te blokkeren, verhoogt het de afgifte van noradrenaline, wat leidt tot een verhoogde noradrenerge neurotransmissie. Een verhoogde serotoninetransmissie vindt plaats via twee mechanismen. Ten eerste is dit het effect van het geneesmiddel op α1-adrenoreceptoren, die zich bevinden op de cellichamen van serotonerge neuronen. Stimulatie van deze receptoren leidt tot een verhoogde snelheid van serotonineafgifte. Een ander werkingsmechanisme van mirtazapine houdt verband met het effect op α2-adrenoreceptoren, die zich bevinden op de uiteinden van serotonerge neuronen. Het geneesmiddel voorkomt het remmende effect van noradrenaline op de serotonerge transmissie. Er wordt een matige affiniteit van het geneesmiddel voor histaminereceptoren opgemerkt, waardoor slaperigheid en een verhoogde eetlust kunnen optreden bij gebruik ervan.

De recent ontwikkelde agomelatine werkt zowel als een melatonine-1-receptoragonist als een 5-HT2c-receptorantagonist. Voorlopige studies suggereren dat dit medicijn een angstremmende werking heeft en in staat is om de circadiane ritme-resynchronisatie te forceren.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klinische classificatie van antidepressiva

De identificatie van indicaties voor gedifferentieerd voorschrijven van antidepressiva op basis van de beoordeling van de klinische structuur is te danken aan talrijke werken van huisartspsychiaters.

De classificatie van antidepressiva op basis van klinische gegevens was aanvankelijk gebaseerd op twee belangrijke componenten van depressieve gevoelens: angst en remming. Zo werd amitriptyline beschouwd als een geneesmiddel met een overwegend sederend effect, en melipramine als een geneesmiddel dat de patiënt activeert. Deze benadering is niet zonder nut en wordt tot op heden gebruikt bij het groeperen van antidepressiva. Een voorbeeld is de classificatie voorgesteld door SN Mosolov (1996), waarin geneesmiddelen worden onderverdeeld in drie groepen: geneesmiddelen met een sederend, activerend en gebalanceerd effect. Het nut van deze benadering is het identificeren van klinische "doelen" voor het voorschrijven van een bepaald geneesmiddel. Volgens AS Avedisova (2005) is een dergelijke indeling echter nogal controversieel, omdat het mogelijk maakt om, afhankelijk van de situatie, hetzelfde antidepressieve effect als therapeutisch of als bijwerking te beschouwen. Zo kan het kalmerende en sederende effect (vermindering van angst, verbetering van de slaap) bij sommige patiënten als therapeutisch worden beschouwd en bij anderen als een bijwerking (slaperigheid, lethargie, verminderde concentratie), terwijl het activerende effect therapeutisch kan zijn (verhoogde activiteit, verminderde asthenische verschijnselen) of als een bijwerking (prikkelbaarheid, innerlijke spanning, angst). Bovendien maakt deze systematisering geen onderscheid tussen de sedatieve en anxiolytische effecten van antidepressiva. Veel nieuwe generatie antidepressiva – SSRI's, selectieve serotonineheropnamestimulantia – hebben daarentegen vrijwel geen sederende eigenschappen, maar wel een uitgesproken anxiolytisch effect.

De ontwikkeling en systematisering van antidepressiva op basis van klinische gegevens is ongetwijfeld een belangrijke richting in de klinische psychiatrie. Het feit dat de effectiviteit van bijna alle gebruikte antidepressiva (van de eerste en volgende generaties) niet hoger ligt dan 70%, wat tot op heden herhaaldelijk is bevestigd, trekt echter de aandacht. Dit komt waarschijnlijk doordat depressie een pathogenetisch heterogene aandoening is.

De afgelopen jaren is er onderzoek gedaan naar het identificeren van gedifferentieerde indicaties voor het voorschrijven van antidepressiva, rekening houdend met de pathogene kenmerken van verschillende componenten van de depressieve toestand. Het is daarom raadzaam om de behandeling van niet-melancholische depressie te starten met SSRI's. Bij de registratie van melancholische depressie is het noodzakelijk om geneesmiddelen met een dubbel werkingsmechanisme (TA) te gebruiken.

Bij psychotische depressie is het noodzakelijk om het receptoreffect te vergroten en middelen voor te schrijven die de dopaminetransmissie beïnvloeden. Dat wil zeggen dat antidepressiva gecombineerd moeten worden met antipsychotica of dat antidepressiva gebruikt moeten worden die de dopaminetransmissie beïnvloeden. Deze aanpak vereist uiteraard speciale klinische studies om de effectiviteit ervan te verifiëren, maar het lijkt veelbelovend voor het creëren van een klinische of zelfs pathogene classificatie.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Ontwenning van antidepressiva

Abrupt stoppen met medicatie kan leiden tot ontwenningsverschijnselen, die beschreven zijn voor alle soorten antidepressiva, maar met name kenmerkend zijn voor SSRI's en MAO-remmers. Deze symptomen - agitatie, slaapstoornissen, overmatig zweten, maag-darmklachten en hoofdpijn - kunnen tot twee weken aanhouden. Dergelijke symptomen verhogen het risico op vroegtijdige terugval en kunnen de therapeutische relatie negatief beïnvloeden. Abrupt stoppen met de behandeling met TA kan leiden tot het ontstaan van een cholinerg syndroom bij gevoelige patiënten, met name ouderen en patiënten met neurologische symptomen.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]