Antidepressiva

Antidepressiva - een groep psychotrope geneesmiddelen, waaronder synthetische drugs met een verschillende chemische structuur, en geneesmiddelen die van natuurlijke oorsprong zijn (bijvoorbeeld St. Janskruid).

Gedurende bijna een halve eeuw klinisch gebruik van antidepressiva voor hun systematisering werden verschillende methodologische benaderingen gebruikt.

[1], [2],

Farmacodynamische classificatie

Het is gebaseerd op ideeën over de effecten die het effect van antidepressiva op verschillende neurotransmittersystemen weerspiegelen. Volgens het belangrijkste werkingsmechanisme zijn geneesmiddelen onderverdeeld in de volgende groepen:

1. Remmers van presynaptische opname van neurotransmitters.
2. Blokkeerders van pathways van metabole vernietiging van neuroamines.
3. Activatoren van serotonineheropname.
4. Antidepressiva met een werkingsmechanisme van de receptor.

Deze verdeling is relatief arbitrair, omdat het alleen de primaire farmacologische werking van het antidepressivum weerspiegelt. Voor praktisch werk is een algemene beoordeling van het farmacologische profiel van het preparaat belangrijk, inclusief zowel het primaire punt van toepassing als de aard van het effect op andere receptoren.

Het volgende is een beschrijving van groepen antidepressiva die niet alleen in de Russische Federatie zijn geregistreerd, maar ook die in buitenlandse klinieken worden gebruikt. De beschrijving van de laatste is gemaakt om praktiserende artsen te informeren over de verdiensten en tekortkomingen van dit of dat medicijn uit het moderne arsenaal van antidepressiva.

Gemengde classificatie van antidepressiva

De classificatie werd gecreëerd in het midden van de vorige eeuw en voorzag in de scheiding van geneesmiddelen in twee hoofdgroepen: onomkeerbare MAO- en TA-remmers. Ze had een bepaalde klinische betekenis, omdat in dat stadium van de ontwikkeling van de psychiatrie is gebleken dat ernstige endogene depressie beter reageren op de therapie, thiazidediuretica, en in neurotische depressie effectiever de benoeming van MAO-remmers. Aldus werd gelijktijdig gebruik gemaakt van twee principes van geneesmiddelscheiding, namelijk door hun chemische structuur en de aard van het therapeutische effect. Momenteel heeft het een grotere historische betekenis, hoewel het al in eerste instantie is geïdentificeerd, de basisprincipes voor de daaropvolgende differentiatie van antidepressiva.

Classificatie van antidepressiva door chemische structuur

In het klinische aspect is het van weinig informatief, omdat het geen enkel idee geeft van de werkzaamheid of bijwerkingen van antidepressieve therapie. Het is echter van groot belang voor de synthese van nieuwe agentia, rekening houdend met hun stereochemische kenmerken. Een voorbeeld is de isolatie van escitalopram, dat samen met de R-enantiomeer de citaloprammolecule binnengaat. Na eliminatie van R-citalopram werd een krachtiger effect van het nieuwe antidepressivum op de heropname van serotonine verkregen, wat leidde tot een grotere klinische werkzaamheid en een betere verdraagbaarheid dan de voorganger. De creatie van dit medicijn stelde onderzoekers in staat te praten over "allostere modulatie", wat de antidepressieve werking versterkt, met de toewijzing van een speciale klasse van antidepressiva - allosterische remmers van serotonineheropname.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Remmers van presynaptische betrokkenheid van neuromediatoren

Momenteel worden deze antidepressiva het meest gebruikt in de praktijk. De eerste hypothese, die het mechanisme van antidepressieve activiteit van imipramine als de voorouder van deze groep uitlegt, onderscheidde de invloed ervan op adrenerge systemen. Verder werd ontwikkeld in J. Glowinski, J. Axelrod (1964), die aantoonde dat imnpramin remt de heropname van norepinefrine in presynaptische zenuwuiteinden van de vezels, die de hoeveelheid neurotransmitter in de synaptische spleet vergroot. Later bleek dat imipramine niet alleen de heropname van noradrenaline remt, maar ook serotonine.

In dezelfde jaren werden de eerste pogingen ondernomen om het verband te ontdekken tussen de klinische effecten en het farmacologische profiel van de eerste antidepressiva. Er is gesuggereerd dat blokkade van serotonine heropname, vergezeld van haar accumulatie leidt tot een verbetering van de stemming en noradrenaline heropname blokkade correleert met verhoogde activiteit. Echter, op basis van de initiële hypotheses is het moeilijk gebleken om het feit dat het farmacologische effect (verhoogde niveaus van neurotransmitters) antidepressiva komt bijna onmiddellijk, en het therapeutische effect doet zich alleen voor 2-3 weken uit te leggen. Later werd vastgesteld dat de therapeutische werking van antidepressiva niet geassocieerd zozeer de heropname van neurotransmitters afremmen fenomeen, maar met de verandering in gevoeligheid voor hem synaptische receptoren. Dit markeerde het begin van de ontwikkeling van adaptieve hypothesen van de therapeutische werking van antidepressiva. Studies hebben aangetoond dat chronische gebruik van de meeste antidepressiva leidt tot een aantal veranderingen in het postsynaptische membraan, zoals een afname in de dichtheid van serotonine 5-NT2- en a2-adrenerge receptoren, verhogen het aantal GABA-erge receptoren en anderen. Eén van de nieuwe concepten ervan uit dat de verdieping resultaten verstoring van het werk van neurale netwerken en het werk van antidepressiva is het verbeteren van informatieprocessen in beschadigde netwerken. De schade aan deze netwerken vormt de schending van de processen van neuroplasticiteit. Het blijkt dus dat lange ontvangst van antidepressiva verhoogt de ontwikkeling van nieuwe neuronen in de hippocampus en andere delen van het limbische systeem van de hersenen. Deze waarnemingen zijn vooral van belang voor het begrip van de oorzaken van een bijzondere werking van antidepressiva op hun bestemming, ongeacht het type van de voorbereiding: cel respons is vertraagd ten opzichte van de tijd, dat was de reden van de vertraagde reactie op de behandeling met antidepressiva wordt uitgelegd.

Na de ontdekking van imipramine, was de synthese van nieuwe geneesmiddelen de weg van het creëren van geneesmiddelen met een nauwe chemische structuur, die traditioneel nog steeds tricyclische antidepressiva worden genoemd.

In de Engelse en Russische literatuur zijn er verschillen in terminologie. Dus in de Sovjetliteratuur met de term "tricyclische antidepressiva" (TA) betekent alleen tricyclische antidepressiva structuur, terwijl in Engels literatuur TA groep omvat geneesmiddelen zoals tricyclische of tetracyclische structuur. Deze benadering is tot op zekere hoogte artificieel, omdat de preparaten met een tri- en tetracyclische structuur niet alleen verschillen in de chemische structuur, maar ook in het werkingsmechanisme. Het tetracyclische antidepressivum mianserin heeft bijvoorbeeld een uniek werkingsmechanisme, waardoor het de afgifte van norepinefrine verhoogt door presynaptische a2-adrenerge receptoren te blokkeren.

In de toekomst, met de accumulatie van ervaring in klinisch gebruik, hield de ontwikkeling van geneesmiddelen rekening met hun selectiviteit, d.w.z. Vermogen om selectief bepaalde receptoren te beïnvloeden. Niet-selectieve remmers van heropname van neurotransmitters.

De klassieke tricyclische antidepressiva, afhankelijk van het aantal methylgroepen aan het stikstofatoom naast - de zijketen worden onderverdeeld in secundaire en tertiaire aminen. Tertiaire amines omvatten amitriptyline, imipramine en clomipramine; naar secundair - nortriptyline, desipramine. Aangenomen wordt dat tertiaire aminen een grotere affiniteit voor serotoninereceptoren hebben, terwijl secundaire aminen geassocieerd zijn met noradrenerge receptoren. Het grootste effect op de heropname van serotonine uit de groep klassieke TA wordt geleverd door clomipramine. Alle preparaten met betrekking tot tertiaire amines hebben ongeveer hetzelfde effect op de heropname van norepinefrine. Sommige auteurs achten selectie TA overwegend serotonerge (C-TA), noradrenaline (H-TA) effect. Volgens S.N. Mosolov (1995), de klinische betekenis van deze scheiding is twijfelachtig en het is niet alleen betrekking op het feit dat de noradrenerge en serotonerge systemen nauw met elkaar verbonden, maar ook met het feit dat de meeste van de TA gebrek selectiviteit en geblokkeerde bijna even presynaptische vangst van noradrenaline en serotonine. Bevestiging hiervan en het feit dat tertiaire amines in het lichaam worden gemetaboliseerd tot secundaire aminen. Actieve metabolieten van deze drugs - desipramine, nortriptyline en dezmetilklomipramin invloed noradrenaline transmissie, - het deelnemen aan de holistische effect van antidepressieve medicatie. De meeste traditionele TA zijn dus geneesmiddelen die zowel de heropname van serotonine als norepinefrine beïnvloeden. Alle vertegenwoordigers van deze groep antidepressiva hebben zeer weinig effect op de heropname van dopamine. Tegelijkertijd zijn het verbindingen met een breed neurochemisch profiel en zijn ze in staat verschillende secundaire farmacodynamische effecten te veroorzaken. Zij raken niet alleen de opname van monoaminen, maar ook in het centrale en perifere cholinergische muscarine Type a2-adrenerge receptoren en histamine receptoren, wat de meeste van de bijwerkingen van de behandeling heeft veroorzaakt.

De bijwerkingen van klassieke tricyclische antidepressiva zijn divers.

Aangezien perifere anticholinergische werking geassocieerd TA droge mond, mydriasis, verhoogde intraoculaire druk, ccomodation, tachycardie, constipatie (tot paralytische ileus) en urineretentie.

In dit opzicht zijn geneesmiddelen gecontra-indiceerd bij glaucoom, prostaathyperplasie. Perifere anticholinergische effecten zijn dosisafhankelijk en verdwijnen na een verlaging van de dosis van het geneesmiddel.

Met het centrale anticholinergische effect van deze antidepressiva wordt de mogelijke ontwikkeling van delier en convulsieve aanvallen geassocieerd met hun toelating. Deze bijwerkingen hebben ook een dosisafhankelijk effect. In het bijzonder neemt het risico op het ontwikkelen van delier toe met een concentratie van amitriptyline in het bloed die hoger is dan 300 ng / ml en het is waarschijnlijker dat deze optreedt wanneer de concentratie 450 ng / ml bereikt met amitriptyline. Anticholinergische effecten kunnen ook bijdragen aan de ontwikkeling van tachycardie.

Het sedatieve effect is geassocieerd met de blokkering van deze antidepressieve histamine-H1-receptoren. Het kan worden gebruikt om slaapstoornissen in verband met depressie te behandelen, maar slaperigheid overdag maakt therapie vaak moeilijk en veroorzaakt dat patiënten negatief zijn over het nemen van medicatie. Voorbereidingen met een sedatief effect zijn aan te bevelen om patiënten met ernstige angst bij de eerste r | stadia van therapie, maar bij latere overmatige sedatie is het moeilijk om de toestand van de patiënt adequaat te beoordelen.

Klassieke TA hebben uitgesproken cardiotoxiciteit die geleidingsstoornissen in de AV-knoop en ventrikels van het hart (hininopodobnoe actie), aritmieën blijkt, verminderde contractiliteit van het myocard.

Bij langdurige opname van klassieke TA kan een toename van de eetlust mogelijk zijn, gevolgd door een toename van het lichaamsgewicht, waardoor het toch al hoge risico op het vormen van een metabool syndroom bij depressie toeneemt.

Een ernstige reden waarom men zeer voorzichtig moet zijn bij het toewijzen van klassieke TA is de frequentie van voltooide zelfmoorden die samenhangen met een overdosis van het medicijn. In de literatuur is er een directe correlatie tussen de toediening van deze remedies en de fatale afloop van zelfmoordpogingen.

De bijwerkingen van de therapie veroorzaken bij de benoeming van klassieke TA voorzichtigheid. Volgens de moderne normen van therapie voor depressie ontwikkeld door WHO-experts, zijn deze medicijnen geen eerstelijnsgeneesmiddelen en wordt het gebruik ervan om twee redenen alleen in een ziekenhuisomgeving aanbevolen. Allereerst vanwege het grote aantal verschillende bijwerkingen. Ten tweede is, met de benoeming van klassieke TA, dosistitratie noodzakelijk. Patiënten vóór de benoeming van deze fondsen moeten een onderzoek ondergaan om klinisch significante somatische aandoeningen uit te sluiten. Gezien het uitgedrukte cardiotoxische effect, moet ECG worden uitgevoerd voordat deze groep wordt voorgeschreven. Patiënten met een QT-interval van meer dan 450 ms vertegenwoordigen een risicogroep voor complicaties van het cardiovasculaire systeem, dus het gebruik van deze middelen is ongewenst; de aanwezigheid van glaucoom of adenoom van de prostaat is ook een contra-indicatie voor de aanstelling van klassieke TA.

SSRI's zijn een groep geneesmiddelen die heterogeen zijn qua chemische structuur (enkelvoudige, dubbele en multicyclische verbindingen), maar beschikken over een gemeenschappelijk werkingsmechanisme. Antidepressieve activiteit van SSRI's is aangetoond in een groot aantal gecontroleerde studies. SSRI's hebben brede toepassing gevonden, niet alleen bij de behandeling van depressie, maar ook voor de behandeling van ziekten van het depressieve spectrum (obsessief-compulsieve, angst- en fobische stoornissen, sociale fobie, enz.). SSRI's in de moderne klinische praktijk - eerstelijnsgeneesmiddelen voor depressietherapie. Deze groep omvat 6 antidepressiva; fluoxetine, fluvoxamine, sertraline, paroxetine, citalopram, escitalopram.

Fluoxetine van alle SSRI's heeft het sterkste remmende effect op 5-HT2c-receptoren. De remming van deze receptoren beïnvloedt de activiteit van norepinefrine- en dopamine-systemen. Deze invloed bepaalt de activerende eigenschappen van het medicijn, die daarin meer uitgesproken zijn dan in andere SSRI's. Een dergelijk effect vanuit klinisch oogpunt kan als onbepaald worden gekenmerkt. Aan de ene kant kan het effect van het geneesmiddel op 5-HT2c-receptoren leiden tot slapeloosheid, verhoogde angst, de ontwikkeling van stimulatie. Aan de andere kant is deze farmacologische werking wenselijk bij patiënten met hypersomnie, remming en apato-anergische depressie.

Sertraline heeft, in tegenstelling tot andere antidepressiva van deze groep, het vermogen om de heropname van dopamine te blokkeren, maar zwakker dan de remming van de heropname van serotonine. Het effect op de heropname van dopamine treedt op wanneer het geneesmiddel in grote doses wordt gebruikt. Het resultaat van affiniteit voor dopamine-receptoren is het vermogen om extrapiramidale symptomen te veroorzaken. Sertraline is effectief bij de behandeling van melancholische, langdurige depressies, evenals psychotische depressies.

Fluvoxamine heeft een uniek klinisch effect, dat we verklaren door zijn secundaire farmacodynamische eigenschappen, namelijk het effect op D1-receptoren, die worden geassocieerd met de stimulering van cognitieve activiteit. Aldus kan fluvoxamine worden beschouwd als een voorkeursdrug bij de behandeling van depressie bij oudere patiënten, vergezeld van ernstige cognitieve stoornissen. Bovendien maakt de aanwezigheid van een positief effect op cognitieve processen en geheugen het geschikt om het te gebruiken bij patiënten die betrokken zijn bij mentaal werk.

Paroxetine is de krachtigste remmer van serotonineheropname en bovendien is het sterker dan andere SSRI's, waardoor de heropname van norepinefrine wordt geremd. Dit effect in paroxetine is niet zo uitgesproken als bij TA (amitriptyline). Het medicijn heeft, in vergelijking met andere SSRI's, ook de grootste affiniteit voor muscarinereceptoren. Daarom worden bij gebruik van paroxetine vaker constipatie, urineretentie en een neiging tot toename van het lichaamsgewicht geregistreerd. Bovendien heeft hij een sterker sedatief effect dan andere, wat kan worden gebruikt om patiënten met ernstige angst te behandelen.

Citalopram heeft de grootste affiniteit voor histamine-H1-receptoren in vergelijking met andere SSRI's. De affiniteit van het medicijn voor H1-receptoren is bijvoorbeeld meer dan 100 keer groter dan dat van fluvoxamine. Dit wordt geassocieerd met het vermogen van citalopram om het verlangen naar koolhydraten te verhogen en zo bij te dragen aan de ontwikkeling van obesitas.

Escitalopram is de actieve S-enantiomeer van citalopram. Escitalopram is inherent en iets anders dan andere serotonerge antidepressiva, werkingsmechanisme: interageert niet alleen de primaire bindingsplaats-transporteiwitten van serotonine, maar ook met de secundaire (allosterische) plaats, wat resulteert in een snellere, sterkere en aanhoudende blokkade van serotonine heropname vanwege het modulerende effect van allosterische binding. Tezelfdertijd escitalopram gekenmerkt door een lagere affiniteit voor histamine H1-receptoren vergeleken met citalopram.

De bijwerkingen van SSRI's zijn gerelateerd aan het effect op de serotonine-aandrijflijn. Serotonine-receptoren zijn wijd vertegenwoordigd in het centrale en perifere zenuwstelsel, evenals in organen en weefsels (gladde spieren van de bronchiën, maagdarmkanaal, vaatwanden, enz.). De meest voorkomende bijwerkingen zijn aandoeningen van het maagdarmkanaal: misselijkheid, minder vaak braken, diarree (als gevolg van overmatige stimulatie van 5-HT3-receptoren van het serotonine 3-subtype). Deze stoornissen komen heel vaak voor (in 25-40% van de gevallen) in de vroege stadia van de therapie en zijn van voorbijgaande aard. Om de waarschijnlijkheid van het optreden ervan te verminderen, wordt het aanbevolen om de behandeling te beginnen met lage dagelijkse doses geneesmiddelen, met een daaropvolgende toename door 4-5 dagen behandeling.

Excitatie van serotonine-receptoren kan gepaard gaan met tremor, hyperreflexie, schending van coördinatie van bewegingen, dysartrie, hoofdpijn. Ongeveer 30% van de patiënten in de patiënten die SSRI's (in het bijzonder paroxetine, sertraline) suggereert dat seksuele disfunctie, gemanifesteerd in de verzwakking van de erectie, ejaculatie, anorgasmie gedeeltelijk of volledig, wat vaak leidt tot onvoldoende weigering therapie voort te zetten. Deze ongewenste verschijnselen zijn ook dosisafhankelijk en wanneer ze verschijnen, wordt een dosisverlaging aanbevolen.

De gevaarlijkste complicatie van therapie met deze antidepressiva is "serotoninesyndroom". Volgens S.N. Mosolova et al. (1995), de initiële manifestaties van het serotoninesyndroom treffen vooral de gastro-intestinale en zenuwstelsels van het lichaam. Aanvankelijk is er turbulentie, koliek in de buik, winderigheid, dunne ontlasting, misselijkheid, minder vaak braken en andere dyspepsie. Neurologische symptomen zijn extrapiramidale symptomen (tremor, dysartrie, rusteloosheid, spier hypertonie), hyperreflexie en mioklonicheskpe spiertrekkingen, die meestal begint met de voeten en verspreid over het hele lichaam. Er kunnen bewegingsstoornissen zijn in de vorm van ataxie (detecteren met behulp van monsters). Hoewel serotonerge antidepressiva hebben vrijwel geen effect op het cardiovasculaire systeem en zelfs kan vertragen de hartslag, is de ontwikkeling van het serotonine syndroom vaak waargenomen tachycardie verhoogde bloeddruk.

Bij de weging van de algemene toestand van veel patiënten maniakonopodobnoe staat te ontwikkelen (niet te verwarren met een mogelijke omkering van invloed zijn) met de vlucht van ideeën, versnelde onduidelijke spraak, slaapstoornissen, hyperactiviteit, en soms met verwarring en desoriëntatie symptomen. De laatste fase van serotonine syndroom is zeer vergelijkbaar beeld van de NSA: sterk verhoogde lichaamstemperatuur, is er overvloedig zweten, masker-achtige gezicht, zijn vettigheid. De dood komt van acute cardiovasculaire aandoeningen. Dergelijke maligne natuurlijk uiterst zeldzaam (beschreven specifieke gevallen een combinatie van een SSRI en MAOI) maar typisch gastro-intestinale en neurologische aandoening voorkomende als combinatietherapie serotonerge geneesmiddelen en, in combinatie met MAO-remmers, volgens sommige bronnen, - bijna de helft van de patiënten.

Wanneer een serotoninesyndroom optreedt, moet het medicijn onmiddellijk worden stopgezet en moeten antiserotonine-middelen aan de patiënt worden voorgeschreven: bèta-adrenoblokkers (propranolol), benzodiazepinen, enz.

Selectieve remmers van norepinefrine en serotonineheropname worden ook dubbelwerkende geneesmiddelen genoemd. Dit zijn de middelen waarvan het werkingsmechanisme, zoals klassieke TA, wordt geassocieerd met het vermogen om de heropname van twee neurotransmitters te remmen, maar ze staan dichter bij SSRI's in het verdraagbaarheidsprofiel. In klinische studies hebben ze zichzelf bewezen als antidepressiva met uitgesproken thymo-analeptische activiteit.

Venlafaxine heeft geen affiniteit voor M-cholino, a-adreno of H1-receptoren. Het heeft een breed therapeutisch bereik. De blokkade van de heropname van serotonine en norepinephrine is dosisafhankelijk. Bij het gebruik van hoge doses van het medicijn bestaat het risico op verhoging van de bloeddruk. Bij annulering van venlafaxine treedt vaak ontwenningsverschijnsel op.

Duloxetine, zoals venlafaxine, heeft geen significante affiniteit voor M-cholino, a-adreno of β-receptoren. Over het effect op de noradrenalinetransmissie overtreft het significant andere geneesmiddelen in deze groep. Een krachtig effect op het norepinefrine metabolisme wordt bepaald door een minder gunstig profiel van de verdraagbaarheid van venlafaxine vergeleken met SSRI's vanwege het risico op het ontwikkelen van tachycardie en het verhogen van de bloeddruk.

Milnacipran heeft een krachtiger effect op de noradrenalinetransmissie dan op serotonine. De laagste dosis (50 mg / dag) Milnacipran werkt als een selectieve remmer van norepinefrineheropname, maar bij hogere doses joins serotonerge effecten. Net als andere selectieve serotonine heropname inhibitor en norepinefrine, milnacipran heeft geen affiniteit voor M-holino-, a-adrenergische of H1-receptoren, en anderen. Door bijwerkingenprofiel van SSRI milnacipran dicht bij, maar vaker opgenomen duizeligheid, zweten en retentie urineren.

Blockers van pathways van metabolisme van neuroamines (monoamineoxidaseremmers)

MAO - een specifiek enzym dat de oxidatieve deaminering van monoamines katalyseert, speelt een belangrijke rol in het metabolisme en de inactivatie van serotonine, noradrenaline en dopamine in deel. Het werkingsmechanisme van monoamineoxidaseremmers bestaat uit een blokkade van dit enzym, wat leidt tot lagere metabolische afbraak van neurotransmitters, monoaminen met toenemende intracellulaire en presynaptische afgifte. Het effect van remming manifesteert zich bij een enkel gebruik van geneesmiddelen. MAO-remmers ook deaminering van de beta-fenylethylamine, dopamine, tyramine veroorzaken, die het lichaam met voedsel. Overtreding deaminering van tyramine niet-selectieve irreversibele MAO-remmers leidt tot een zogenaamde kaas (of tyramine) syndroom manifesteert ontwikkeling van hypertensieve crisis bij het consumeren van voedingsmiddelen rijk aan tyramine (kaas, room, gerookt, bonen, bier, koffie, rode wijn, gist, chocolade, lever en kippenlever, etc.). Als u niet-selectieve irreversibele MAO-remmers gebruikt, moeten deze voedingsmiddelen worden uitgesloten van het dieet.

MAO-remmers zijn verdeeld in twee groepen:

• niet-selectieve irreversibele MAO-remmers (nialamide);
• selectieve reversibele MAO-remmers (pyrlindol, moclobemide, befol, tetryndol).

Klinische ervaring bevestigde de ernst en potentieel gevaarlijke bijwerkingen van irreversibele MAO- remmers (hepatotoxiciteit, versterking van de tyramine pressor effecten) behorende bij langer een uitwerking of ontvangen irreversibele remming van enzymatische activiteit, eiste afgewezen brede toepassing behulp van deze reeks. Momenteel worden ze alleen als tweedelijnsgeneesmiddelen beschouwd.

Selectieve reversibele MAO-remmers hebben een hoge antidepressieve activiteit, goede verdraagzaamheid en lagere toxiciteit. Ze worden als effectief beschouwd als TA en SSRI's, maar zijn iets minder effectief dan irreversibele MAO-remmers. Onder de bijwerkingen van deze geneesmiddelen moet worden opgemerkt wazig droge mond, tachycardie, dyspeptische verschijnselen; In zeldzame gevallen kunnen duizeligheid, hoofdpijn, angst, rusteloosheid en huidallergische reacties optreden. Het risico op het ontwikkelen van het serotoninesyndroom met de combinatie van MAO-remmers met andere antidepressiva die de serotoninespiegel verhogen, zoals SSRI's, TA en specifieke serotonergische antidepressiva, is hoog. De ontwikkeling van ernstige bijwerkingen voorkomen moet worden gevolgd bij het interval van serotonerge geneesmiddelen, die afhangt van de halfwaardetijd van geneesmiddelen worden gebruikt, maar ten minste 2 weken voor en na toediening van irreversibele MAO-remmers. Bij gebruik van MAO-remmers na fluoxetine wordt het medicatievrije interval verlengd tot 4 weken. Met de benoeming van serotonergica na een reversibele MAO-remmer van moclobemide, kan het worden verkort tot 3 dagen. Beperkingen in het dieet van tyramine-bevattende producten bij het gebruik van reversibele MAO-remmers zijn niet zo streng, maar zijn afhankelijk van de dosis van het medicijn. Dus, wanneer moclobemide wordt gebruikt in doses van meer dan 900 mg / dag, wordt het risico op interacties met tyramine klinisch significant.

Pirlindol (pyrazidol) is een huiselijk antidepressivum dat meer dan 30 jaar geleden gezamenlijk door farmacologen en psychiaters van het Research Institute of Psychiatry van het ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie is ontwikkeld. Al bijna 20 jaar wordt het medicijn met succes gebruikt voor de behandeling van depressies tot het moment waarop de productie, vanwege de economische situatie, werd stopgezet. Na een onderbreking van tien jaar werd de productie in 2002 hervat.

Dit medicijn is een van de eerste vertegenwoordigers van selectieve reversibele MAO-remmers. Volgens de chemische structuur behoort het tot de groep van vier-cyclus antidepressiva. Pirlingol ontdekt het oorspronkelijke werkingsmechanisme, met het vermogen om gelijktijdig MAO-activiteit te remmen en de paden van metabole vernietiging van monoamines te blokkeren, selectief deaminatie van serotonine en adrenaline. Op deze manier, handelend op de bekende neurochemische mechanismen van het begin van depressie, realiseert het medicament zijn antidepressieve eigenschappen.

Pirlindol wordt snel geabsorbeerd, de absorptie wordt vertraagd door de voedselinname. De biologische beschikbaarheid is 20-30%. Meer dan 95% van het medicijn bindt zich aan bloedplasma-eiwitten. De belangrijkste route van het metabolisme is de nier. De farmacokinetiek van pyrrolindol vertoont geen lineaire dosisafhankelijkheid. De halfwaardetijd varieert van 1,7 tot 3,0 uur.

De resultaten van wetenschappelijk onderzoek in de eerste twee decennia na de creatie van pyrlindol toonden een significante originaliteit van het medicijn. In deze studies wordt de onmiskenbare werkzaamheid van pyrlindol met betrekking tot depressieve symptomen aangetoond, een snel begin van het therapeutisch effect en hoge veiligheid worden aangetoond; applicatie. Pirlindol niet superieur aan antidepressiva I generatie macht timoanalepticheskogo impact en zelfs inferieur aan hen in deze, maar toonde een bepaald voordeel te wijten aan het feit dat niet verergering van psychotische symptomen, geagiteerd en inversie van invloed veroorzaakte. Het activerende effect van pyrlindol werd gekenmerkt door de mildheid van het effect op de symptomen van remming en adynamie, leidde niet tot verhoogde angst, opwinding en spanning. Ze erkenden unaniem het brede spectrum van het therapeutische effect van het medicijn op de manifestaties van depressie, in verband waarmee pyrlinol het medicijn van universele, uitgebalanceerde actie werd genoemd. De meest interessante eigenschap van antidepressieve werking was pirlindola gecombineerde activerende en tegelijkertijd anxiolytica effect bij afwezigheid van gipersedatsii, slaperigheid en verhoogde lethargie, waarvan bekend is kenmerkend thiazidediuretica zijn. De duidelijke afwezigheid van een scherpe dissociatie tussen de activerende en anxiolytische werking van pyrrolindol veroorzaakte een harmonisch therapeutisch effect op de symptomen van depressie. Helemaal aan het begin van de klinische studie van het geneesmiddel werd het dosisafhankelijke effect ervan waargenomen. Gebruik van het geneesmiddel in de kleine en middelgrote doses (75-125 mg / d) om duidelijker de activerende actie te identificeren, met toenemende doses (tot 200 mg / dag of hoger) was duidelijker anxiolytische activiteitsonderdeel.

Return pirlindola in de klinische praktijk heeft de relevantie en de mogelijkheid om te concurreren met de nieuwere antidepressiva vanwege de substantiële afwezigheid van anticholinergische bijwerkingen, relatief hoge efficiency en betaalbaarheid bevestigd. Vanuit het perspectief van de arts geconfronteerd met de keuze van een antidepressivum in een bepaalde klinische situatie, is het belangrijk dat pirlindol heeft een therapeutische niche, waarin de grenzen aanzienlijk zijn toegenomen als gevolg van het feit dat ze meer kans op depressie milde en matige ernst identificeren met atypisch beeld en de prevalentie trevozhnoipohondricheskih schendingen in zijn uitgegroeid tot hun structuur. De behandeling van deze wijdverspreide aandoeningen wordt gedaan door zowel psychiaters als internisten. Benoeming pirlindola volkomen terecht en brengt het grootste effect in de fuzzy, duidelijk ontworpen of onvoldoende polymorfe depressieve syndromen, evenals instabiele landen met schommelingen in de diepte en variabiliteit van de structurele componenten van een depressie.

In momenteel uitgevoerde onderzoeken werd de psychofarmacologische activiteit van pyrlindol beoordeeld vanuit het standpunt van het concept van positieve en negatieve werkzaamheid in het begrijpen van AB. Smulevich (2003). Er is aangetoond dat pyrlindol bij de behandeling van depressie van het niet-psychotische niveau een significante werkzaamheid vertoont bij depressie met een overwicht van positieve werkzaamheid (vitale, angstige en senesto-hypochondrische symptomen). Depressie met negatieve werkzaamheid (apatoadadynamisch, depersonalisatie) reageerde significant op de behandeling met pyrlindol.

Naast het gebruiken preparate in General Psychiatry aangetoond dat pirlindol met voordeel kan worden gebruikt voor de verlichting van affectieve stoornissen geassocieerd meest uiteenlopende pathologie van inwendige organen, zoals bij de behandeling van vegetatieve en somatized depressies. Een goede verdraagbaarheid van het medicijn werd bewezen in combinatie van psychische en somatische pathologie en de mogelijkheid om te combineren met basistherapie. Het medicijn heeft geen cardiotoxiciteit, heeft geen invloed op het niveau van de bloeddruk, de hartfrequentie, veroorzaakt geen orthostatische hypotensie en detecteert beschermende eigenschappen in weefselhypoxie als gevolg van stoornissen in de bloedsomloop. Opgemerkt wordt dat pyrlinol geen klinisch significante interactie aangaat met de belangrijkste cardiotrope middelen die worden gebruikt voor de behandeling van coronaire hartziekten.

Behandeling met pyrlindol gaat in de regel niet gepaard met de ontwikkeling van klinisch significante bijwerkingen of ze zijn zeer zeldzaam in vergelijking met die bij het gebruik van thiazidediuretica en irreversibele MAO-remmers. Meestal worden orthostatische hypotensie en hartritmestoornissen niet waargenomen. Afwijkingen in het genitale gebied zijn niet kenmerkend voor sommige antidepressiva. Dergelijke cholinolytische effecten, zoals slaperigheid en sedatie, zijn zeer zeldzaam. Tegelijkertijd leidt de benoeming van pirlingol meestal niet tot een toename of ontwikkeling van slapeloosheid en opwinding, veroorzaakt zelden gastro-intestinale stoornissen. Pyrlindol is niet compatibel met andere MAO-remmers, waaronder geneesmiddelen met vergelijkbare activiteit (furazolidon, procarbazine, selegiline). In combinatie met pyrrolidon met adrenomimetica en producten die tyramine bevatten, is het mogelijk het pressor-effect te versterken. Het is niet wenselijk om tegelijkertijd pyrlindol en schildklierhormonen te gebruiken vanwege het risico op het ontwikkelen van hypertensie. Pirlingol heeft de mogelijkheid om de werking van pijnstillers te verbeteren. Het gebruik van pyrlinod tegelijkertijd met thiazidediuretica en SSRI's is ongewenst, omdat symptomen van serotonerge hyperactiviteit kunnen voorkomen, maar hun recept onmiddellijk na de afschaffing van pyrlindol is toegestaan. Er is vastgesteld dat piracetam de werking van pyrlindol versterkt, evenals andere antidepressiva, die belangrijk kunnen zijn in de tactiek van contra-resistente therapie van depressie. Wanneer pyrrolidol wordt gecombineerd met diazepam, verzwakt het sedatieve effect van diazepam zonder het anxiolytische effect te verminderen, terwijl de anticonvulsieve eigenschappen van diazepam nog erger zijn. Deze interactie van pyrrolindol met diazepam kan worden gebruikt om de bijwerkingen van benzodiazepine-therapie te verminderen.

Pirlindol wordt oraal voorgeschreven in tabletten van 25 of 50 mg. De initiële dagelijkse doses zijn 50-100 mg, het verhogen van de dosis wordt geleidelijk uitgevoerd onder controle van klinische actie en verdraagbaarheid tot 150-300 mg / dag. Voor de behandeling van lichte tot matige depressies is een dagelijkse dosis van 100-200 mg gewoonlijk voldoende, met meer ernstige depressieve aandoeningen kan de dosis van het geneesmiddel worden verhoogd tot 250-300 mg / dag. De maximale dagelijkse dosis is 400 mg. Oordeel over de effectiviteit van de behandeling kan worden gemaakt na 3-4 weken opname. Als een positief resultaat wordt bereikt, moet de preventieve therapie 4-6 maanden worden voortgezet. Annulering van het geneesmiddel vindt plaats na een geleidelijke dosisvermindering gedurende de maand onder controle van de mentale toestand om de ontwikkeling van onthoudingssyndroom met autonome symptomen (misselijkheid, anorexie, hoofdpijn, duizeligheid) te voorkomen.

Toxicologische studies hebben aangetoond dat er geen potentieel toxische toxische effecten van pyrrolindol zijn, zelfs na langdurig gebruik van doses die de therapeutische overschrijden. Er waren geen klinisch significante mutagene, carcinogene en clastogene (inductie van chromosomale aberraties) eigenschappen.

De succesvolle eerdere ervaring met het gebruik van pyrlindole, gereproduceerd in moderne studies, bevestigt dus de noodzaak van het gebruik ervan bij de behandeling van een breed scala van depressies in de algemene psychiatrie en somatische geneeskunde.

[9], [10], [11], [12], [13]

Activatoren van serotonineheropname

Tot deze groep behoort tianeptine (coaxil), een chemische structuur van TA, maar met een speciaal werkingsmechanisme. Zoals bekend is, veroorzaken alle klinisch effectieve antidepressiva een toename in de concentratie van neurotransmitters, voornamelijk serotonine, in de synaptische ruimte door remming van hun heropname, d.w.z. Hebben serotoninase-activiteit. Tianeptine stimuleert de inbeslagneming van serotonine en heeft daarom serotonine-negatieve activiteit. Bovendien is onlangs een nieuwe kijk op het mechanisme van tianeptine verschenen. Er werd gesuggereerd dat hij neuroprotectieve effecten heeft die de antidepressieve activiteit van dit medicijn versterken. Aldus kunnen veranderingen in neurogenese en neuroplasticiteit, bijvoorbeeld in de hippocampus, een significante rol spelen in de effectiviteit van dit antidepressivum. Volgens experimentele gegevens vertoont tianeptine farmacologische eigenschappen die kenmerkend zijn voor antidepressiva. Klinische studies, inclusief de resultaten van vergelijkende multicenter-onderzoeken, geven de werkzaamheid van tianeptine aan bij de behandeling van neurotische en hypopsychotische depressies. Het is ook bekend dat het medicijn anxiolytische activiteit heeft. De voordelen van tianeptine omvatten de hoge veiligheid ervan. Het veroorzaakt geen bijwerkingen van cognitieve, psychomotorische cardiovasculaire aandoeningen, slaapstoornissen, seksuele disfunctie en heeft geen invloed op het lichaamsgewicht.

Activatoren van serotonineheropname

Werkingsmechanisme	Het medicijn
Een? 2-adrenoceptor-antagonist	Mianserin
Noradrenerge en specifieke serotonergische antidepressiva	Mirtazapine
5-HT3-receptorantagonisten en melatonine-1-receptoragonist	Agomelatine

Mianserin (antidepressivum met vier cycli) heeft een uniek werkingsmechanisme, weergegeven door een toename van de afgifte van norepinephrine als gevolg van de blokkering van presynaptische a2-adrenerge receptoren. Deze receptoren, die intrasynaptisch norepinefrine stimuleren, verminderen in de gebruikelijke toestand de afgifte van calciumionen en verminderen daardoor de calciumafhankelijke afgifte van norepinefrine. Mianserin verhoogt, door presynaptische a2-adrenerge receptoren te blokkeren, de intra-neuronale calciumconcentratie, die de afgifte van norepinefrine verhoogt. Mianserin heeft een antidepressivum effect, vergezeld van anti-angst en sedatie effecten. De karakteristieke bijwerkingen van mianserin, zoals orthostatische hypotensie en sedatie, zijn geassocieerd met het effect van het geneesmiddel op de a1-adreno-en H1-histaminereceptoren in de hersenen.

Mirtazapine (vier-cyclische verbinding) is een noradrenergisch specifiek serotonergisch antidepressivum. Het werkingsmechanisme van het medicijn is vrij complex. Het blokkeren van a2-adrenoreceptoren verhoogt de afgifte van noradrenaline, wat leidt tot een toename van de noradrenerge neurotransmissie. Toename van serotoninovoy-transmissie gebeurt via twee mechanismen. Ten eerste, het effect van het geneesmiddel op a1-adrenoreceptoren, die zich bevinden op de lichamen van cellen van serotonergische neuronen. Stimulatie van deze receptoren leidt tot een verhoging van de afgiftesnelheid van serotonine. Een ander werkingsmechanisme van mirtazapine hangt samen met het effect op a2-adrenoreceptoren op de terminals van serotonergische neuronen. Het geneesmiddel voorkomt dat het remmende effect van noradrenaline in gemarkeerde invloeden serotonergische transmissie matige affiniteit receptoren voor histamine geneesmiddel, waardoor wanneer de receptie kunnen slaperigheid en verhoogde eetlust veroorzaken.

Nog niet zo lang geleden werkte agomelatine gelijktijdig als een melatonine-1-receptoragonist en als een antagonist van 5-HT2c-receptoren. De resultaten van voorafgaande studies geven aanleiding om te geloven dat dit medicijn anxiolytische activiteit heeft en in staat is om de hersynchronisatie van het circadiane ritme te versnellen.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Klinische classificatie van antidepressiva

Het isoleren van indicaties voor het gedifferentieerde voorschrijven van antidepressiva op basis van de evaluatie van de klinische structuur is te wijten aan de vele werken van huispsychiaters.

Angst en verwarring - is gebaseerd op de scheiding van antidepressiva gebruik van klinische gegevens zijn twee belangrijke onderdelen van de depressieve invloed waren oorspronkelijk gelegd. Aldus amitriptyline als een geneesmiddel met overwegend sedatie en imipramine naar een middel activeren van de patiënt. Een dergelijke aanpak is niet zonder zijn haalbaarheid en de tot nu toe gebruikte bij het groeperen van antidepressiva. Voorbeeld - indeling voorgesteld SN Mosolov (1996), waarin de geneesmiddelen zijn onderverdeeld in drie groepen: bezitten sedatieve, activeren en gebalanceerde werking. De doelmatigheid van deze aanpak is om de klinische "targets" te scheiden voor het doel van een bepaald geneesmiddel. Volgens AC Avedisovoy (2005), deze scheiding voldoende controversieel, omdat dit aan eenzelfde antidepressief effect wordt gezien als een therapeutisch of een zij afhankelijk van de situatie. Zo rustgevend en kalmerend effect (vermindering van angst, slaap verbetering) kan worden beschouwd als een therapeutische bij sommige patiënten, en als een kant (slaperigheid, lethargie, verlies van concentratie) - de andere, en het activerende effect - als een therapeutisch (toename van de activiteit, een afname van de asthenic manifestaties) of beide zijde (prikkelbaarheid, interne stress, angst). Voorts laat deze systematisatie geen onderscheid tussen de sedatieve en anxiolytische effecten van antidepressiva. Ondertussen, veel nieuwe generatie antidepressiva - SSRI, selectieve serotonine heropname stimulerende middelen - hebben vrijwel geen kalmerende eigenschappen, maar anxiolytisch effect uitgesproken.

Ongetwijfeld is de ontwikkeling en systematisering van antidepressiva met de betrokkenheid van klinische gegevens een belangrijk gebied in de klinische psychiatrie. Het feit van de effectiviteit van bijna alle gebruikte antidepressiva (eerste en volgende generaties), die niet meer dan 70% bedraagt, wordt echter tot op heden herhaaldelijk bevestigd. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat depressie een pathogene, heterogene toestand is.

In de afgelopen jaren is gewerkt aan de toewijzing van gedifferentieerde indicaties voor de benoeming van antidepressiva, rekening houdend met de pathogenetische kenmerken van verschillende componenten van de depressieve toestand. Dus, therapie van niet-melancholische depressie is aan te raden om te beginnen met SSRI's. Bij het registreren van melancholische depressies, is het noodzakelijk om geneesmiddelen te gebruiken met een dubbel werkingsmechanisme of TA.

Bij psychotische depressie is het noodzakelijk om het receptoreffect uit te breiden en de middelen voor te schrijven die de dopaminetransmissie beïnvloeden, d.w.z. Het is noodzakelijk om antidepressiva te combineren met antipsychotica of antidepressiva te gebruiken die de dopamine-overdracht beïnvloeden. Deze aanpak, uiteraard, om de effectiviteit ervan te testen vereist speciale klinische studies, maar het lijkt veelbelovend voor het creëren van een klinische of zelfs pathogenetische classificatie.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Afschaffing van antidepressiva

Plotseling stopzetten kan leiden tot ontwenningsverschijnselen die zijn beschreven voor alle typen antidepressiva, maar komen vooral vaak voor bij SSRI's en MAO-remmers. Deze symptomen - agitatie, slaapstoornissen, overmatig zweten, onaangename gastro-intestinale gewaarwordingen en hoofdpijn - kunnen tot 2 weken aanhouden. Dergelijke symptomen verhogen het risico op vroegtijdige terugval en kunnen de therapeutische alliantie negatief beïnvloeden. Een plotselinge stopzetting van de behandeling met TA kan leiden tot een cholinerge syndroom bij daarvoor in aanmerking komende patiënten, vooral bij ouderen en patiënten met neurologische symptomen.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],