Carcinogenese: theorieën en stadia

Het is inmiddels vastgesteld dat kanker, of maligne neoplasma, een ziekte is van het genetisch apparaat van de cel, die wordt gekenmerkt door langdurige chronische pathologische processen, of, eenvoudiger gezegd, carcinogenese, die zich in het lichaam over tientallen jaren ontwikkelen. Verouderde ideeën over de vergankelijkheid van het tumorproces hebben plaatsgemaakt voor modernere theorieën.

Het transformatieproces van een normale cel naar een tumorcel wordt veroorzaakt door de ophoping van mutaties die ontstaan door schade aan het genoom. Deze schade ontstaat door endogene oorzaken, zoals replicatiefouten, chemische instabiliteit van DNA-basen en hun modificatie onder invloed van vrije radicalen, en door externe factoren van chemische en fysische aard.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Theorieën over carcinogenese

De studie van de mechanismen van tumorceltransformatie kent een lange geschiedenis. Tot op heden zijn er veel concepten voorgesteld om carcinogenese en de mechanismen waarmee een normale cel transformeert in een kankercel te verklaren. De meeste van deze theorieën zijn slechts van historisch belang of maken deel uit van de universele theorie van carcinogenese die momenteel door de meeste pathologen wordt geaccepteerd - de theorie van oncogenen. De oncogene theorie van carcinogenese heeft het mogelijk gemaakt om dichter bij het begrip te komen waarom verschillende etiologische factoren in essentie één ziekte veroorzaken. Het was de eerste uniforme theorie over tumoroorsprong die prestaties omvatte op het gebied van chemische, stralings- en virale carcinogenese.

De basisprincipes van de oncogentheorie werden begin jaren zeventig geformuleerd door R. Huebner en G. Todaro. Zij stelden dat het genetisch apparaat van elke normale cel genen bevat waarvan de voortijdige activering of disfunctie ertoe kan leiden dat een normale cel kankerachtig wordt.

De oncogene theorie van carcinogenese en kanker heeft de afgelopen tien jaar een moderne vorm gekregen en kan worden teruggebracht tot een aantal fundamentele postulaten:

• oncogenen - genen die in tumoren worden geactiveerd en die een verhoogde proliferatie en reproductie veroorzaken en de celdood onderdrukken; oncogenen vertonen transformerende eigenschappen in transfectie-experimenten;
• ongemuteerde oncogenen spelen een rol in sleutelfasen van de processen van proliferatie, differentiatie en geprogrammeerde celdood, en staan onder controle van de signaalsystemen van het lichaam;
• genetische schade (mutaties) in oncogenen leiden tot het vrijkomen van de cel van externe regulerende invloeden, wat ten grondslag ligt aan de ongecontroleerde deling;
• Een mutatie in één oncogen wordt vrijwel altijd gecompenseerd. Het proces van kwaadaardige transformatie vereist dus gecombineerde verstoringen in meerdere oncogenen.

Carcinogenese heeft een andere kant aan het probleem, namelijk de mechanismen die maligne transformatie remmen en die verband houden met de functie van de zogenaamde anti-ioncogenen (suppressorgenen), die normaal gesproken een inactiverend effect hebben op de proliferatie en de inductie van apoptose bevorderen. Anti-oncogenen kunnen in transfectie-experimenten een omkering van het maligne fenotype veroorzaken. Vrijwel elke tumor bevat mutaties in anti-ioncogenen in de vorm van zowel deleties als micromutaties, en inactiverende schade aan suppressorgenen komt veel vaker voor dan activerende mutaties in oncogenen.

Carcinogenese omvat moleculair genetische veranderingen die uit de volgende drie hoofdcomponenten bestaan: activerende mutaties in oncogenen, inactiverende mutaties in anti-ioncogenen en genetische instabiliteit.

Over het algemeen wordt carcinogenese op heden beschouwd als een gevolg van de verstoring van de normale cellulaire homeostase, wat zich uit in het verlies van controle over de voortplanting en in de versterking van de celafweermechanismen tegen de werking van apoptosesignalen, oftewel geprogrammeerde celdood. Door de activering van oncogenen en de uitschakeling van de functie van suppressorgenen verwerft de kankercel ongewone eigenschappen, die zich uiten in immortalisatie (onsterfelijkheid) en het vermogen om de zogenaamde replicatieve veroudering te boven te komen. Mutatiestoornissen in een kankercel betreffen groepen genen die verantwoordelijk zijn voor de regulatie van proliferatie, apoptose, angiogenese, adhesie, transmembraansignalen, DNA-herstel en genoomstabiliteit.

Wat zijn de stadia van carcinogenese?

Carcinogenese, dat wil zeggen het ontstaan van kanker, verloopt in verschillende stadia.

Stadium I carcinogenese - het transformatie- (initiatie-)stadium - is het proces waarbij een normale cel wordt omgezet in een tumorcel (kankercel). Transformatie is het resultaat van de interactie tussen een normale cel en een transformerend agens (carcinogeen). Tijdens stadium I carcinogenese treden onomkeerbare verstoringen op in het genotype van een normale cel, waardoor deze in een toestand terechtkomt die vatbaar is voor transformatie (latente cel). Tijdens het initiatiestadium interageert het carcinogeen of zijn actieve metaboliet met nucleïnezuren (DNA en RNA) en eiwitten. Schade aan de cel kan genetisch of epigenetisch van aard zijn. Onder genetische veranderingen worden alle wijzigingen in DNA-sequenties of het aantal chromosomen verstaan. Deze omvatten schade aan of reorganisatie van de primaire structuur van DNA (bijvoorbeeld genmutaties of chromosomale afwijkingen), of veranderingen in het aantal genkopieën of de integriteit van chromosomen.

Stadium II carcinogenese is de activerings- of promotiefase, waarvan de essentie de proliferatie van de getransformeerde cel is, de vorming van een kloon van kankercellen en een tumor. Deze fase van carcinogenese is, in tegenstelling tot de initiatiefase, omkeerbaar, ten minste in de vroege fase van het neoplastische proces. Tijdens de promotie verkrijgt de geïnitieerde cel de fenotypische eigenschappen van de getransformeerde cel als gevolg van een veranderde genexpressie (epigenetisch mechanisme). Het verschijnen van een kankercel in het lichaam leidt niet onvermijdelijk tot de ontwikkeling van een tumorziekte en de dood van het organisme. Langdurige en relatief continue blootstelling aan de promotor is noodzakelijk voor tumorinductie.

Promotoren hebben verschillende effecten op cellen. Ze beïnvloeden de toestand van celmembranen die specifieke receptoren voor promotoren hebben. Ze activeren met name membraanproteïnekinase, beïnvloeden celdifferentiatie en blokkeren intercellulaire verbindingen.

Een groeiende tumor is geen bevroren, stationaire formatie met onveranderlijke eigenschappen. Tijdens het groeiproces veranderen de eigenschappen ervan voortdurend: sommige kenmerken gaan verloren, andere verschijnen. Deze evolutie van tumoreigenschappen wordt "tumorprogressie" genoemd. Progressie is de derde fase van tumorgroei. De vierde fase, ten slotte, is het resultaat van het tumorproces.

Carcinogenese veroorzaakt niet alleen blijvende veranderingen in het celgenotype, maar heeft ook diverse effecten op weefsel-, orgaan- en organismeniveau, en creëert in sommige gevallen omstandigheden die de overleving van de getransformeerde cel bevorderen, evenals de daaropvolgende groei en progressie van neoplasmata. Volgens sommige wetenschappers ontstaan deze aandoeningen als gevolg van ernstige disfuncties van het neuro-endocriene en immuunsysteem. Sommige van deze verschuivingen kunnen variëren afhankelijk van de kenmerken van carcinogene stoffen, die met name te wijten kunnen zijn aan verschillen in hun farmacologische eigenschappen. De meest voorkomende reacties op carcinogenese, essentieel voor het ontstaan en de ontwikkeling van een tumor, zijn veranderingen in het niveau en de verhouding van biogene aminen in het centrale zenuwstelsel, met name in de hypothalamus, die onder andere de hormonaal gemedieerde toename van de celproliferatie beïnvloeden, evenals verstoringen in het koolhydraat- en lipidenmetabolisme, en veranderingen in de functie van verschillende delen van het immuunsysteem.