Chronische hepatitis - Oorzaken

Eerdere acute virale hepatitis

De meest voorkomende oorzaak van chronische hepatitis is acute virale hepatitis. Momenteel is de mogelijkheid van chronische hepatitis vastgesteld bij vier van de zeven vormen van acute virale hepatitis – B, C, D en G.

Eerdere acute virale hepatitis B

Een doorgemaakte acute virale hepatitis B is een van de meest voorkomende oorzaken van chronische virale hepatitis.

Volgens de WHO zijn er wereldwijd tot wel 300.000.000 dragers van het hepatitis B-virus (HBV). Volgens onderzoeksgegevens wonen er in de Republiek Belarus ongeveer 3 miljoen mensen met het hepatitis B-virus. Jaarlijks worden er ongeveer 64.000 nieuwe mensen besmet.

Acute virale hepatitis B ontwikkelt zich in ongeveer 5-10% van de gevallen tot chronische virale hepatitis.

Criteria voor de dreiging van transformatie van acute virale hepatitis B naar chronische:

• aanwezigheid van gelijktijdige delta-infectie;
• eerdere alcoholische leverschade, onderdrukking van de immuunreactie bij leverziekten, bloedziekten, diffuse bindweefselziekten, behandeling met glucocorticoïden;
• ernstig beloop van acute virale hepatitis B;
• langdurig verloop van acute virale hepatitis B (langer dan 3 maanden);
• vroegtijdig optredende en aanhoudende hypergammaglobulinemie;
• persistentie van HBsAg in het bloed gedurende meer dan 60 dagen en HBeAg gedurende meer dan 2 maanden, antilichamen tegen HBcAg-klasse IgM gedurende meer dan 45 dagen;
• hoge niveaus van HBV-DNA in het bloed (bepaald met behulp van de polymerasekettingreactiemethode);
• aanwezigheid van CIC in het bloed van meer dan 10 eenheden;
• monotoon lage concentraties anti-HBe zonder neiging tot titerverhoging;
• aanhoudende daling van het aantal T-lymfocyten in het bloed;
• de aanwezigheid van HLA B ₁₈, B ₃₅, B ₇ (predisponeert voor chronische hepatitis), B ₈ (predisponeert voor chronische hepatitis);
• een toename van het gehalte aan pre-SI-antigeen in het bloed en een toename van de pre-SIAg/HBsAg-coëfficiënt (dit criterium is vooral belangrijk bij patiënten met HBVe(-), d.w.z. patiënten die geïnfecteerd zijn met een mugan-stam die het vermogen om HBeAg te synthetiseren heeft verloren).

Hepatitis D-virusinfectie, acute hepatitis D

Het hepatitis D-virus (D-virus, deltavirus) werd in 1977 ontdekt door Rizzett. Qua structuur is het D-virus een deeltje van 35-37 nm groot, bestaande uit een buitenste membraan (lipiden en HBsAg) en een binnenste gedeelte.

Het interne deel van het hepatitis D-virus (HDV) bestaat uit een genoom en een eiwit dat codeert voor de synthese van een specifiek antigeen: HDAg. Het genoom is een circulair enkelstrengs RNA van zeer kleine omvang. HDAg bestaat uit twee eiwitten met een aminozuurketen van verschillende lengte, die de snelheid van genoomvorming reguleert. Het kleinere eiwit stimuleert de genoomsynthese (genomische en antigenomische eiwitten), terwijl het grotere eiwit deze remt.

Er zijn drie genotypes van HDV: I, II en III. Binnen genotype I zijn er twee subtypes: Ia en Ib. Alle genotypes behoren tot één serotype, dus de antilichamen die ertegen worden gevormd, zijn universeel.

Replicatie van het hepatitis D-virus vindt plaats in aanwezigheid van het hepatitis B-virus. HDV is ingebed in de buitenste schil van HBV, die bestaat uit HBsAg. Volgens Smedile (1994) kan een HDV-infectie zich echter ontwikkelen zonder HBsAg, omdat de afwezigheid van het eigen polymerase van het virus wordt gecompenseerd door cellulaire (hepatocellulaire) polymerase.

Het hepatitis D-virus bevindt zich in de kern van de hepatocyt.

De bron van de infectie zijn patiënten met virale hepatitis B (acuut of chronisch) die gelijktijdig met het D-virus zijn geïnfecteerd.

De transmissieroutes van de D-infectie zijn dezelfde als die van hepatitis B:

• parenteraal, transfusie van bloed en bloedbestanddelen;
• seksueel;
• van moeder op foetus.

De laatste twee infectieroutes zijn iets minder belangrijk dan bij een HBV-infectie.

Nadat het D-virus het lichaam is binnengedrongen, dringt het door tot de kern van de hepatocyten, wordt compleet en repliceert alleen nog in de omgeving van HBsAg.

Het D-virus heeft, in tegenstelling tot het hepatitis B-virus, een direct cytopathisch effect op de hepatocyt.

Dit feit is waarschijnlijk het belangrijkste in de pathogenese van chronische virale hepatitis D. Auto-immuunmechanismen die direct door het D-antigeen worden veroorzaakt, zijn ook van groot belang. Bovendien, aangezien het alleen samen met het hepatitis B-virus aanwezig is, worden de mechanismen die chronisch hepatitis B veroorzaken, ook meegenomen in de pathogenese.

Bij de combinatie van D-virus met chronische virale hepatitis B wordt verergering waargenomen, met een overgang naar CAT en levercirrose. Bij de combinatie van D-virus met acute hepatitis B wordt een ernstig, fulminant beloop en een snelle overgang naar levercirrose (HDV) waargenomen.

Delta-infecties komen endemisch voor in Moldavië, Turkmenistan, Oezbekistan, Kazachstan, Centraal- en Zuid-Afrika, Zuid-Amerika, Zuid-India, het Midden-Oosten en het Middellandse Zeegebied.

Hepatitis C-virusinfectie, eerdere virale hepatitis C

De onafhankelijkheid van het G-virus is inmiddels vastgesteld; de rol ervan in de etiologie van acute hepatitis, en met name chronische hepatitis, wordt nu breed besproken. Het hepatitis G-virus wordt parenteraal overgedragen. Het is een RNA-bevattend virus. In Europa en de VS komt infectie met het hepatitis G-virus voor bij patiënten met chronische hepatitis B (in 10% van de gevallen), chronische hepatitis C (in 20% van de gevallen), alcoholische hepatitis (in 10% van de gevallen) en bij 20% van de patiënten met hemofilie. Acute virale hepatitis G kan zich ontwikkelen tot chronische hepatitis G, levercirrose en mogelijk leverkanker.

Alcoholmisbruik

Alcoholmisbruik is een van de belangrijkste oorzaken van chronische hepatitis. De pathogenese van chronische alcoholische hepatitis is als volgt:

• directe toxische en necrobiotische effecten van alcohol op de lever;
• zeer uitgesproken toxisch effect op de lever van de alcoholmetaboliet acetaldehyde (het is 30 keer giftiger dan alcohol);
• sterke activering van lipideperoxidatie in de lever onder invloed van alcohol, vorming van vrije radicalen die de hepatocyten en lysosomale membranen intensief beschadigen, waardoor lysosomale enzymen vrijkomen, waardoor de schade aan de hepatocyten toeneemt;
• de vorming van alcoholische hyaline in hepatocyten en de ontwikkeling van een schadelijke immuuncytotoxische reactie van T-lymfocyten als reactie hierop;
• remming van de leverregeneratie en stimulatie van de vorming van fibrose;
• De vaak voorkomende combinatie van alcoholmisbruik en het hepatitis B- of C-virus versterkt het pathogene effect van deze factoren.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Auto-immuunreacties

Auto-immuunreacties als primaire oorzaak van chronische hepatitis worden herkend in gevallen waarin het onmogelijk is om andere oorzaken vast te stellen. In de regel is er een aangeboren tekort aan de T-suppressorfunctie van lymfocyten. In de pathogenese van auto-immuunhepatitis is de vorming van auto-antilichamen tegen de hepatocytcomponent leverspecifiek lipoproteïne, antinucleaire antilichamen en antilichamen tegen glad spierweefsel van primair belang. De aanwezigheid van HLA-B ₈ en DR ₃ predisponeert voor de ontwikkeling van auto-immuunhepatitis.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ] , [ 12 ] , [13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Effect van hepatotrope geneesmiddelen

Sommige medicijnen kunnen chronische hepatitis veroorzaken.

Hepatotrope geneesmiddelen worden gewoonlijk in twee groepen verdeeld:

• echte hepatotoxinen;
• idiosyncratische hepatotoxinen.

Echte hepatotoxinen worden op hun beurt onderverdeeld in twee subgroepen: directe en indirecte hepatotoxische werking.

Hepatotoxinen met een directe hepatotoxische werking omvatten:

• paracetamol;
• salicylaten (bij gebruik van 2 gram salicylaten per dag kan bij 2/3 van de patiënten focale hepatocellulaire necrose ontstaan;
• antimetabolieten (methotrexaat, 6-mercaptopurine);
• grote doses tetracycline (om leverschade te voorkomen, mag de dagelijkse dosis niet hoger zijn dan 2 g bij orale inname en 1 g bij intraveneuze toediening);
• amiodaron (cordaron).

Indirecte hepatotoxinen beschadigen de lever door te interfereren met bepaalde metabolische processen. Deze subgroep omvat cytotoxische middelen (puromycine, tetracycline), cholestatische middelen (anabole steroïden, chloorpromazine, aminazine, chloorpropamide, propylthiouracil, novobiocine, enz.) en kankerverwekkende stoffen.

In de groep van idiosyncratische hepatotoxinen worden twee subgroepen onderscheiden. De eerste subgroep omvat geneesmiddelen die leverschade veroorzaken door allergische reacties van het vertraagde type overgevoeligheid – dit zijn fluorthaan; fenothiazine-kalmeringsmiddelen; anti-epileptica (difenine, fenacemide); antidiabetica (bucarban, chloorpropamide); antibiotica (oxacilline).

De tweede subgroep omvat geneesmiddelen die leverschade veroorzaken als gevolg van toxische metabolieten die worden gevormd tijdens de biotransformatie van geneesmiddelen in de lever (acetamifen, isoniazide).

Geneesmiddelen veroorzaken een breed scala aan leverschade. Ze worden als volgt ingedeeld:

• Acute door medicijnen veroorzaakte leverbeschadiging:
  • virusachtige (cytolytische) acute hepatitis;
  • eenvoudige (canaliculair) cholestase;
  • cholangiolytische (hepatocanaliculaire) hepatitis;
  • fosfolipidose.
• Chronische leverschade door medicijnen:
  • chronische actieve hepatitis;
  • chronische aanhoudende hepatitis;
  • chronische cholestase;
  • leverfibrose;
  • cirrose.
• Hepatovasculaire laesies:
  • veno-occlusieve ziekte (Budd-Chiari-syndroom);
  • peliose (cysten gevuld met bloed die in verbinding staan met de sinusoïden van de lever);
  • trombose van de leverader.
• Tumoren:
  • focale modulaire hyperplasie;
  • adenoom;
  • hepatocellulair carcinoom;
  • angiosarcoom.

Chronische geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis treedt op bij 9% van de gevallen van geneesmiddelgeïnduceerde hepatopathieën en kan aanhoudend en actief zijn.

Chronische, aanhoudende hepatitis kan ontstaan bij gebruik van oxyfenisatine, methyldopa (dopegyt, aldomet), isoniazide, acetylsalicylzuur, sommige antibiotica, sulfonamiden, orale anticonceptiva, bij langdurig gebruik van barbituraten, carbamazepine, fenylbutazon, allopurinol, difenylhydantoïne (difenine), hydralazine en diazepam.

Chronische actieve hepatitis is beschreven bij langdurig gebruik van methotrexaat, azathioprine en tetracycline. De ontwikkeling ervan kan ook het gevolg zijn van het gebruik van de hierboven genoemde middelen die chronische, aanhoudende hepatitis veroorzaken.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Genetisch bepaalde vormen van chronische hepatitis

Genetisch bepaalde vormen van chronische hepatitis (bij hemochromatose, ziekte van Wilson-Konovalov, a2-antitrypsinedeficiëntie).