Myasthenia gravis - Behandeling

De behandeling van myasthenia omvat symptomatische therapie met acetylcholinesteraseremmers en therapie gericht op het beïnvloeden van het natuurlijke beloop van de ziekte (thymectomie, immunosuppressie met corticosteroïden, azathioprine en/of ciclosporine, plasmaferese, intraveneus immunoglobuline). Hoewel kennis van de pathogenese van myasthenia ongetwijfeld bijdraagt aan de verklaring van de gunstige effecten van deze behandelingen, zijn er helaas geen grootschalige, dubbelblinde, gecontroleerde studies om te bepalen welke behandeling het meest geschikt is voor een specifieke patiënt op een bepaald moment. Als gevolg hiervan bevelen verschillende specialisten verschillende behandelregimes aan voor myasthenia.

Anticholinesteraseremmers kunnen de spierkracht verhogen door de halfwaardetijd van AChR in de neuromusculaire verbinding te verlengen, waardoor de kans groter wordt dat de neurotransmitter de verbrede synaptische spleet kan passeren en kan interageren met het verminderde aantal AChR op het spiermembraan. Pyridostigmine is de meest gebruikte acetylcholinesteraseremmer. De behandeling wordt gewoonlijk gestart met een dosis van 60 mg, die tot 4 tot 6 keer per dag wordt toegediend. Er is een vorm van pyridostigmine met vertraagde afgifte beschikbaar die 180 mg bevat en die gewoonlijk voor het slapengaan wordt gegeven om de spierkracht in de vroege ochtenduren te behouden en de patiënt in staat te stellen de ochtenddosis door te slikken. De farmacologische werking van een dosis van 60 mg begint na 30-60 minuten en bereikt een piek na 2-3 uur, waarna deze binnen 2-3 uur afneemt. De spiergevoeligheid voor het geneesmiddel is variabel; om de spierkracht te verhogen, moeten daarom de dosis en de toedieningsfrequentie worden verhoogd. Het komt echter zelden voor dat het medicijn vaker dan om de 3 uur in een dosis van meer dan 120 mg moet worden ingenomen. Het is belangrijk op te merken dat bij een verhoging van de dosis van een acetylcholinesteraseremmer de kracht in sommige spieren kan toenemen, terwijl deze in andere kan afnemen. Tijdens de behandelingsperiode is het noodzakelijk om er zorgvuldig op te letten dat de verbetering in de functie van bepaalde spiergroepen niet gepaard gaat met een verslechtering van de ademhalingsfunctie, die met name zorgvuldig moet worden gecontroleerd. Bijwerkingen van acetylcholinesteraseremmers zijn onder andere diarree, pijnlijke spasmen en verhoogde bronchiale secretie, die grotendeels gemakkelijk te corrigeren zijn. Omdat acetylcholinesteraseremmers slechts symptomatische verbetering bieden, worden ze vaak gecombineerd met immunosuppressieve therapie, wat het beloop van de ziekte beïnvloedt.

Corticosteroïden hebben ongetwijfeld een positief effect bij myasthenie, maar er is geen consensus onder specialisten over het optimale gebruiksschema. Het therapeutische effect van corticosteroïden hangt waarschijnlijk samen met hun invloed op immuunprocessen, maar de specifieke werkingsmechanismen bij myasthenie blijven onduidelijk. Net als bij andere auto-immuunziekten kan het starten van de behandeling met hoge doses corticosteroïden een sneller effect bereiken dan het voorschrijven van lagere doses. Bijwerkingen zijn de belangrijkste factor die de duur van de corticosteroïdtherapie beperken. Deze bijwerkingen omvatten diabetes mellitus, maagzweer, arteriële hypertensie, gewichtstoename, vochtretentie, aseptische botnecrose, osteoporose en cataract. Er is ook bezorgdheid over de mogelijkheid van terugkerende infecties, die vaak optreden bij elk behandelregime. Als de patiënt een van deze aandoeningen heeft (bijvoorbeeld diabetes mellitus, maagzweer), zijn corticosteroïden gecontra-indiceerd vóór de behandeling.

Het gebruik van corticosteroïden bij myasthenie brengt bijzondere risico's met zich mee, aangezien hoge doses een snelle toename van zwakte kunnen veroorzaken, met name van de ademhalingsspieren. Afhankelijk van de dosis en de toedieningsweg kan deze complicatie 4-7 dagen na aanvang van de behandeling optreden. Hoge doses corticosteroïden dienen daarom alleen te worden voorgeschreven met de mogelijkheid van zorgvuldige monitoring van de toestand van de patiënt. Bij ernstige zwakte van de orofaryngeale of ademhalingsspieren is ziekenhuisopname meestal geïndiceerd om de neurologische status, de ademhalingsfunctie en de respons op de behandeling te monitoren. Bij ernstige gegeneraliseerde myasthenie bij patiënten met slikstoornissen en lichte tot matige ademhalingsinsufficiëntie kunnen, indien er geen contra-indicaties zijn, hoge doses intraveneus methylprednisolon (1000 mg/dag gedurende 5 dagen) worden gebruikt met zorgvuldige monitoring van de bloedsuikerspiegel, bloeddruk en ademhalingsfunctie. Calciumpreparaten en H2-receptorantagonisten dienen gelijktijdig te worden voorgeschreven. Als de ademhalingsfunctie verslechtert, moet de patiënt worden overgeplaatst naar de intensive care en moeten andere immunotherapiemethoden, zoals plasmaferese en intraveneus immunoglobuline, worden overwogen. Zodra de symptomen afnemen, wordt de patiënt om de dag overgezet op orale prednisolon. In sommige centra is methylprednisolon met succes intraveneus toegediend met licht afwijkende doseringen.

Bij lichte zwakte kunnen patiënten poliklinisch worden behandeld. Aanvankelijk wordt prednisolon voorgeschreven in een dosering van 60 mg/dag, en na enkele weken wordt het medicijn geleidelijk overgeschakeld naar om de dag. Vervolgens wordt de prednisolondosis met 10 mg per maand verlaagd tot de minimale dosis die het behoud van het klinische effect garandeert. Gewoonlijk is de onderhoudsdosis 15-20 mg om de dag. Echter, zelfs bij een dosis van 60 mg/dag ervaren sommige patiënten plotseling toenemende zwakte. In dit verband beginnen sommige specialisten de behandeling met een dosis van 20 mg/dag en verhogen deze vervolgens met 10 mg per week tot een dosis van 60 mg/dag is bereikt. Vervolgens schakelen ze geleidelijk over naar om de dag. Door de dosis corticosteroïden langzaam te verhogen, is het mogelijk een plotselinge verslechtering van de ademhalingsfunctie te voorkomen, maar met dit schema ontwikkelt het therapeutische effect zich langzamer en neemt de kans op andere bijwerkingen niet af. De noodzaak tot een geleidelijke verlaging van de corticosteroïddosis wordt ingegeven door de wens om klinische verbetering in de vorm van toegenomen spierkracht in evenwicht te brengen met het toenemende risico op bijwerkingen. Een te snelle verlaging van de corticosteroïddosis kan echter leiden tot verergering van de myasthenia-symptomen.

Azathioprine in een dosering van 2-3 mg/kg/dag heeft een positief effect bij een significant deel (70-90%) van de patiënten met myasthenia gravis. Zoals klinische studies aantonen, verschilt de effectiviteit van monotherapie met prednisolon of azathioprine, evenals de combinatietherapie, niet significant. Bij ernstige gevallen met resistentie tegen prednisolon kan een combinatie van prednisolon en azathioprine echter effectief zijn. Nadelen van azathioprine zijn onder andere de langzame ontwikkeling van het klinische effect (het treedt pas op na 3-6 maanden). De behandeling met azathioprine wordt gewoonlijk gestart met een dosering van 50 mg/dag, vervolgens verhoogd met 50 mg om de 3 dagen tot een dagelijkse dosering van 150-200 mg is bereikt. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan de mogelijkheid van hematologische complicaties en leverschade. Het irriterende effect op het maag-darmkanaal kan worden verzwakt als azathioprine fractioneel na de maaltijd wordt ingenomen. De mogelijkheid van een mutageen effect sluit het gebruik van azathioprine bij vruchtbare vrouwen uit. Het gebruik van azathioprine wordt ook beperkt door de relatief hoge kosten.

Volgens sommige gegevens veroorzaakt ciclosporine een significante verbetering bij patiënten met myasthenia gravis die niet eerder met immunosuppressiva zijn behandeld. De behandeling met ciclosporine begint met een dosis van 5 mg/kg/dag, die wordt voorgeschreven in 2 doses met tussenpozen van 12 uur, onder controle van de serumspiegel. Het gebruik van ciclosporine wordt beperkt door de hoge kosten en mogelijke bijwerkingen, waaronder toxische effecten op de nieren en lever, en arteriële hypertensie, die echter kunnen worden gecorrigeerd door de dosis te verlagen. Vanwege de hoge kosten en het risico op bijwerkingen beschouwen de meeste artsen ciclosporine echter niet als het middel van eerste keuze bij myasthenia gravis.

Plasmaferese is voornamelijk geïndiceerd bij een plotselinge toename van de myastheniesymptomen, wanneer het nodig is om de spierkracht te vergroten ter voorbereiding op een operatie, wanneer bijwerkingen van corticosteroïden optreden en wanneer andere behandelingen niet effectief zijn. Plasmaferese zorgt voor een verbetering die slechts enkele dagen, maar soms ook weken kan aanhouden. Meestal worden 6 sessies uitgevoerd met een vervanging van 2 liter gedurende 9 dagen. Na de procedure worden dagelijks 30 mg prednisolon en 100 mg cyclofosfamide voorgeschreven om een reboundverergering van de symptomen te voorkomen. Na afloop van de plasmaferesekuur wordt het prednisolonregime aangepast: de patiënt wisselt de doses van 50 mg en 10 mg van het geneesmiddel om de dag af, cyclofosfamide wordt gedurende 1 maand voorgeschreven en daarna stopgezet. De combinatie van plasmaferese met de twee geïndiceerde immunosuppressiva maakt het mogelijk om het doorgaans tijdelijke effect met enkele maanden te verlengen. Hierdoor hebben veel patiënten die met dit regime worden behandeld pas na een jaar een herhaling van plasmaferese nodig. De bijwerkingen van dit regime zijn doorgaans minimaal. Het gebruik van plasmaferese wordt voornamelijk beperkt door de hoge kosten en mogelijke complicaties, zoals pijn en infectie, die gepaard gaan met het plaatsen van een shunt om toegang te krijgen tot het vaatbed.

Intraveneus immunoglobuline wordt ook met succes gebruikt bij myasthenie. Gemiddeld treedt het effect van immunoglobuline na enkele dagen op en houdt het enkele weken aan, maar de reactie varieert sterk per patiënt. Als er contra-indicaties zijn voor het gebruik van corticosteroïden en plasmaferese, kan intraveneuze toediening van immunoglobuline de voorkeursmethode zijn. Bij myasthenie wordt immunoglobuline voorgeschreven in dezelfde dosis als bij andere neuromusculaire aandoeningen, namelijk 2 g/kg. Het wordt intraveneus toegediend in verschillende doses gedurende 2-5 dagen. Om het effect te behouden, wordt "pulstherapie" gebruikt met intraveneuze toediening van 600 mg/kg immunoglobuline eenmaal per maand. Hoewel het werkingsmechanisme van immunoglobuline bij myasthenie niet precies bekend is, is het waarschijnlijk hetzelfde als bij andere aandoeningen: door de aanwezigheid van anti-idiotypische antilichamen die de Fc-componenten van antilichamen blokkeren, voorkomt immunoglobuline de complementafzetting, de ontwikkeling van een immuunreactie en de productie van cytokinen. De bijwerkingen van immunoglobuline - koude rillingen, hoofdpijn, koorts - zijn eerder beschreven. De belangrijkste beperkende factor voor het gebruik van intraveneus immunoglobuline zijn de hoge kosten. In een recente studie werden 87 patiënten met myasthenia gravis met verergerende symptomen gerandomiseerd verdeeld in twee groepen, die gedurende 3-5 dagen werden behandeld met drie sessies plasmaferese of intraveneus immunoglobuline (400 mg/kg). Het effect werd waargenomen bij gebruik van beide methoden, maar bij gebruik van immunoglobuline kwamen de bijwerkingen iets minder vaak voor. De steekproefomvang in deze studie was vrij klein en er zijn grotere, goed opgezette, gecontroleerde studies nodig om de werkzaamheid van plasmaferese en intraveneus immunoglobuline te vergelijken en het optimale behandelschema te bepalen.

Thymectomie heeft ongetwijfeld ook een positief effect op myasthenie. Het effect ervan blijft zelfs 7-10 jaar na de operatie toenemen, met een remissiepercentage van ongeveer 50%. De verbetering wordt waargenomen bij zowel mannen als vrouwen en is langdurig. Bij vrouwen met een vroeg begin van de ziekte, hyperplasie van de thymusklier en een hoge titer antistoffen tegen AChR, treedt het effect eerder op, maar is het niet altijd significanter. Bij patiënten ouder dan 60 jaar is het functionerende thymusweefsel zeer beperkt in omvang, waardoor de effectiviteit van thymectomie lager kan zijn. Een optimale voorbereiding op de operatie bij patiënten met ernstige zwakte kan voorafgaande plasmaferese of immunosuppressieve therapie vereisen. In de handen van een ervaren chirurg creëert een transsternale transthoracale toegang de beste omstandigheden voor maximale verwijdering van thymusweefsel. Postoperatieve behandeling, uitgevoerd op de intensive care door ervaren specialisten, garandeert een goed eindresultaat. De aanwezigheid van een thymoom in het voorste mediastinum, vastgesteld met behulp van computertomografie, vereist een chirurgische ingreep. In de postoperatieve periode neemt de gevoeligheid van patiënten voor acetylcholinesteraseremmers sterk toe. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van deze medicijnen in de eerste 24-36 uur na de operatie.

Het ontwikkelen van een myasthenische crisis met ademhalings- en slikproblemen vereist een spoedopname in het ziekenhuis. Een afname van de vitale longcapaciteit tot onder de 2 liter is een indicatie voor overplaatsing naar een intensivecareafdeling met ervaring in de behandeling van respiratoire insufficiëntie. Bij verdere verslechtering van de ademhalingsfunctie en een afname van de vitale longcapaciteit tot onder de 1 liter of 25% van de verwachte waarde, zijn intubatie en kunstmatige beademing geïndiceerd. Bijzondere aandacht moet ook worden besteed aan de water-elektrolytenbalans en het mogelijke ontstaan van een infectie. Op de intensivecareafdeling is plasmaferese geïndiceerd om het herstel te versnellen, indien er geen infectie is. Bij een infectie verdient intraveneuze immunoglobulinetoediening de voorkeur in combinatie met adequate antibacteriële therapie. Hoewel immunosuppressieve therapie ook effectief kan zijn, is een belangrijkere factor die de uitkomst van de crisis bepaalt, blijkbaar, adequate ondersteunende en vooral ademhalingstherapie, uitgevoerd door ervaren specialisten. Tegenwoordig is de prognose voor myastheniepatiënten aanzienlijk verbeterd; meer dan 90% van hen kan terugkeren naar een volledig, productief leven.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]