Pathofysiologische eenheid van ontwikkeling van osteoporose en arteriosclerose van bloedvaten

In de structuur van sterfte in de ontwikkelde landen behoort de leidende rol tot aandoeningen van de bloedsomloop. Hart- en vaatziekten (arteriële hypertensie, ischemische hartziekte, hartinfarct), gebaseerd op atherosclerose, worden met recht de XXI -eeuwse epidemie genoemd.

. Volgens de WHO zal het aantal sterfgevallen te verhogen tot 20 miljoen hetzelfde tijdstip, een van de belangrijkste oorzaken van functionele stoornissen en beperkingen in de volwassen bevolking is osteoporose (OP) in de wereld voor het jaar aan hart- en vaatziekten overlijden meer dan 17 miljoen mensen en in 2015 - de meest bekende en vaak voorkomende terreurziekte met leeftijdsgebonden prevalentie. Osteoporose is een multifactoriële polygene ziekte van het skelet, is de meest voorkomende vorm van metabole osteopathie. De ziekte wordt gekenmerkt door verminderde botmassa, in strijd met hun microarchitectonics (vernietiging van trabeculaire), verminderde sterkte en een grote kans op fracturen.

Het breuken, waarvan de meest ernstige - fracturen van de femurhals en straal in het onderste derde deel van de onderarm, - definiëren de medische en medisch-sociale betekenis van de ziekte, met inbegrip van een verhoogde sterfte en de daarmee samenhangende aanzienlijke economische schade. De eigenaardigheid van osteoporose ligt in het feit dat deze ziekte vooral ouderen en seniele mensen treft. Een significante toename in de incidentie van osteoporose, die sinds de tweede helft van de twintigste eeuw., Natuurlijk weerspiegelt de demografische veranderingen die plaatsvinden in de bevolking en de vergrijzing van de bevolking komen in alle geïndustrialiseerde landen. Talrijke epidemiologische studies, recentelijk uitgevoerd in de wereld en in Europa, wijzen op een positieve correlatie tussen hart- en vaatziekten en pathologieën van het botstelsel. Tegelijkertijd associëren veel auteurs osteoporose met de progressie van atherosclerose, inclusief de verkalking van de wanden van de bloedvaten. Bij vrouwen met osteoporotische fracturen is er een toename in de frequentie van verkalking van de aorta en kransslagaders, waarvan de ernst correleert met een afname in botmineraaldichtheid (BMD).

Studies S. O. Song et al. Er werd een verband gevonden tussen de afname van de BMD van de wervelkolom en het proximale femur en de toename van het calciumgehalte in de kransslagaders volgens elektronenstraal-computertomografie. M. Naves et al. Ontdekte dat bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose een afname van de BMD met één standaardafwijking van de piekbotmassa werd geassocieerd met een toename van het risico op totale mortaliteit met 43% en vroegtijdige dood door cardiovasculaire aandoeningen. In andere studies werd ook gevonden dat bij patiënten met een afname van de BMD, lipideconcentraties in het bloed vaker worden waargenomen, er meer ernstige coronaire atherosclerose ontstaat, het risico op het ontwikkelen van een beroerte en hartinfarct aanzienlijk wordt verhoogd. Deze gegevens suggereren dat de toename van de frequentie van osteoporose, ectopische calcificatie en atherosclerose bij dezelfde patiënten een gemeenschappelijke pathogenetische basis heeft. Het concept dat cardiovasculaire aandoeningen en osteoporose worden gekoppeld via markers die tegelijkertijd vasculaire en botcellen beïnvloeden, is bevestigd in uitgebreide experimentele studies.

Kandidaat voor de rol van het token is een recent geïdentificeerde eiwit osteoprotegerine (OPG), behorend tot de familie van tumornecrosefactor receptor behoort tot de RANKL-RANK-OPG-cytokine systeem.

[1], [2]

Het verbouwen van bot en de rol van rankl-rank-geg-systeem

Osteoporose - een ziekte die is gebaseerd op processen van aandoeningen van het bot remodeling met een toename van botresorptie en een afname van het bot fusion. Zowel botvorming proces hangen nauw samen en zijn het resultaat van cellulaire interacties osteoblasten (OB) en osteoclasten (OC) afkomstig van voorlopers van verschillende cellijnen osteoblasten - van mesenchymale stamcellen, osteoclasten - van monocyt-macrofaag beenmergcellen. Osteoblasten - mononucleaire cellen die betrokken zijn bij de vorming en mineralisatie van botmatrix cellen bot. Osteoblasten spelen een fundamentele rol in de modulatie van botremodellering en regulering van de metabole activiteit van andere botcellen. Ze scheiden een verscheidenheid van biologisch actieve stoffen waarmee invloed zijn op het maturatiemerkers - voorloper van osteoclasten en getransformeerd tot grote multinucleaire cellen kunnen worden betrokken bij botresorptie, namelijk botresorptie, dat uitsluitend op gemineraliseerde bot zonder aan de matrix van het bot .. .

Rijping en differentiatie van osteoblasten worden uitgevoerd onder invloed van verschillende factoren beïnvloeden het proces van pro-transcriptionele belangrijkste daarvan is uitgevoerd Cbfal eiwit (Kern-bindende factor olie, ook bekend als runt gerelateerde transcriptiefactor 2; RUNX2). Muizen met Cbfal / RUNX2 mislukking is er een aanzienlijke vertraging in het proces van botvorming, kan niet worden getraceerd rijping op cellen. Daarentegen toediening van recombinant dierlijke Cbfal veroorzaakt expressie van genen in cellen neosteogennyh inherente osteoblasten. Belangrijke rol speelde Cbfal / RUNX2 bij de differentiatie en rijping van osteoblasten blijkt ook uit het vermogen van het eiwit om de functie van vele genen die betrokken zijn bij de synthese van botproteïnen reguleren: collageen type 1, osteopontine (OPN), osteocalcine en sialoproteïne. De groei en functionele mogelijkheden OVER invloed als paracriene en / of autocriene factoren reguleren van de activiteit van intranucleaire transcriptie werkwijzen de synthese van OPN en osteocalcine. Deze omvatten een aantal cel groeifactoren, modulatoren van cytokinen, hormonaal werkzame stoffen. De veronderstelling dat de activering en regulering van de botombouw is een gevolg van de interactie van osteoblasten en osteoclasten, is bevestigd in tal van wetenschappelijke publicaties. Aanzienlijke vooruitgang bij het begrijpen van de processen van botremodellering werd bereikt met de opening van de cytokine-RANKL RANK-OPG-systeem, dat een belangrijke rol bij de vorming, differentiatie en activiteit van osteoclasten speelt. De opening van dit systeem is de hoeksteen voor het begrip van de pathogenese van osteoporose, reguleren osteoclastogenese en botresorptie, alsmede andere werkwijzen die bij de lokale botremodellering geweest. De regulering van osteoclastogenesis voornamelijk uitgevoerd door twee cytokines: ligand receptor - activator van de Nucleaire Factor kappa B (RANKL) en OPG op een achtergrond tolerante actie macrofaag kolonie stimulerende factor (M-CSF).

RANKL - een glycoproteïne geproduceerd door de cellen osteoblastische serie, geactiveerde T-lymfocyten, die behoort tot de superfamilie liganden van tumornecrosefactor (TNF) is de belangrijkste stimulus osteoclastvolgroeiing. Moleculaire basis van intercellulaire interacties met RANKL-RANK-OPG-systeem kan als volgt worden weergegeven: RANKL, op het oppervlak van osteoblasten, wordt geassocieerd met RANK-receptoren op celmembranen - voorlopers OK, en induceert de werkwijze van differentiële-tsirovki en activering van osteoclasten. Tegelijkertijd geven beenmergstamcellen en OB M-CSF vrij. Dit polypeptide-groeifactor interactie met hoge affiniteit transmembranaire receptor (c-fms), activeert intracellulaire tyrosinekinase stimuleert proliferatie en differentiatie van de cellen - de osteoclast precursor. Proliferatieve activiteit van M-CSF verhoogt bij blootstelling aan ON parathyroïd hormoon, vitamine D3, interleukine 1 (IL-1), TNF en, omgekeerd, neemt onder invloed van oestrogeen en OPG. Oestrogenen interactie met intracellulaire receptoren ON, verhoging van de proliferatie en functionele activiteit van de cel, tegelijkertijd verlagen van de functie van osteoclasten, het stimuleren van de productie van osteoblast OPG. OPG - oplosbare receptor voor RANKL, gesynthetiseerd en afgegeven door osteoblastische cellen en stromale cellen, vasculaire endotheliale cellen en B-lymfocyten. OPG werkt als een endogene receptor-val RANKL, blokkeren van de interactie met zijn eigen receptor (RANK) en remt dus de vorming van rijpe meerkernige osteoclasten cellen, verstoren het proces van osteoclastogenese en verlagen van de activiteit van botresorptie. De RANKL gesynthetiseerd en vrijgegeven door OB-cellen is een specifieke factor die nodig is voor de ontwikkeling en het functioneren van OK. RANKL interactie met tropic daaraan RANK receptor op de celmembraan - voorloper OK (gemeenschappelijke voorloper van osteoclasten en monocyten / macrofagen), wat resulteert in een intracellulaire cascade genomische trans- formaties. RANK werkt op kernfactor kappa B (NF-kB) door TRAF6 gekoppelde receptoreiwit die wordt ingeschakeld en translokiruet NF-kB uit het cytoplasma naar de kern.

Accumulatie van geactiveerde NF-kB NFATcl verhoogt de expressie van het eiwit, dat specifiek trigger die het proces van transcriptie van genen intracellulaire osteoclastogenese vormingsproces initieert. De gedifferentieerde osteoclast neemt een definitieve positie in op het oppervlak van het bot en ontwikkelt een gespecialiseerd cytoskelet dat het mogelijk maakt om een geïsoleerde holte van resorptie te creëren, een micro-omgeving tussen osteoclasten en bot. Het OK-membraan, dat is omgezet in een holte gevormd door de cel, vormt een veelvoud van vouwen, verkrijgt een gegolfd uiterlijk, hetgeen het resorberende oppervlak aanzienlijk verhoogt. De micro-omgeving van de gecreëerde holte van resorptie wordt aangezuurd door elektro- gene pompen van protonen erin. De intracellulaire pH OK wordt gehandhaafd met de deelname van koolzuuranhydrase II door uitwisseling van HCO3 / Cl-ionen door het antiresorptieve membraan van de cel. Geïoniseerd chloor door de anionkanalen van het geribbelde resorptieve membraan penetreert in de microholte van resorptie, waardoor de pH in de holte waarden van 4,2-4,5 bereikt. De zure omgeving verschaft voorwaarden om middelen botmineraal fase genereert de optimale omstandigheden voor de afbraak van de organische matrix van bot cathepsine K enzym gesynthetiseerd en afgegeven in de orale resorptie "zure blaasjes" OK. Toenemende RANKL-expressie leidt direct tot activering van botresorptie en een afname van de BMD van het skelet. Inleiding D-kombinantnogo RANKL aan het eind van de eerste dag leidde tot de ontwikkeling van hypercalciëmie, en tegen het einde van de derde - een aanzienlijk verlies van botmassa en BMD afnemen. De balans tussen RANKL en OPG bepaalt eigenlijk de hoeveelheid geresorbeerd bot en de mate van verandering in BMD. Bij dieren bleek experimenten die overexpressie van OPG in muizen leidt tot een toename in botmassa en osteopetrose gekenmerkt door de hoeveelheid en de activiteit van osteoclasten. Integendeel, als je uit te schakelen gezien de OPG-gen BMD afname, een aanzienlijke toename van het aantal oudere, meerkernige osteoclasten, botverlies en het optreden van spontane wervelfracturen.

Subcutane toediening aan muizen van recombinant OPG in een dosis van 4 mg / kg / dag gedurende de week herstelde de MIC. In het adjuvans artritis model in ratten toediening OPG (2,5 en 10 mg / kg / dag) gedurende 9 dagen in de eerste fase van het ziekteproces RANKL geblokkeerd, en voorkomen het verlies van botmassa en kraakbeen. De uitgevoerde experimenten geven aan dat de OPG-functie in feite bestaat uit het verminderen of aanzienlijk "uitschakelen" van de effecten veroorzaakt door RANKL. Het is nu duidelijk geworden dat het handhaven van de relatie tussen RANKL en OPG een belangrijke voorwaarde is voor het handhaven van een balans tussen resorptie en botvorming. Conjugatie van deze twee processen, de relatieve concentraties van RANKL en OPG in botweefsel bepalen de belangrijkste determinanten van botmassa en sterkte. Aangezien de opening van het systeem RANKL-OPG-RAMK de ultieme manier van vorming en differentiatie van osteoclasten door vele onderzoekers bevestigden de leidende rol van de cellulaire en moleculaire mechanismen van de pathogenese van osteoporose.

De rol van het rankl-rank-opg-cytokinesysteem in het proces van vaatverwijding van bloedvaten

De veronderstelling dat een totaal van osteoporose en atherosclerose, de pathogenetische basis een zekere overeenkomst tussen de mechanismen van osteoporose en vasculaire calcificatie wordt bevestigd door vele experimentele en klinische waarnemingen. Er is aangetoond dat bot- en vaatweefsels veel identieke eigenschappen hebben op zowel het cellulaire als moleculaire niveau. Bot en beenmerg bevatten endotheelcellen en osteoclasten preosteoblasten - afgeleide monocyten, die ook componenten van de normale cel populaties van de vaatwand. Als botweefsel en de arteriële vaatwand het atherosclerotische proces condities omvatten OPN, osteocalcine, bot morfogenetisch proteïne, matrix Gla-eiwitten, collageen type I, en matrixvesikels. Bij de pathogenese van atherosclerose en OP zijn betrokken bij de differentiatie van monocyten tot macrofagen met schuimende cytoplasma in een vaatwand en in osteoclasten in het bot. In de vaatwand zijn er cellulaire elementen die differentiëren tot osteoblasten in overeenstemming met de stadia van vorming van bot OM, waarbij een minerale component van bot wordt geproduceerd.

Fundamenteel belang is dat RANKL-RANK-OPG-cytokine systeem initiëren osteoblasto- osteoclastogenesis en bot, zoals induceert differentiatie van osteoblasten en OK, en het proces van mineralisatie van de vaatwand. Van de componenten van dit systeem, die direct het bestaan van de relatie tussen osteoporose en atherosclerose aangeven, trekt OPG de grootste aandacht van onderzoekers. Het is bekend dat OPG zich niet alleen de cellen van het botweefsel, maar de cellen van het cardiovasculaire systeem: myocardiocyten, gladde spiercellen van slagaders en aders, vasculaire endotheelcellen. OPG is een modulator van vasculaire kaltsfikatsii die werd bevestigd in experimentele werk Mogopu S. Et al., Uitgevoerd op intacte muizen en dieren met een verminderde / afwezigheid van genexpressie verschaft OPG. Het blijkt dat in muizen met verminderd vermogen om te synthetiseren OPG (OPG - / -), in tegenstelling tot de controlegroep dieren waargenomen activeringsproces calcificaties in samenhang met de ontwikkeling van osteoporose en meerdere breuken. Daarentegen bevorderde de toediening aan dieren met onvoldoende expressie van OPG van het gen dat het synthetiseert remming van zowel botresorptie als vaatverkalking.

Ontsteking speelt een sleutelrol in alle stadia van atherosclerose, vergezeld van een aanzienlijke toename van de plasmaconcentratie van merkers van inflammatie - cytokinen (interleukine-1, TNF-a), die op hun beurt botresorptie veroorzaken. Volgens de inflammatoire aard van atherosclerose expressie en vrij in de bloedstroom en het omliggende weefsels OPG endotheelcellen en gladde spiercellen van de vaatwand worden uitgevoerd onder invloed van deze pro-inflammatoire factoren uitgevoerd. Daarentegen, stromale cellen, endotheelcellen en vasculaire gladde spierweefsel geen verhoogde synthese en afgifte van OPG reageren op het gehalte aan vitamine D3 of parathyroïd hormoon (PTH) in het bloedplasma te veranderen. OPG voorkomt vitamine D3 gevolg van ectopische verkalking in de bloedvaten en verhoogt de OPN gehalte basische niet-collagene botmatrix eiwit dat werkt als een remmer van vasculaire mineralisering, en dat een trigger de synthese en afgifte endotheel- en gladde spiercellen OPG. OPN, remmen van de vorming van hydroxyapatiet matrix (in vitro) en vasculaire calcificatie (in vivo), in voldoende hoge concentratie wordt gesynthetiseerd en afgegeven door gladde spiercellen, vaatwand en media intimale macrofagen. Synthese van OPN wordt uitgevoerd op plaatsen met een overheersende mineralisatie van de vaatwand en wordt gereguleerd door pro-inflammatoire en osteogene factoren. Alsmede Auz integrine gesynthetiseerd door endotheelcellen op het gebied van atherogenese, OPN bepaalt de NF-kB-afhankelijke effect van OPG om de integriteit van endotheelcellen te behouden. Aldus verhogen van de concentratie in het bloedplasma en vaatweefsel OPG, waargenomen bij cardiovasculaire ziekten kunnen het gevolg zijn van de activiteit van endotheliale cellen onder invloed ontstekingsfactoren, en door de impact van OPN / avb3-HHTerpnHOBoro mechanisme.

Activering van NF-kB in macrofagen van de vaatwand en OC is een van de belangrijke mechanismen koppelen osteoporose en atherosclerose. Verhoogde NF-kB activiteit het gevolg is van blootstelling aan cytokine afgegeven door geactiveerde T-cellen in de intima van vaten, waarbij kinaseactiviteit van serine / threonine (Akt, eiwitkinase B), een belangrijke factor voor de werking toe, voornamelijk vasculaire endotheelcellen.

Vastgesteld is dat door een verhoging van de proteïnekinase-activiteit waargenomen eNOS stimulatie en verhogen stikstofmonoxide (NO), het mechanisme betrokken bij de integriteit van endotheelcellen. Zoals OPG, wordt RANKL synthese en afgifte van endotheelcellen uitgevoerd onder invloed van ontstekingscytokinen ze niet het effect van vitamine D3 of PTH in staat de concentratie van RANKL in stromale cellen of AAN.

Toenemende RANKL concentratie in het arteriële en veneuze vaten wordt uitgevoerd als gevolg van de remmende effecten van transformerende groeifactor (TGF-Pj) in OPG expressieproces, waarvan de inhoud aanzienlijk verminderd onder invloed van deze factor multidirectionele invloed op de inhoud van RANKL in bot en bloedvaten: been TGF -Pj bevordert expressie van OPG aan en daardoor OPG bindende RANKL, vermindert de concentratie en de activiteit van osteoclastogenese. De vaatwanden TGF-Pj verhoogt de verhouding van RANKL / OPG en dientengevolge RANKL gehalte in interactie met zijn receptor RANK in het membraan oppervlak van endotheelcellen door intracellulaire signaleringssystemen, stimuleert osteogenese vasculaire cellen activeert calcificatie proces, proliferatie en celmigratie, remodeling matrix. Het resultaat van een nieuw concept op basis van de moderne gedachte van de cellulaire en moleculaire mechanisme van botombouw bij osteoporose-tie en aterosklerozirovaniya proces, verduidelijken de leidende rol van de cytokine RANKL-Rank-OPG-systeem in de uitvoering van deze ziekten, het was de synthese van een nieuwe generatie drug - denosumab. Denosumab (Prolia; Amgen Incorporation) - specifieke humane monoklonale antilichamen met een hoge affiniteit voor RANKL, het blokkeren van de functie van dit eiwit. Tal van laboratorium- en klinische studies hebben aangetoond dat denosumab, die hoge vermogen om de activiteit van RANKL te verminderen, aanzienlijk vertraagt en verzwakt de mate van botresorptie. Momenteel wordt denosumab gebruikt als een eerste-lijn, samen met bisfosfonaten bij patiënten met systemische osteoporose botfracturen te voorkomen. Gelijktijdig, S. Helas et al. Denosumab set remmend effect op het vermogen van RANKL het proces van vasculaire calcificatie voeren. Zo is de bevindingen leiden tot nieuwe kansen voor het vertragen van de progressie van osteoporose en vasculaire atherosclerose, preventie van cardiovasculaire complicaties bij osteoporose, de gezondheid en het leven van patiënten.

S. Sagalovsky, Richter. Pathofysiologische eenheid van ontwikkeling van osteoporose en arteriosclerose van schepen // International Medical Journal - №4 - 2012