Tertiaire syfilis: symptomen en complicaties

Tertiaire syfilis is de late, symptomatische fase van een Treponema pallidum-infectie, die zich jaren of decennia na de eerste infectie ontwikkelt als de behandeling onbehandeld of ontoereikend is. In dit stadium worden verschillende organen en systemen aangetast: de huid en weke delen (gummateuze vorm), het cardiovasculaire systeem (cardiovasculaire vorm, meestal syfilitische aortitis en de gevolgen daarvan) en het zenuwstelsel (late neurosyfilis). De huidige richtlijnen benadrukken: zelfs als tertiaire syfilis wordt vermoed, moeten diagnostisch onderzoek en behandeling onmiddellijk worden gestart. [1]

Epidemiologisch gezien komt het tertiaire stadium nu minder vaak voor dan in het pre-antibioticatijdperk; tegen de achtergrond van een toename van de algehele incidentie van syfilis in Europa en wereldwijd zien clinici echter weer vaker late complicaties. In 2023 werden 41.051 bevestigde gevallen van syfilis geregistreerd in de landen van de Europese Unie en de Europese Economische Ruimte (9,9 per 100.000 inwoners), wat 13% meer is dan in 2022; deze trend vergroot de groep patiënten die mogelijk een laat stadium bereiken zonder behandeling. [2]

Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen "laat latente" syfilis (een serologisch actief maar asymptomatisch stadium) en "tertiaire" syfilis (met orgaanschade). Dit bepaalt zowel het behandelregime als de noodzaak van onderzoek van hersenvocht en aanvullende instrumentele methoden. Volgens de Amerikaanse richtlijnen wordt alle patiënten met tertiaire syfilis aanbevolen een lumbaalpunctie te ondergaan voordat de behandeling wordt gestart, aangezien de behandelstrategie verandert wanneer neurosyfilis wordt vastgesteld. [3]

Levensbedreigende complicaties zijn onder meer syfilitische aortopathie met een opstijgend aorta-aneurysma en klepinsufficiëntie, ernstige vormen van late neurosyfilis en destructief tandvlees van inwendige organen. Zelfs in dit stadium remt antibacteriële therapie de activiteit van de ziekteverwekker en voorkomt verdere weefselvernietiging, maar is niet altijd in staat de reeds aangerichte schade ongedaan te maken. Dit onderstreept het belang van vroege diagnose en langdurige follow-up na behandeling. [4]

Wat gebeurt er bij tertiaire syfilis: pathogenese en doelwitten

De pathogenese van tertiaire syfilis omvat langdurige persisterende Treponema pallidum met chronische granulomateuze ontsteking. Gumma is een karakteristieke focale laesie met een necrotisch centrum en een rand van granulatieweefsel; het kan voorkomen in de huid, botten, lever, bovenste luchtwegen en vrijwel elk orgaan, waarbij weefsel geleidelijk wordt vernietigd en vervormd. Gumma's zijn vaak unifocaal, groeien langzaam en kunnen op beeldvorming een tumor nabootsen. [5]

De cardiovasculaire vorm treft voornamelijk de aorta ascendens: syfilitische meso-aortitis veroorzaakt verwijding, aneurysmavorming, evenals stenose van de kransslagaderopeningen en aortaklepinsufficiëntie. Hoewel deze complicatie zeldzaam is geworden, beschrijft de moderne klinische praktijk gevallen met de dreiging van aortaruptuur en een combinatie met neurosyfilis – een herinnering dat de "klassieke" aandoening relevant blijft als de infectie lange tijd onbehandeld is gebleven. [6]

Late neurosyfilis is een brede term die alles omvat, van parenchymateuze vormen (progressieve verlamming, tabes dorsalis) tot meningovasculaire laesies, beroertes bij relatief jonge patiënten en chronische cognitieve achteruitgang. Neurosyfilis kan in elk stadium voorkomen, maar bij langdurige onbehandelde progressie neemt de kans op en de ernst van de schade toe. Het klinische spectrum varieert van hoofdpijn en visuele stoornissen tot ataxie en dementie. [7]

De immunopathologische achtergrond van het tertiaire stadium verklaart twee belangrijke klinische feiten: ten eerste verergeren de symptomen vaak in de loop van jaren en zijn ze vermomd als andere ziekten (vasculitis, tumoren, degeneratieve ziekten); ten tweede stopt antibacteriële therapie de activiteit van treponemen, maar herstelt niet altijd bestaande structurele schade (bijvoorbeeld poststenotische veranderingen in de aorta of neuronaal verlies). Dit vereist multidisciplinair management: specialist infectieziekten, cardioloog, vaatchirurg, neuroloog. [8]

Klinische vormen en leidende tekenen

Drie "lijnen" van tertiaire syfilis zijn gummateuze, cardiovasculaire en late neurosyfilis. De gummateuze vorm manifesteert zich als pijnloze of matig pijnlijke knobbeltjes en infiltraten die vatbaar zijn voor desintegratie en de vorming van zweren met dichte randen; de laesies zijn vaak solitair, maar kunnen meervoudig zijn en verschillende organen aantasten. Betrokkenheid van het bovenste gehemelte en het neustussenschot kan leiden tot perforatie en misvorming. [9]

De cardiovasculaire vorm presenteert zich doorgaans met tekenen van aortaklepinsufficiëntie (kortademigheid, vermoeidheid, pulserende verschijnselen), pijn op de borst als gevolg van aortaverwijding of ischemie als gevolg van coronaire stenose. Instrumenteel onderzoek toont aortawortelverwijding, een aorta ascendens-aneurysma en soms tekenen van actieve ontsteking op basis van positronemissietomografie/computertomografie. [10]

Bij late neurosyfilis zijn aanhoudende hoofdpijn, visuele en auditieve beperkingen, ataxie, paresthesie, neuropathische pijn, disfunctie van de sluitspier, beroerte op jonge leeftijd en progressieve cognitieve en gedragsveranderingen alarmerend. In sommige gevallen gaat oculaire en oorsyfilis gepaard met de neurosyfilisvorm, waardoor dezelfde agressieve behandeling nodig is als bij neurosyfilis. [11]

Een aparte groep manifestaties zijn "zeldzame gummas" van inwendige organen (lever, milt, botweefsel), die tumoren of specifieke infecties nabootsen. De afgelopen jaren zijn klinische gevallen van lever- en botgummas beschreven bij immuungecompromitteerde personen, wat de noodzaak onderstreept van een gerichte zoektocht naar syfilis in de differentiële diagnose van "onduidelijke laesies". [12]

Tabel 1. Tertiaire syfilis: vormen en belangrijkste klinische aanwijzingen

Formulier	Typische "bakens"	Waarop moet je letten tijdens een onderzoek?
Kauwgom	Knopen/infiltraten die vatbaar zijn voor desintegratie; misvormingen van de neus/het gehemelte	Echografie/MRI/CT van de laesies; biopsie bij twijfel
Cardiovasculair	Kortademigheid, aortaklepinsufficiëntie, pijn op de borst	EchoCG, CT-angiografie van de aorta, PET/CT
Late neurosyfilis	Hoofdpijn, ataxie, cognitieve achteruitgang, beroerte	Lumbaalpunctie, MRI van de hersenen, oftalmo-/otorevisie

Diagnostiek: stapsgewijs algoritme met nadruk op foci

De eerste stap is het serologisch bevestigen van de syfilitische aard van het proces: een combinatie van treponemale testen en een kwantitatieve niet-treponemale test voor de initiële titer. In het tertiaire stadium kunnen niet-treponemale titers laag zijn, maar hun dynamiek dient als leidraad voor de effectiviteit van de behandeling, dus een kwantitatieve titer is altijd noodzakelijk. [13]

De tweede stap is het evalueren van het zenuwstelsel. Volgens Amerikaanse richtlijnen moet bij alle patiënten met tertiaire syfilis vóór de behandeling het hersenvocht worden onderzocht; indien afwijkingen in het hersenvocht worden vastgesteld, wordt de behandeling volgens het neurosyfilisregime toegepast. Dit is cruciaal: behandelregimes en -duren variëren, en de resultaten zijn beter als neurosyfilis wordt herkend voordat een "ongepast" regime wordt voorgeschreven. [14]

De derde stap is instrumentele verificatie van orgaanschade. Bij verdenking op een cardiovasculaire vorm worden echocardiografie (beoordeling van regurgitatie en grootte van de aortawortel) en computertomografie-angiografie van de aorta uitgevoerd; indien geïndiceerd wordt positronemissietomografie/computertomografie uitgevoerd om ontsteking van de wand op te sporen. Gummateuze foci worden beoordeeld met behulp van echografie of magnetische resonantiebeeldvorming; bij twijfel wordt een biopsie uitgevoerd. [15]

De vierde stap is screening op gelijktijdige infecties en risicofactoren. Alle patiënten worden getest op het humaan immunodeficiëntievirus (hiv); als de uitslag negatief is en het risico hoog, wordt profylaxe voor hiv-infectie bij kwetsbare patiënten besproken. Indien geïndiceerd, wordt er getest op virale hepatitis en andere seksueel overdraagbare aandoeningen. Vervolgens wordt een surveillanceplan met serologische follow-uppunten ontwikkeld. [16]

Tabel 2. Mini-algoritme voor de diagnose van tertiaire syfilis

Stap	Actie	Waarvoor
1	Dubbele serologie met kwantitatieve titer	Syfilis bevestigen en een nulpunt verkrijgen
2	Lumbaalpunctie	Neurosyfilis uitsluiten/bevestigen en een behandelplan selecteren
3	Instrumentele verificatie van orgaanschade	Behandelingsplan (hartoperatie, oncodiagnostiek, enz.)
4	Screening op gelijktijdige infecties, monitoringsplan	Uitgebreid veiligheids- en resultaatbeheer

Differentiële diagnose: van 'pseudotumor' tot vasculitis

Gummateuze laesies moeten worden onderscheiden van maligne neoplasmata, tuberculose, diepe mycosen, sarcoïdose en granulomateuze vasculitis. Biopsie (granulomateuze ontsteking met necrose), serologie voor syfilis en regressie van de laesie na etiotrope behandeling – een kenmerkend kenmerk van gummas – kunnen helpen. [17]

De cardiovasculaire vorm wordt onderscheiden van degeneratieve aneurysma's, vasculitis (waaronder arteriitis temporalis) en erfelijke aortopathie. De leeftijd van de patiënt, gelijktijdige symptomen van syfilis en positieve serologie bepalen de diagnose; PET/CT en dynamiek tijdens de behandeling helpen de ontstekingsactiviteit te bevestigen. [18]

Late neurosyfilis moet worden onderscheiden van neurodegeneratieve aandoeningen (de ziekte van Alzheimer, frontotemporale degeneratie), inflammatoire en vasculaire laesies. Belangrijke factoren zijn veranderingen in het hersenvocht, treponemale markers in het hersenvocht en de respons op penicillinetherapie. Bij twijfel is behandeling van neurosyfilis de voorkeursaanpak, aangezien uitstel het risico op onherstelbare schade vergroot. [19]

Tenslotte wordt altijd rekening gehouden met de mogelijkheid van een combinatie van vormen: syfilitische aortitis en neurosyfilis kunnen bij één patiënt naast elkaar bestaan, wat een gecombineerd plan vereist – etiotrope therapie plus cardio-/neuronale monitoring en, indien nodig, aortachirurgie. [20]

Tabel 3. Differentiële diagnostiek per “tak”

Tak	Vergelijkbare omstandigheden	Wat is het verschil?
Gummas	Tumoren, tuberculose, diepe mycosen, sarcoïdose	Biopsie, serologie, regressie op penicilline
Aorta	Degeneratieve aneurysma's, vasculitis, Marfan-syndroom	Betrokkenheid van de aortawortel, PET/CT, serologie
Zenuwstelsel	Neurodegeneratie, vasculitis, infecties	Cerebrospinale vloeistof (VDRL/treponemale tests), MRI, reactie op therapie

Behandeling

Het basisprincipe: voordat u "als tertiair" behandelt, moet u ervoor zorgen dat er geen neurosyfilis is – dit bepaalt de keuze van het behandelplan. Alle patiënten met een vermoeden van tertiaire syfilis ondergaan een lumbaalpunctie; indien afwijkingen in het hersenvocht worden vastgesteld, wordt overgeschakeld op het neurosyfilis-behandelplan. Deze aanpak vermindert het risico op onderbehandeling en herhaalde behandelingen. [21]

Als de gegevens over het cerebrospinaal vocht geen afwijkingen vertonen en het geval gummateus of cardiovasculair is zonder neuronale betrokkenheid, is de standaardbehandeling in de VS benzathinebenzylpenicilline 2,4 miljoen internationale eenheden intramusculair eenmaal per week gedurende 3 weken (in totaal 7,2 miljoen internationale eenheden). Dit is een regime voor late syfilis, gebruikt voor "niet-neurale" tertiaire vormen. Met behandeling verdwijnen gummas gewoonlijk binnen enkele weken tot maanden. [22]

Bij neurosyfilis, oculaire of aurale syfilis wordt gedurende 10-14 dagen een hoge dosis in water oplosbare benzylpenicilline intraveneus toegediend (het standaardregime van de Centers for Disease Control and Prevention); daarna kunnen, volgens de Amerikaanse aanbevelingen, 1-3 wekelijkse injecties met benzathinebenzylpenicilline (2,4 miljoen internationale eenheden) worden toegevoegd om de totale therapieduur te egaliseren. In het Verenigd Koninkrijk zijn alternatieven ook toegestaan in geval van intolerantie - ceftriaxon 2 gram intramusculair/intraveneus gedurende 10-14 dagen - ter beoordeling van een specialist. [23]

De Britse richtlijnen van 2024 vermelden specifiek de rol van corticosteroïden bij neurosyfilis: prednisolon 40-60 milligram eenmaal daags gedurende 3 dagen, beginnend 24 uur vóór de antibiotica, om het risico op verergering van de ontsteking te verminderen. Dit is vooral belangrijk bij oculaire en aurale syfilis, waarbij zwelling en ontsteking het gezichtsvermogen of gehoorverlies kunnen verergeren. De beslissing wordt genomen door een specialist op basis van de risico-batenverhouding. [24]

In gevallen van echte penicilline-allergie bij niet-zwangere vrouwen en bij afwezigheid van neurosyfilis worden alternatieve behandelschema's besproken: doxycycline 200 milligram tweemaal daags gedurende 28 dagen, of amoxicilline 2 gram driemaal daags plus probenecide 500 milligram viermaal daags gedurende 28 dagen (Britse richtlijnen). De bewijsbasis is echter zwakker dan voor penicilline; serologische monitoring is verplicht. Bij zwangere vrouwen zijn er geen alternatieven; desensibilisatie en behandeling met penicilline zijn geïndiceerd. [25]

Cardiovasculaire tertiaire syfilis wordt gezamenlijk behandeld door cardiologen en vaatchirurgen. Antibiotica behandelen de infectie, maar corrigeren niet de mechanische gevolgen: aortaverwijding, klepinsufficiëntie of coronaire stenose. Chirurgische correctie (klep-/aortavervanging) is vaak vereist na het verdwijnen van de infectie of gelijktijdig, bij spoedeisende indicaties. Sommige centra geven de voorkeur aan penicillinetherapie met een "neuroschema" voor de cardiovasculaire vorm; dit wordt per geval bepaald. [26]

Gummateuze afwijkingen van de huid en organen verbeteren vaak aanzienlijk binnen de eerste maanden van de behandeling; grote defecten vereisen vaak reconstructieve chirurgie of KNO-correctie (bijvoorbeeld in gevallen van perforaties van het neustussenschot of gehemeltedefecten). Biopsiebewaking is meestal niet nodig als klinische en radiologische regressie wordt bereikt met het juiste behandelingsregime. [27]

De Jarisch-Herxheimer-reactie – een acute verslechtering binnen de eerste dag van de behandeling (koorts, koude rillingen, tachycardie, toegenomen pijn) – treedt ook in latere stadia op. Deze is meestal zelflimiterend en vereist symptomatische ondersteuning; bij de neuro-, oculaire en aurale vormen is het logisch om vooraf een korte kuur met steroïden te bespreken, zoals aanbevolen door de British Association. [28]

Serologische monitoring na behandeling van tertiaire syfilis wordt uitgevoerd op standaardmomenten (meestal na 6, 12 en 24 maanden), waarbij een viervoudige afname van de niet-treponemale titer wordt vastgesteld. Bij zeer late vormen kan de progressie echter langzamer zijn en blijven sommige patiënten "serofast". Klinische en instrumentele stabilisatie van de laesies en de afwezigheid van tekenen van recidief zijn belangrijker. Bij twijfel worden herevaluatie van de cerebrospinale vloeistof en herbehandeling overwogen. [29]

Ten slotte omvat de behandeling meer dan alleen antibiotica. Testen op het humaan immunodeficiëntievirus en andere seksueel overdraagbare aandoeningen is altijd inbegrepen, partners worden geïnformeerd en er wordt een secundair preventie- en monitoringsplan ontwikkeld, met name voor cardiovasculaire afwijkingen (herhaalde echocardiografie/computertomografie-angiografie van de aorta volgens schema). Deze interdisciplinaire aanpak verbetert de prognose op de lange termijn. [30]

Tabel 4. Therapierichtlijnen per vorm

Klinische situatie	Basisschema	Aanvullend
Gummateus/cardiovasculair (zonder neurosyfilis)	Benzathine-benzylpenicilline 2,4 miljoen eenheden intramusculair wekelijks × 3 (totaal 7,2 miljoen eenheden)	Serologie 6-12-24 maanden; bij cardioform - observatie door een hartchirurg
Neurosyfilis/oculair/oor	Wateroplosbare benzylpenicilline IV gedurende 10-14 dagen; daarna 1-3 wekelijkse intramusculaire injecties van 2,4 miljoen eenheden.	Overweeg een korte kuur met steroïden; MRI/oftalmo/oto-monitoring
Penicilline-intolerantie (niet-zwanger)	Ceftriaxon 2 g intramusculair/intraveneus gedurende 10-14 dagen (neuroform) of doxycycline/amoxicilline+probenecide gedurende 28 dagen (niet-neuro)	Strikte controle op effectiviteit; alleen penicilline voor zwangere vrouwen

Complicaties en prognose: wat verandert er na de behandeling?

Zonder behandeling leidt tertiaire syfilis tot ernstige gevolgen: een gescheurd aorta-aneurysma, progressief hartfalen met aortaklepinsufficiëntie, beroertes en onomkeerbare cognitieve stoornissen, en vernietiging van botten en zacht weefsel. De Wereldgezondheidsorganisatie stelt duidelijk: de tertiaire fase kan de hersenen, zenuwen, ogen, lever, hart, bloedvaten, botten en gewrichten aantasten en zelfs tot de dood leiden. [31]

Na adequate penicillinetherapie hangt de prognose af van de mate van de reeds aanwezige structurele schade. Gommen gaan meestal achteruit, vormen littekenweefsel en stoppen met progressie; neurologische tekorten kunnen stabiliseren of gedeeltelijk verbeteren, maar zijn niet altijd volledig omkeerbaar; aortopathie vereist een aparte hartchirurgische oplossing en levenslange monitoring. [32]

De serologische "curve" bij late vormen neemt langzamer af dan bij vroege vormen; de afwezigheid van een viervoudige afname binnen een strikt tijdsbestek betekent niet dat de ziekte is mislukt als er sprake is van een klinisch en instrumenteel effect en herinfectie is uitgesloten. Bij twijfelgevallen wordt een herhaald onderzoek van de cerebrospinale vloeistof uitgevoerd en wordt hertherapie besproken. [33]

Op populatieniveau wordt een vermindering van de incidentie van tertiaire vormen bereikt door vroege diagnose en de beschikbaarheid van penicilline. De stijging van de algehele incidentie in Europa is een signaal om screening en verwijzingen te versterken om te voorkomen dat patiënten verloren gaan voor follow-up en jaren later late complicaties ontwikkelen. [34]

Preventie en monitoring: hoe voorkom je late vormen?

Preventie van tertiaire syfilis omvat vroege detectie en behandeling van de vroege stadia. In de praktijk betekent dit een lage drempel voor testen op ulceratieve/huiduitslagsyndromen, regelmatige screening van risicogroepen, outreach naar partners en snelle toegang tot penicilline. Deze principes zijn opgenomen in internationale richtlijnen en blijven het beste "vaccin" tegen late complicaties. [35]

Voor patiënten met late vormen wordt een monitoringsplan ontwikkeld: serologie op 6, 12 en 24 maanden, klinische en instrumentele monitoring van foci (echocardiografie/computertomografie-angiografie voor de cardioform; MRI en neurologisch onderzoek voor de neuroform; voor tandvlees een klinische en radiologische beoordeling van regressie). Bij afwezigheid van dynamiek of in geval van recidief van de symptomen wordt een ongeplande beoordeling uitgevoerd. [36]

Medische teams bespreken vooraf de mogelijkheid van een Jarisch-Herxheimer-reactie, schrijven symptomatische ondersteuning voor en, in geval van neuro-/oculaire/otomorfe syndromen, een profylactische korte kuur met steroïden volgens de Britse richtlijnen. De patiënt wordt voorgelicht over de tekenen van verslechtering (verergerende neurologische tekorten, nieuwe pijn op de borst, benauwdheid, verminderd zicht/gehoor) die onmiddellijke medische aandacht vereisen. [37]

Ten slotte worden alle patiënten getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV); als de uitslag negatief is en er een aanzienlijk risico bestaat, wordt HIV-profylaxe besproken, aangezien combinatieprofylaxe de last van co-infecties vermindert en de langetermijnuitkomsten verbetert. Dit maakt deel uit van de uitgebreide zorg voor mensen met seksueel overdraagbare aandoeningen. [38]