Ziekte van Parkinson: behandeling

De ziekte van Parkinson kan worden behandeld door de tekort aan dopamine in de hersenen te vervangen of te vervangen. In een vroeg stadium met de regelmatige inname van dopamine-receptoragonisten of dopaminevoorloper levodopa (L-DOPA) is vrijwel volledige eliminatie van symptomen mogelijk.

[1], [2], [3], [4], [5]

Symptomatische behandeling van de ziekte van Parkinson

Momenteel worden voor de behandeling van de ziekte van Parkinson zowel standaard levodopa-preparaten als geneesmiddelen met aanhoudende afgifte gebruikt, die verschillen in de mate van oplossing in de maag. Het openen van de poortwachterklep opent de weg voor het medicijn om de dunne darm binnen te gaan, waarin de absorptie plaatsvindt. Absorptie van levodopa in het bloed zorgt voor een speciaal transportsysteem voor neutrale en aromatische aminozuren. In dit opzicht kan voedsel dat rijk is aan eiwitten het moeilijk maken om levodopa uit de darm te absorberen. De bloed-hersenbarrière van levodopa wordt ook overwonnen door een speciaal transportsysteem. Neutrale aminozuren vertragen dus niet alleen in de dunne darm, maar ook in het bloed de accumulatie van levodopa in de hersenen.

In een vroeg stadium van de ziekte therapeutische respons van Parkinson levodopa hangt beetje aan de aankomst snelheid van levodopa in de hersenen zoals dopamine, gevormd uit eerder ontvangen levodopa, het zich ophoopt in de overlevende dopaminerge terminals en toegewezen als nodig is. In een later stadium patiënten ontwikkelen van oscillaties (schommelingen) aan het begin van deze actie doses verbetert de conditie van de patiënten en tegen het einde van de geldigheidsduur symptomen weer toenemen (het fenomeen van de "eind van de dosis uitputting actie"). De verandering in het effect van levodopa in een laat stadium lijkt geassocieerd te zijn met een progressief verlies van presynaptische dopaminerge eindes. In een vroeg stadium van de ziekte van Parkinson zijn de resterende dopaminerge uiteinden waarschijnlijk voldoende om de benodigde hoeveelheid dopamine te accumuleren en te isoleren volgens de behoeften van de neuronen. Naarmate de ziekte voortschrijdt, worden de dopaminerge uiteinden te klein en kunnen ze niet voor de ophoping van dopamine zorgen. Daarom weerspiegelt het klinische effect alleen de onmiddellijke werking van levodopa. Het fenomeen van "end-of-dose depletion" wordt gekenmerkt door een afname in de duur van het effect van een enkele dosis, als een resultaat, het effect van de vorige dosis wordt niet gehandhaafd totdat de volgende dosis begint. In de loop van de tijd worden de overgangen van een relatief welvarende staat naar een staat van immobiliteit abrupt en plotselinger (het fenomeen van "aan-uit"). Naarmate de ziekte voortschrijdt, hangt het synaptische niveau van dopamine steeds meer af van het momentane niveau van levodopa in de hersenen en dus van de fluctuaties in het niveau van levodopa en aminozuren in het bloed. Aldus achteruitgang ( "off") komt tegen onvoldoende concentratie geneesmiddel in het bloed, en de verbetering ( "on") - op een achtergrond adequate of hoge bloedspiegel van het geneesmiddel. Als gevolg hiervan worden fluctuaties meer uitgesproken. De ontwikkeling van dyskinesieën duidt op een relatieve overdosering van levodopa, die kan ontstaan omdat een klein aantal overlevende uiteinden niet opgewassen zijn tegen de taak om overtollig dopamine uit de synaptische spleet te verwijderen. Een bepaalde rol kan ook een verhoging van de gevoeligheid van postsynaptische receptoren voor dopamine en een verandering in de functionele toestand van postsynaptische striatale neuronen spelen.

Behandeling met levodopa verhoogt de biologische beschikbaarheid van dopamine in de hersenen. Omdat dopamine wordt gemetaboliseerd door MAO, kan dit gepaard gaan met een verhoogde vorming van vrije radicalen. Sommigen suggereren dat vrije radicalen de progressie van de ziekte kunnen versnellen, maar er is geen klinische bevestiging van dit fenomeen. Een aantal specialisten is van mening dat het tijdstip van de benoeming van levodopa zo lang mogelijk moet worden uitgesteld om het mogelijke schadelijke effect van vrije radicalen tot een minimum te beperken. Terwijl anderen aanbevelen om levodopa zo snel mogelijk te injecteren om invaliditeit en mortaliteit te verminderen. Momenteel worden er prospectieve gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd om dit probleem op te lossen.

Dopamine D1- en D2-receptoren spelen een sleutelrol bij de ziekte van Parkinson. Voor het bereiken van het optimale antiparkinsoneffect is blijkbaar een gelijktijdige stimulatie van beide typen receptoren vereist. De meeste op dit moment gebruikte dopamine-receptoragonisten - bromocriptine, pergolide, ropinirol en pramipexol - werken echter voornamelijk op D1-receptoren. Hoewel al deze geneesmiddelen effectief kunnen zijn als monotherapie in de vroege stadia van de ziekte van Parkinson, is volgens sommige bronnen enige stimulatie van D1-receptoren ook noodzakelijk om een maximaal effect te bereiken.

Terwijl agonisten van dopamine D-receptor te verhogen dyskinesie in gevallen waarin zij onder de invloed van levodopa hebben ontwikkeld, bij patiënten die alleen op basis van dopamine-agonisten, zijn dyskinesie niet gemeld op de ontwikkeling of het fenomeen van de "on-off". Of stimulatie van D1-receptoren noodzakelijk is voor de ontwikkeling van dyskinesieën, blijft onduidelijk. Het is mogelijk dat patiënten die agonist monotherapie D2-receptoren tolereren, de ziekte simpelweg nog niet het stadium waarin de ontwikkeling van dyskinesieën bereikt. Op hetzelfde moment, prospectieve studies die de afgelopen jaren is gebleken dat het starten van een behandeling met een dopamine receptor agonist, en vervolgens het bevestigen, indien nodig een medicijn levodopa, kan het begin van de fluctuaties en dyskinesieën vertragen.

Af en toe verliezen patiënten hun reactie op levodopa. Het mechanisme van ontwikkeling van resistentie tegen levodopa blijft onduidelijk, aangezien levodopa kan worden omgezet in dopamine en dopaminergische uitscheidingen buiten. Vaker is de behandeling beperkt tot ernstige bijwerkingen van levodopa.

Geneesmiddelen die de afgifte van dopamine verhogen, de heropname of het metabolisme ervan blokkeren, kunnen ook nuttig zijn bij de ziekte van Parkinson. In sommige gevallen worden zelfs amfetamines gebruikt. Als een aanvullende therapie zijn tricyclische antidepressiva nuttig. Remmers van monoamineoxidase B en catechol-O-methyltransferase worden gebruikt om de werking van levodopa te versterken of te verlengen, vooral in een laat stadium van patiënten met fluctuaties.

Blootstelling aan andere (uitstekende oneven modererende) neurotransmittersystemen kan ook een effect hebben bij de ziekte van Parkinson. Gedurende vele jaren zijn antagonisten van muscarinische cholinerge receptoren de voornaamste behandeling geweest voor Parkinsonisme en geneesmiddelen zoals triethoxyfenidyl en benzotropine zijn de meest algemeen gebruikte antiparkinsongeneesmiddelen geweest. Het gebruik van deze geneesmiddelen is meestal beperkt tot hun bijwerkingen (verwardheid, droge mond, urineretentie), die vooral bij ouderen voorkomen.

Verbetering van GABA-ergische transmissie met benzodiazepines kan nuttig zijn bij patiënten die paniekaanvallen krijgen tegen de achtergrond van "uitputting van het einde van de dosis" of "shutdown". Momenteel wordt een andere aanpak ontwikkeld, gebaseerd op het gebruik van glutamaatreceptorantagonisten. Aangezien glutamaat - een neurotransmitter in kortikostriarnyh, kortikosubtalamicheskih, subtalamofugalnyh opzichten kan antagonisten van glutamaat receptoren enkele van de symptomen van de ziekte van Parkinson te verminderen, de verzwakking van de hyperactiviteit van deze kringen. Van de momenteel gebruikte geneesmiddelen is het vermogen om NMDA-receptoren te blokkeren in handen van amantadine. Hoewel het in eerste instantie effectief is, is de effectiviteit ervan beperkt, zoals recentelijk is aangetoond, is het in staat om de ernst van dyskinesie bij patiënten in een laat stadium van de ziekte van Parkinson te verminderen.

Preventieve behandeling van de ziekte van Parkinson

Preventieve (neuroprotectieve) therapie heeft tot doel de verdere sterfte van dopaminerge neuronen en hun uiteinden te stoppen of te vertragen bij patiënten met klinisch evidente ziekte van Parkinson of zijn preklinische fase. Verschillende klinische benaderingen zijn experimenteel ontwikkeld. Een van hen overwoog de blokkade van MAO, omdat verondersteld werd dat dit enzym exogene verbindingen in toxische metabolieten kan omzetten. Een andere benadering was gericht op het verminderen van het gehalte aan vrije radicalen in de hersenen, de derde benadering was om de potentiële door glutamaat geïnduceerde excitotoxiciteit te beperken door blokkering van NMDA-receptoren. Tests van selegiline, een selectieve MAO-remmer van type B, en alfa-tocoferol, een antioxidant die vrije radicalen ontgift, hebben hun vermogen om de progressie van de ziekte te vertragen niet bevestigd. Momenteel worden andere antioxidanten getest, omdat vitamine E niet goed genoeg in de hersenen doordringt.

Het vertragen van het verlies van dopaminerge terminals met behulp van preventieve therapie maakt het mogelijk om een aanzienlijke verlenging van de tijd gedurende welke de patiënt goed reageert op symptomatische behandeling. In de afgelopen jaren, met gebruik van werkwijzen van functionele beeldvorming (PET, SPECT) toonde aan dat bij patiënten die de dopamine receptor agonisten (zoals ropinirol, of pramipexol), het verlies van dopaminerge terminals markers in striatum lager dan tijdens de therapie met levodopa, maar bijkomende studies nodig zijn bevestig deze conclusie en bepaal de klinische betekenis ervan.