Atherosclerose - Oorzaken en risicofactoren

Het kenmerk van atherosclerose is een atherosclerotische plaque die lipiden (intracellulaire en extracellulaire cholesterol en fosfolipiden), ontstekingscellen (zoals macrofagen en T-cellen), gladde spiercellen, bindweefsel (zoals collageen, glycosaminoglycanen en elastische vezels), trombi en calciumafzettingen bevat. Alle stadia van atherosclerose, van plaquevorming en -groei tot complicaties, worden beschouwd als een ontstekingsreactie op letsel. Aangenomen wordt dat endotheelschade een belangrijke rol speelt.

Atherosclerose treft bij voorkeur bepaalde delen van de slagaders. Niet-laminaire of turbulente bloedstroom (bijv. op vertakkingspunten in de slagaderboom) leidt tot endotheeldisfunctie en remt de endotheelproductie van stikstofoxide, een krachtige vaatverwijdende en ontstekingsremmende factor. Een dergelijke bloedstroom stimuleert endotheelcellen ook tot de productie van adhesiemoleculen, die ontstekingscellen aantrekken en binden. Risicofactoren voor atherosclerose (bijv. dyslipidemie, diabetes mellitus, roken, hypertensie), oxidatieve stressoren (bijv. superoxideradicalen), angiotensine II en systemische infectie remmen ook de afgifte van stikstofoxide en stimuleren de productie van adhesiemoleculen, pro-inflammatoire cytokines, hemotactische eiwitten en vasoconstrictoren; de precieze mechanismen zijn onbekend. Als gevolg hiervan hechten monocyten en T-cellen zich aan het endotheel, migreren naar de subendotheliale ruimte en initiëren en bestendigen de lokale vasculaire ontstekingsreactie. Monocyten in de subendotheliale ruimte worden getransformeerd tot macrofagen. Bloedlipiden, met name low-density lipoproteïnen (LDL) en very low-density lipoproteïnen (VLDL), binden zich ook aan endotheelcellen en worden in de subendotheliale ruimte geoxideerd. Geoxideerde lipiden en getransformeerde macrofagen worden getransformeerd tot met lipiden gevulde schuimcellen, wat een typische vroege atherosclerotische verandering is (zogenaamde vetstrepen). Degradatie van rode bloedcelmembranen, die optreedt als gevolg van breuk van de vasa vasorum en bloeding in de plaque, kan een belangrijke aanvullende bron van lipiden in de plaque zijn.

Macrofagen scheiden pro-inflammatoire cytokinen af die de migratie van gladde spiercellen vanuit de media induceren, wat vervolgens de groei van macrofagen aantrekt en stimuleert. Verschillende factoren stimuleren de proliferatie van gladde spiercellen en verhogen de vorming van een dichte extracellulaire matrix. Het resultaat is een subendotheliale fibreuze plaque met een fibreuze kap bestaande uit intima-gladde spiercellen omgeven door bindweefsel en intracellulaire en extracellulaire lipiden. Een proces dat vergelijkbaar is met botvorming leidt tot verkalking in de plaque.

Atherosclerotische plaques kunnen stabiel of instabiel zijn. Stabiele plaques escaleren, blijven stabiel of groeien langzaam gedurende meerdere decennia totdat ze stenose veroorzaken of een obstructie worden. Instabiele plaques neigen ertoe direct te eroderen, te breken of te scheuren, wat veel eerder dan stenose leidt tot acute trombose, occlusie en infarct. De meeste klinische verschijnselen zijn het gevolg van instabiele plaques die geen significante veranderingen op angiografie veroorzaken; stabilisatie van atherosclerotische plaques kan daarom een manier zijn om de morbiditeit en mortaliteit te verminderen.

De elasticiteit van de vezelkap en de weerstand tegen beschadiging hangen af van de balans tussen collageenvorming en -afbraak. Plaqueruptuur treedt op als gevolg van de secretie van metalloproteasen, cathepsinen en collagenasen door geactiveerde macrofagen in de plaque. Deze enzymen breken de vezelkap af, vooral aan de randen, wat leidt tot verdunning van de capsule en uiteindelijk tot ruptuur. T-cellen in de plaque dragen bij door cytokinen af te scheiden. Deze laatste remmen de synthese en afzetting van collageen in gladde spiercellen, wat normaal gesproken de plaque versterkt.

Na plaqueruptuur komt de inhoud ervan in de bloedcirculatie terecht en initieert het proces van trombusvorming; macrofagen stimuleren de trombusvorming ook door weefselfactor te produceren, wat de trombinevorming in vivo bevordert. Vervolgens kunnen de volgende vijf scenario's zich ontwikkelen:

• de organisatie van een trombus en de incorporatie ervan in een plaque, wat leidt tot een verandering in de structuur van het oppervlak en een snelle groei;
• snelle groei van een trombus tot volledige afsluiting van een bloedvat, wat leidt tot acute ischemie van het overeenkomstige orgaan;
• ontwikkeling van een embolie door een trombus of een deel daarvan;
• vulling van de plaque met bloed, toename in omvang met snelle afsluiting van het vat;
• ontwikkeling van embolie door plaque-inhoud (anders dan trombotische massa's), wat leidt tot afsluiting van meer distale vaten.

Plaquestabiliteit hangt af van veel factoren, waaronder de samenstelling (de verhouding van lipiden, ontstekingscellen, gladde spiercellen, bindweefsel en trombus), wandspanning (kaprek), grootte, kernlocatie en plaquepositie ten opzichte van de lineaire bloedstroom. Intraplaquebloeding kan een belangrijke rol spelen bij het omzetten van een stabiele plaque in een onstabiele. In de kransslagaders hebben onstabiele plaques een hoog macrofaaggehalte, een grote lipidenkern en een dunne vezelkap; ze vernauwen het vaatlumen met minder dan 50% en hebben de neiging plotseling te scheuren. Instabiele plaques in de halsslagaders hebben dezelfde samenstelling, maar veroorzaken meestal problemen door ernstige stenose en occlusie te ontwikkelen zonder ruptuur. Atherosclerotische plaques met een laag risico hebben een dikkere kap en bevatten minder lipiden; ze vernauwen het lumen van het vat vaak met meer dan 50% en leiden tot de ontwikkeling van stabiele angina pectoris.

Naast de anatomische kenmerken van de plaque zelf, hangen de klinische gevolgen van een scheuring af van de balans tussen de procoagulante en anticoagulante activiteit van het bloed en de kans op het ontwikkelen van hartritmestoornissen.

De infectieuze hypothese van atherosclerose is voorgesteld om de serologische associatie tussen infecties (bijv. Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus) en coronaire hartziekte te verklaren. Mogelijke mechanismen zijn onder meer indirecte effecten van chronische ontsteking in de bloedbaan, de vorming van kruisantilichamen en een ontstekingsreactie van de vaatwand op infectieuze pathogenen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Risicofactoren voor atherosclerose

Er zijn veel risicofactoren. Bepaalde factoren komen vaak gelijktijdig voor, zoals bij het metabool syndroom, dat steeds vaker voorkomt. Dit syndroom omvat obesitas, atherogene dyslipidemie, hypertensie, insulineresistentie, een aanleg voor trombose en algemene ontstekingsreacties. Insulineresistentie is geen synoniem voor het metabool syndroom, maar een mogelijke belangrijke schakel in de etiologie ervan.

Risicofactoren voor atherosclerose

Niet-wijzigbaar

• Leeftijd.
• Familiegeschiedenis van vroege atherosclerose*.
• Mannelijk geslacht.

Bewezen aanpasbaar

• Aangetoonde dyslipidemie (hoog totaal cholesterol, LDL, laag HDL).
• Suikerziekte.
• Roken.
• Arteriële hypertensie.

Aanpasbaar, in studie.

• Infectie veroorzaakt door Chlamydia pneumoniae.
• Hoge C-reactieve proteïnegehaltes.
• Hoge concentratie LDL.
• Hoog HDL-gehalte (LP, vul het "alfa"-teken in).
• Hyperhomocysteïnemie.
• Hyperinsulinemie.
• Hypertriglyceridemie.
• Polymorfisme van 5-lipoxygenase-genen.
• Obesitas.
• Protrombotische aandoeningen (bijv. hyperfibrinogenemie, hoge niveaus van plasminogeenactivatorremmer).
• Nierfalen.
• Sedentaire levensstijl

Vroege atherosclerose is de ziekte die voorkomt bij eerstegraadsverwanten vóór de leeftijd van 55 jaar bij mannen en vóór de leeftijd van 65 jaar bij vrouwen. Het is onduidelijk in hoeverre deze factoren onafhankelijk van andere, vaak geassocieerde risicofactoren (bijvoorbeeld diabetes mellitus, dyslipidemie) bijdragen aan de ontwikkeling van atherosclerose.

Dyslipidemie (hoog totaal cholesterol, LDL-cholesterol of laag HDL), hypertensie en diabetes mellitus dragen bij aan de progressie van atherosclerose door de endotheelfunctiestoornis en de ontsteking in het vasculaire endotheel te vergroten.

Bij dyslipidemie neemt de subendotheliale hoeveelheid en oxidatie van LDL toe. Geoxideerde lipiden stimuleren de synthese van adhesiemoleculen en inflammatoire cytokinen en kunnen antigene eigenschappen hebben, waardoor een T-gemedieerde immuunrespons en ontsteking van de slagaderwand worden geïnitieerd. HDL beschermt tegen de ontwikkeling van atherosclerose door middel van omgekeerd cholesteroltransport; ze kunnen ook bescherming bieden door enzymen van het antioxidantensysteem te transporteren die geoxideerde lipiden kunnen neutraliseren. De rol van hypertriglyceridemie bij atherogenese is complex en het is onduidelijk of deze een onafhankelijke betekenis heeft, los van andere vormen van dyslipidemie.

Arteriële hypertensie kan leiden tot vasculaire ontsteking via een mechanisme dat verband houdt met angiotensine II. Dit laatste stimuleert endotheelcellen, gladde spiercellen van bloedvaten en macrofagen tot de productie van proatherogene mediatoren, waaronder pro-inflammatoire cytokinen, superoxide-anionen, protrombotische factoren, groeifactoren en geoxideerde lectine-achtige LDL-receptoren.

Diabetes mellitus leidt tot de vorming van glycolyseproducten die de synthese van pro-inflammatoire cytokinen in endotheelcellen verhogen. Oxidatieve stress en zuurstofradicalen die bij diabetes mellitus worden gevormd, beschadigen het endotheel direct en bevorderen atherogenese.

Sigarettenrook bevat nicotine en andere chemicaliën die giftig zijn voor het vasculaire endotheel. Roken, inclusief passief roken, verhoogt de reactiviteit van bloedplaatjes (wat mogelijk trombose bevordert) en het plasmafibrinogeen en hematocriet (waardoor de bloedviscositeit toeneemt). Roken verhoogt het LDL en verlaagt het HDL; het veroorzaakt ook vasoconstrictie, wat vooral gevaarlijk is in slagaders die al vernauwd zijn door atherosclerose. Het HDL stijgt tot ongeveer 6 tot 8 mg/dl binnen 1 maand na het stoppen met roken.

Hyperhomocysteïnemie verhoogt het risico op atherosclerose, hoewel minder sterk dan de bovengenoemde risicofactoren. Het kan te wijten zijn aan een foliumzuurtekort of een genetisch metabolisch defect. Het pathofysiologische mechanisme is onbekend, maar kan directe endotheelbeschadiging, stimulatie van de productie van monocyten en T-cellen, LDL-opname door macrofagen en proliferatie van gladde spiercellen omvatten.

Lipoproteïne (a) is een gemodificeerde versie van LDL met een cysteïnerijk gebied dat homogeen is aan plasminogeen. Hoge niveaus kunnen leiden tot atherotrombose, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.

De hoge LDL-waarden die kenmerkend zijn voor diabetes, zijn sterk atherogeen. Het mechanisme kan te maken hebben met een verhoogde vatbaarheid voor oxidatie en niet-specifieke endotheelschade.

Hoge CRP-waarden voorspellen niet betrouwbaar de mate van atherosclerose, maar kunnen wijzen op de waarschijnlijkheid van ischemie. Ze kunnen wijzen op een verhoogd risico op plaqueruptuur, aanhoudende ulceratie of trombose, of verhoogde lymfocyt- en macrofaagactiviteit. CRP kan via verschillende mechanismen betrokken zijn bij atherogenese, waaronder een verminderde stikstofoxidesynthese en een versterkt effect op angiotensine type 1-receptoren, chemoattractant-eiwitten en adhesiemoleculen.

Infectie met C. pneumoniae of andere pathogenen (bijvoorbeeld virussen zoals HIV of Helicobacter pylori) kan het endotheel beschadigen door directe werking, endotoxine of stimulatie van systemische of subendotheliale ontsteking.

Nierfalen bevordert de ontwikkeling van atherosclerose op verschillende manieren, waaronder verergering van hypertensie en insulineresistentie, afname van apolipoproteïne A-1 en toename van lipoproteïne(a), homocysteïne, fibrinogeen en CRP.

Protrombotische aandoeningen vergroten de kans op atherotrombose.

5-lipoxygenase-polymorfismen (verwijdering of toevoeging van allelen) kunnen atherosclerose potentiëren door de leukotrieensynthese in plaques te verhogen, wat leidt tot vasculaire reacties en migratie van macrofagen en monocyten, en op die manier de subendotheliale ontsteking en disfunctie verergert.