Auto-immuunhepatitis: oorzaken en pathogenese

De oorzaak van auto-immune hepatitis is onbekend. Immuunveranderingen zijn duidelijk. Niveaus van y-globuline in het serum zijn extreem hoog. Positieve resultaten van de LE-celtest bij ongeveer 15% van de patiënten leidden tot de opkomst van de term "lupoïde hepatitis". Weefselantistoffen worden gevonden in een aanzienlijk deel van de patiënten.

Chronische ("lupoïde") hepatitis en klassieke systemische lupus erythematosus zijn geen identieke ziekten, zoals bij klassieke lupus in de lever, zijn er zelden veranderingen. Bovendien zijn er in het bloed van patiënten met systemische lupus erythematosus geen antilichamen tegen gladde spieren en mitochondriën.

Bij de pathogenese van auto-immuunhepatitis zijn immunoregulatiedefecten, in het bijzonder een afname van de T-suppressorfunctie van lymfocyten en het verschijnen van verschillende auto-antilichamen van groot belang. Deze antilichamen worden gefixeerd op het membraan van hepatocyten, wat voorwaarden schept voor de ontwikkeling van antilichaamafhankelijke cytotoxische reacties die de lever beschadigen en de ontwikkeling van immuunontsteking veroorzaken.

Immuunmechanismen en auto-antilichamen

Auto-immune chronische hepatitis is een ziekte met verminderde immuunregulatie, weergegeven door een defect van suppressor (regulerende) T-cellen. Het resultaat hiervan is de productie van auto-antilichamen tegen de oppervlakte-antigenen van de hepatocyt. Het is niet bekend of het defect in het immuunregulerende apparaat primair is of het is een gevolg van de verworven veranderingen in de antigene weefselstructuur.

Mononucleaire infiltratie in de portaalzone bestaat uit B-lymfocyten en T-helpers met relatief zeldzame cytotoxische / suppressorcellen. Dit komt overeen met de opvatting dat antilichaam-afhankelijke cytotoxiciteit het belangrijkste effectormechanisme is.

Patiënten hebben constant hoge niveaus van circulerende antilichamen tegen het mazelenvirus. Dit is waarschijnlijk te wijten aan de hyperfunctie van het immuunsysteem, in plaats van de reactivering van het persistente virus.

De aard van het doelantigeen-doelwit van het hepatocytenmembraan moet worden bepaald. Eén mogelijk antigeen, het hepatisch membraaneiwit (LMP), lijkt een belangrijke rol te spelen in het optreden van st.necroses. Celgemedieerde immuniteit met betrekking tot membraaneiwitten is bewezen. De perifere bloed-T-cellen, geactiveerd met betrekking tot de hepatische membranen, kunnen belangrijk zijn voor een auto-immuunaanval bij chronische hepatitis.

Serum van patiënten onthult een groot aantal auto-antilichamen. Hun rol in de pathogenese en het verloop van de ziekte is onbekend, maar ze hebben een grote diagnostische waarde. Er is geen duidelijk bewijs voor het feit dat antilichamen tegen cellulaire antigenen onafhankelijk een auto-immuunaanval kunnen mediëren.

Antinucleaire antilichamen zijn aanwezig in het serum van ongeveer 80% van de patiënten. Homogene (diffuse) en "gevlekte" afbeeldingen van imunofluorescentie zijn equivalent. Het "gespikkelde" patroon komt vaker voor bij jonge patiënten met hoge serumtransaminasewaarden.

Het gehalte aan dubbelstrengs DNA neemt toe met alle soorten chronische hepatitis en de hoogste titers worden waargenomen bij patiënten met auto-immune hepatitis, waarbij het verdwijnt na behandeling met corticosteroïden. Dit is een niet-specifieke manifestatie van ontstekingsactiviteit.

Antistoffen tegen gladde spieren (actine) zijn aanwezig in ongeveer 70% van de patiënten met auto-immune hepatitis en worden aangetroffen bij ongeveer 50% van de patiënten met PBC. In lage titers worden ze ook gedetecteerd in acute hepatitis A en B of infectieuze mononucleosis. Titres van meer dan 1:40 zijn zeldzaam, behalve voor auto-immuun chronische hepatitis type I. Antistoffen worden geclassificeerd als IgM, antigen is voor de S-actine van gladde spieren en skeletspieren. Het is ook aanwezig in het celmembraan en het cytoskelet van de levercel. Dientengevolge kan het verschijnen van antilichamen tegen gladde spieren worden beschouwd als een gevolg van schade aan de levercellen.

Antilichamen tegen de menselijke asialoglycoproteïne-receptor. Het antigeen is een component van een specifiek levereiwit (LSP). De aanwezigheid ervan hangt nauw samen met ontsteking en hepatitisactiviteit.

Antimitochondriële antilichamen zijn in de regel afwezig of de titer ervan is erg laag.

Genetica

Zoals bij andere auto-immuunziekten, domineren vrouwen bij patiënten (8: 1). De ziekte kan familiaal zijn.

Effector T-lymfocyten herkennen het antigeen alleen als het wordt gerepresenteerd door autologe HLA-moleculen op het oppervlak van beschadigde hepatocyten. De interactie tussen HLA-moleculen, antigene peptiden aanwezig in het gebied van hun bed en T-celreceptoren is doorslaggevend. Sommige allelen op HLA-loci duiden op een predispositie van individuen voor de overeenkomstige ziekte. Alleen aanleg is erfelijk, en niet echt een ziekte die kan worden "geactiveerd" door een antigeen.

Het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex (MHC) bevindt zich op de korte arm van chromosoom 6. De genen van MHC klasse I en II zijn zeer polymorf. Auto-immune hepatitis type I in vertegenwoordigers van de witte race is geassocieerd met HLA-A1-B8-DR3 of met HLA-DR4. In het Japans is de ziekte voornamelijk geassocieerd met HLA-DR4. Informatie over auto-immuun hepatitis type II is beperkt. Analyse van het hypervariabele gebied van klasse II HLA toonde aan dat de vertegenwoordigers van het blanke ras de beslissende rol spelen voor het optreden van auto-immuun hepatitis type I lysine op positie 71, terwijl de Japanners een belangrijke positie hebben13.

Genen die coderen voor complement zijn ook polymorf en staan bekend als HLA klasse III-genen. Het C4A-QO allel van klasse III HLA is duidelijk verhoogd voor auto-immuun hepatitis type I en II. In de toekomst kan HLA-typering worden gebruikt om de aanleg voor auto-immune chronische hepatitis te bepalen. Voor verdere vooruitgang is het echter essentieel om de aard van het antigene peptide in het HLA-lymfocytbed te verduidelijken.

Morfologische veranderingen in de lever

Het morfologische beeld komt overeen met ernstige chronische hepatitis. De activiteit van het proces is ongelijk uitgedrukt en sommige gebieden kunnen praktisch normaal zijn.

In zone 1 zijn celinfiltraten, voornamelijk van lymfocyten en plasmacellen, die tussen de hepatische cellen doordringen zichtbaar. De intensieve formatie van scheidingswanden isoleert groepen van levercellen in de vorm van rozetten. Vetdystrofie is afwezig. Je kunt de samenvallende zones zien. Het bindweefsel wordt in het parenchym ingebracht. Cirrose ontwikkelt zich snel, meestal macronodulair. Vanzelfsprekend ontwikkelen chronische hepatitis en cirrose bijna gelijktijdig.

In de loop van de tijd neemt de activiteit van het proces af, neemt de celinfiltratie af en neemt het aantal stapnecrosen af, vezelig weefsel wordt dichter. Bij autopsie wordt in ver gevorderde gevallen een beeld van inactieve cirrose opgemerkt. In de meeste gevallen maakt een grondig onderzoek het echter mogelijk om halshalzen aan de rand van knooppunten en de vorming van rozetten te identificeren.

Hoewel ontsteking en necrose tijdens remissies volledig verdwijnt en de ziekte niet actief is gedurende verschillende tijdsintervallen, regeneratie onvoldoende omdat perilobulyarnaya architectonische niet genormaliseerd, en het patroon van beschadiging wordt gedetecteerd en later.

Bij het begin van de ziekte ontwikkelt cirrose zich alleen bij een derde van de patiënten, maar treedt meestal op binnen 2 jaar na het debuut. Herhaalde episodes van necrose gevolgd door ineenstorting van stroma en fibrose, verergerde cirrose. Na verloop van tijd wordt de lever klein en onderworpen aan grove cirrhotische veranderingen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]