Bipolaire Affectieve Stoornis - Behandeling

De behandeling van een bipolaire stoornis bestaat voornamelijk uit stemmingsstabilisatoren, zoals lithium, carbamazepine of valproïnezuur.

Maar soms grijpen ze naar relatief nieuwe medicijnen: olanzapine, risperidon, lamotrigine, gabapentine, calciumantagonisten. Er worden verschillende periodes onderscheiden in de behandeling: de periode van "acute" stabilisatie, waarbij de manische episode wordt gestopt, soms met behulp van meerdere medicijnen; de periode van stabilisatie en de periode van langdurige preventieve therapie om nieuwe episodes te voorkomen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Lithiumpreparaten

Lithium kent een lange geschiedenis van medisch gebruik en is met wisselend succes beproefd voor een breed scala aan aandoeningen. Begin 1900 werd lithium vaak toegevoegd aan populaire vrij verkrijgbare 'allesgeneesmiddelen'. Lithiumpreparaten werden aanbevolen voor aandoeningen variërend van de gebruikelijke malaise tot allerlei 'stoornissen van het zenuwstelsel'. Lithium werd ook gebruikt voor de behandeling van jicht en in de jaren 40 werd het zelfs gebruikt als zoutvervanger. In 1949 gebruikte Cade met succes lithium voor de behandeling van een aandoening die hij 'psychotische agitatie' noemde. Deze ontdekking had een revolutie teweeg kunnen brengen in de behandeling van een bipolaire stoornis, waarvoor destijds vrijwel geen behandeling bestond. Pas in 1970 keurde de FDA lithium echter goed voor gebruik bij de behandeling van acute manie. Talrijke dubbelblinde, placebogecontroleerde studies hebben aangetoond dat lithium effectief is bij 70-80% van de patiënten met acute manie. Recent onderzoek heeft echter aangetoond dat lithium minder effectief is, wat mogelijk te verklaren is door een groter percentage patiënten dat resistent is tegen therapie of een gemengde manie heeft, bij wie lithiummonotherapie minder succesvol is. Desondanks blijft lithium het meest bestudeerde medicijn uit de groep normothymische middelen.

Lithium wordt gebruikt bij een bipolaire stemmingsstoornis en als preventieve maatregel. Zoals blijkt uit placebogecontroleerde studies, namen bij langdurige behandeling met lithiumpreparaten het aantal en de intensiteit van stemmingsstoornissen bij ongeveer 70% van de patiënten af. Ongeveer 50% van de patiënten die abrupt stoppen met lithium ter preventie, ervaart binnen 5 maanden een terugval. Bij een geleidelijker afbouwen van lithium daalt het terugvalpercentage van 94% (over een periode van 5 jaar) naar 53%.

Sommige individuele kenmerken van patiënten stellen ons in staat om het effect van lithium te voorspellen. Zo is de effectiviteit van lithium bij klassieke ("zuivere") manie aanzienlijk hoger dan bij gemengde of dysfore manie. Aan de andere kant is lithium minder effectief bij korte (snelle) cycli. Lithiumpreparaten zorgen voor verbetering bij 60% van de patiënten met een bipolaire stemmingsstoornis die geen korte cycli hebben, en slechts bij 18-25% van de patiënten met dergelijke cycli. Gelijktijdig misbruik van psychotrope middelen voorspelt een lage effectiviteit van lithium, maar als de medicijnen in het verleden niet succesvol zijn geweest, betekent dit niet dat een nieuwe poging om ze te gebruiken ineffectief zal zijn.

Hoewel lithium een van de laagste therapeutische waarden heeft van alle psychotrope geneesmiddelen, wordt het met succes gebruikt door veel patiënten met een bipolaire stoornis. De therapeutische concentratie lithium in plasma is gewoonlijk 0,6-1,2 mEq/l, hoewel jongere patiënten soms hogere concentraties nodig hebben en oudere patiënten lagere. De meest voorkomende bijwerkingen van lithium zijn dorst, polyurie, geheugenverlies, tremor, gewichtstoename, slaperigheid, vermoeidheid en diarree. De volgende bijwerkingen zijn meestal de reden om met het medicijn te stoppen (in afnemende frequentie): geheugenverlies, gewichtstoename, tremor en coördinatieverlies, polyurie, slaperigheid en vermoeidheid. Tremor veroorzaakt door lithium kan verergeren door cafeïne, wat onder de aandacht van de patiënt moet worden gebracht. Tremor wordt meestal goed verlicht door bètablokkers. Lithium kan gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaken (zoals misselijkheid of dunne ontlasting) en kan psoriasis of acne verergeren. Daarnaast veroorzaakt lithium vaak goedaardige granulocytose. De schildklierfunctie kan tijdens lithiumbehandeling verminderd zijn, met klinisch evidente hypothyreoïdie in 5% van de gevallen en verhoogde TSH-waarden in 30%. Verhoogde antithyroïde autoantilichaamtiters worden waargenomen bij 15-30% van de patiënten. Hyperparathyreoïdie kan ook optreden tijdens lithiumbehandeling, maar veel minder vaak dan hypothyreoïdie.

Lithium vermindert de waterreabsorptie in de distale tubuli en verzamelbuizen, wat leidt tot een verstoring van de concentratiefunctie van de nieren en het ontstaan van polyurie. Dit leidt vervolgens tot polydipsie en (indien patiënten suikerhoudende koolzuurhoudende dranken of sappen drinken) gewichtstoename. Er is echter geen overtuigend bewijs dat lithium in therapeutische doses irreversibele nierfunctiestoornissen veroorzaakt.

Het effect van lithium op het hart resulteert in afvlakking en inversie van de T-golf, bradycardie en verlenging van de repolarisatieperiode van de sinusknoop. Aangezien er momenteel andere normothymische middelen zijn die minder bijwerkingen hebben voor het cardiovasculaire systeem, dienen patiënten met sinusbradycardie of zwakte van de sinusknoop lithiumpreparaten af te zien of met extreme voorzichtigheid te gebruiken.

Naast standaard lithiumpreparaten (bijv. escalite, litonaat, lithotabs) worden momenteel toedieningsvormen met gereguleerde afgifte (bijv. escalite CR) of vertraagde afgifte (lithobid) geproduceerd. Deze preparaten bevatten lithiumcarbonaat. Lithiumcitraat wordt echter ook geproduceerd in de vorm van een siroop (cibalite S). In dit geval bevat 300 mg lithiumcarbonaat of 5 ml lithiumcitraat 8 mEq lithium. Lithium wordt volledig geabsorbeerd bij orale inname; de maximale plasmaconcentratie wordt bereikt na 1-1,5 uur (bij gebruik van het standaardpreparaat) of na 4-4,5 uur (bij gebruik van vormen met gereguleerde en vertraagde afgifte). Lithium wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden. De halfwaardetijd bedraagt 18-24 uur.

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) kunnen de plasmalithiumconcentratie verhogen, met uitzondering van aspirine en sulindac. Diuretica en ACE-remmers kunnen ook de serumlithiumconcentratie verhogen door de renale natriumuitscheiding te verhogen en daardoor de lithiumuitscheiding te verlagen.

Gebruik van lithiumpreparaten bij acute manie

Lithium wordt nog steeds veel gebruikt voor de behandeling van manie, maar omdat het 5 tot 10 dagen duurt voordat het effect merkbaar is, is vaak aanvullende therapie nodig. Een ECG, nierfunctietesten en schildklierfunctietesten zijn noodzakelijk voordat lithium wordt voorgeschreven. Vrouwen met een normale vruchtbaarheid moeten ook een zwangerschapstest ondergaan, aangezien lithium teratogeen is. Lithiumtherapie wordt meestal gestart met een dosis van 600 tot 1200 mg/dag, verdeeld over meerdere doses. Therapeutische plasmalithiumconcentraties (0,8 tot 1,2 mEq/l) worden bij de meeste patiënten bereikt bij een dosis van 1200 tot 1800 mg/dag. De lithiumconcentraties worden elke 4 tot 5 dagen gemeten tijdens titratie. Er zijn verschillende methoden ontwikkeld om de benodigde lithiumdosis te bepalen om therapeutische serumconcentraties te bereiken. Volgens één van deze methoden wordt de serumlithiumconcentratie 24 uur na aanvang van de therapie gemeten, volgens een andere na 12, 24 en 36 uur. Volgens de derde methode is het noodzakelijk om 4 uur na aanvang van de therapie twee bloedmonsters en een urinemonster te nemen en de creatinineklaring te bepalen. Ondanks de verscheidenheid aan methoden kiezen veel clinici de dosis nog steeds empirisch, rekening houdend met de therapeutische effecten en de bijwerkingen. De serumconcentratie van het geneesmiddel wordt meestal 12 uur na de laatste dosis geschat. Als de toestand van de patiënt stabiel blijft tegen de achtergrond van langdurige lithiumtherapie, worden de lithiumconcentratie, evenals de nier- en schildklierfuncties, gewoonlijk eens in de 6-12 maanden gecontroleerd. 1 tablet escalite, lithonaat, lithotabs en lithobide bevat 300 mg van het geneesmiddel, 1 tablet escalite CR - 450 mg; 5 ml van het vloeibare geneesmiddel cibalit-S komt overeen met 300 mg lithiumcarbonaat.

Het toxische effect van lithium kan optreden bij concentraties die gewoonlijk als therapeutisch worden beschouwd, vooral bij oudere patiënten. De eerste tekenen van intoxicatie zijn ataxie, tremor en dysartrie. Verhoogde lithiumconcentraties kunnen ernstigere gevolgen hebben: veranderingen in of depressie van het bewustzijn, waaronder coma, fasciculatie, myoclonus; overlijden is ook mogelijk. Risicofactoren voor intoxicatie die bijdragen aan een verhoging van de serumlithiumconcentratie zijn onder andere het innemen van een hoge dosis, verminderde klaring (met nierschade, interactie met andere geneesmiddelen, zoutarm dieet) en een afname van het distributievolume (dehydratie). Factoren die de gevoeligheid van het lichaam voor de toxische effecten van lithium vergroten, zijn onder andere ouderdom, somatische of neurologische aandoeningen. Bij milde toxische effecten bestaat de behandeling uit het staken van de behandeling en het zorgen voor voldoende hydratatie. In ernstigere gevallen wordt geforceerde diurese gebruikt om lithium te verwijderen en in levensbedreigende gevallen hemodialyse. Bij een vermoeden van een overdosis lithium dient de plasmaspiegel minstens tweemaal te worden bepaald met tussenpozen van minstens 4 uur, en de tweede meting dient lager te zijn dan de eerste. Bij gebruik van een anticholinergicum kan de lithiumabsorptie echter vertraagd zijn, vanwege de remming van de gastro-intestinale motiliteit, waardoor de concentratie met enige vertraging zijn piek bereikt.

Voorheen werd gedacht dat lithiumgebruik tijdens de zwangerschap het risico op het ontwikkelen van de anomalie van Ebstein bij de foetus aanzienlijk verhoogde. Recente studies hebben echter aangetoond dat dit risico lager is dan eerder werd gedacht. Voordat psychotrope geneesmiddelen tijdens de zwangerschap worden voorgeschreven, moeten de mogelijke voordelen en risico's zorgvuldig worden afgewogen. Lithium tijdens de zwangerschap lijkt veiliger te zijn voor de foetus dan carbamazepine of valproïnezuur. De lithiumdosis wordt tijdens de zwangerschap meestal verhoogd vanwege het grotere distributievolume. Omdat de bevalling gepaard gaat met aanzienlijke schommelingen in de vloeistofvolumes, zijn passende dosisaanpassingen noodzakelijk. Veel artsen schrijven kort voor de geplande bevalling een profylactische lithiumbehandeling voor aan zwangere patiënten met een bipolaire stoornis, omdat het risico op terugval in de postpartumperiode hoog is.

Valproïnezuur

Een aantal anti-epileptica zijn effectief gebleken bij de behandeling van een bipolaire stoornis, waaronder valproïnezuur (Depakote), carbamazepine (Tegretol), lamotrigine (Lamictal), gabapentine (Neurontin) en clonazepam. Valproïnezuur is momenteel door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van acute manie bij een bipolaire stoornis. Voordat Meunier de anti-epileptische eigenschappen ervan ontdekte, werd valproïnezuur gebruikt als oplosmiddel voor geneesmiddelen. Drie jaar later, in 1966, rapporteerde Lambert voor het eerst de effectiviteit ervan bij een bipolaire stoornis. Het meest gebruikte medicijn in de Verenigde Staten voor de behandeling van een bipolaire stoornis is natriumvalproaat (Depakote), dat natriumvalproaat en valproïnezuur in een verhouding van 1:1 bevat. Het medicijn is omhuld met een maagsapresistente coating. Valproïnezuur is ook verkrijgbaar in pure vorm (depakine), maar dit medicijn veroorzaakt vaker bijwerkingen in het maag-darmkanaal dan natriumvalproaat.

Valproïnezuur wordt na orale toediening bijna volledig geabsorbeerd. De piekconcentraties worden 1-4 uur na inname van valproïnezuur en ongeveer 3-4 uur na inname van divalproexnatrium bereikt. Bij gebruik van divalproexnatriumcapsules met kleine deeltjes in een omhulsel ("sprinkles") bereikt de concentratie ongeveer 1,5 uur later zijn piek. Voedselinname vertraagt ook de absorptie van valproïnezuur. Bij een serumconcentratie van 40 μg/ml is 90% van het valproïnezuur gebonden aan plasma-eiwitten, terwijl bij een concentratie van 130 μg/ml slechts 82% van de stof aan plasma-eiwitten is gebonden. De binding van valproïnezuur aan eiwitten is verminderd bij mensen met chronische leveraandoeningen, nieraandoeningen en ouderen. Sommige geneesmiddelen (bijv. aspirine) kunnen valproïnezuur verdringen van de eiwitbinding. Omdat het geneesmiddel voornamelijk in de lever wordt gemetaboliseerd, is de eliminatie van valproïnezuur bij leverschade beperkt, waardoor een dosisverlaging vereist is. De halfwaardetijd van valproïnezuur varieert van 6 tot 16 uur. Het therapeutische effect van valproïnezuur is in verband gebracht met verschillende mechanismen, waaronder verhoogde GABA-erge transmissie, veranderingen in de ionenstroom in natrium- of kaliumkanalen van neuronale membranen, verminderde dopaminecirculatie en verminderde ionenstroom door kanalen geassocieerd met glutamaat-NMDA-receptoren.

Gecontroleerde studies hebben aangetoond dat valproïnezuur beter is dan placebo en niet-inferieur aan lithium bij acute manie. Een 3 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie toonde de werkzaamheid van valproïnezuur aan bij patiënten met acute manie die niet reageerden op lithium of het slecht verdroegen. Vergelijkbare resultaten werden verkregen in een andere dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waarin de werkzaamheid van valproïnezuur en lithium werd vergeleken. In deze studie kregen gehospitaliseerde patiënten met een manische stoornis (volgens de Research Diagnostic Criteria) placebo, valproïnezuur (aanvankelijke dosis 250 mg, vervolgens verhoogd tot 2500 mg/dag) of lithiumcarbonaat voorgeschreven. Op dag 7, 14 en 21 van de studie was de gemiddelde dosis valproïnezuur respectievelijk 1116, 1683 en 2006 mg/dag, en de lithiumdosis was 1312, 1869 en 1984 mg/dag. Uit de resultaten bleek dat valproïnezuur beter was dan placebo en qua werkzaamheid gelijk aan lithium.

Om een sneller effect te bereiken bij acute manie, kan de behandeling worden gestart met een oplaaddosis (saturatiedosis) van 20 mg/kg. Een kleine open studie toonde aan dat deze techniek leidde tot een significante verbetering bij 53% van de patiënten met een goede verdraagbaarheid. Met deze techniek treedt het effect even snel op als met haloperidol. De snelle respons maakt het mogelijk om hetzelfde medicijn te gebruiken voor zowel acute behandeling als profylaxe.

Prospectieve placebogecontroleerde studies naar de werkzaamheid van valproïnezuur bij de profylactische behandeling van bipolaire stoornis zijn nog niet uitgevoerd. Resultaten van open studies geven aan dat valproaat effectief is bij langdurige behandeling en het aantal en de intensiteit van affectieve episodes vermindert. In een prospectieve open studie met 101 patiënten met bipolaire stoornis type I of II met korte cycli, was valproïnezuur effectief in 87% van de gevallen, zowel bij de behandeling van acute manische en gemengde toestanden als bij profylactische therapie. Net als veel andere normothymische middelen is valproïnezuur effectiever in het voorkomen van manische en gemengde episodes dan depressieve episodes. Volgens de resultaten van vier open studies ervoeren slechts 58 van de 195 (30%) patiënten met een depressieve episode een significante verbetering tijdens de behandeling met valproïnezuur.

Valproïnezuur heeft voordelen ten opzichte van lithium bij de behandeling van patiënten met korte cycli, gemengde of dysfore manie en secundaire manie. Het blijft onduidelijk of er een verschil is in werkzaamheid tussen valproïnezuur en lithium bij de behandeling van patiënten met "pure" manie en patiënten met lange cycli.

Valproïnezuur wordt over het algemeen goed verdragen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn gastro-intestinale aandoeningen, een lichte stijging van de levertransaminasespiegels en neurologische aandoeningen zoals tremor of sedatie. Gastro-intestinale aandoeningen kunnen misselijkheid, braken, dyspepsie, anorexia en diarree omvatten. Deze bijwerkingen zijn meestal sterker aan het begin van de behandeling en nemen na verloop van tijd af. Gastro-intestinale bijwerkingen kunnen worden verminderd door speciale divalproexnatriumcapsules te gebruiken, evenals door kortdurende histamine-H2-receptorblokkers of cisapride (propulsid) voor te schrijven. De meeste artsen nemen geen andere maatregelen wanneer de transaminasespiegels 2-3 keer hoger zijn dan normaal, behalve een dosisverlaging, en alleen indien klinisch gerechtvaardigd. Voorbijgaande trombocytopenie, die kan leiden tot een langere bloedingstijd en de ontwikkeling van petechiën en blauwe plekken, wordt soms waargenomen bij gebruik van valproïnezuur. Patiënten kunnen ook een verhoogde eetlust en gewichtstoename ervaren. Leverfalen is ook gemeld bij gebruik van valproïnezuur, maar deze complicatie komt vooral voor bij kinderen jonger dan 2 jaar met epilepsie. Gebruik van valproïnezuur in het eerste trimester van de zwangerschap veroorzaakt in 1-1,5% van de gevallen een neuralebuisdefect. Aangeboren hartafwijkingen zijn ook gemeld bij kinderen van wie de moeder tijdens de zwangerschap valproïnezuur gebruikte. De meeste van deze meldingen zijn echter voornamelijk afkomstig uit studies onder vrouwen met epilepsie, en deze groep heeft een hogere incidentie van aangeboren afwijkingen dan de algemene bevolking.

Interactie van valproïnezuur met geneesmiddelen die zich intensief aan plasma-eiwitten binden, is mogelijk. Bovendien kan valproïnezuur een interactie aangaan met geneesmiddelen die de bloedstolling beïnvloeden. In tegenstelling tot veel andere anti-epileptica induceert valproaat geen leverenzymen, hoewel het wel de stofwisseling van andere geneesmiddelen kan remmen.

Valproïnezuur is verkrijgbaar in verschillende vormen en doseringen. Eén capsule divalproexnatrium, bestaande uit kleine deeltjes in een omhulsel (depakine), bevat 125 mg van de werkzame stof. Capsules divalproexnatrium met vertraagde afgifte (depakine) bevatten 125, 250 en 500 mg. Valproïnezuur (depakine) is verkrijgbaar in capsules van 250 mg of als oplossing (250 mg/5 ml).

Voordat valproïnezuur wordt voorgeschreven, moet een onderzoek worden uitgevoerd, inclusief leverfunctietesten en een volledig bloedbeeld (inclusief bloedplaatjes). Vrouwen met een intacte reproductieve functie moeten een zwangerschapstest ondergaan, aangezien valproaat een teratogeen effect heeft. De behandeling begint meestal met een dosis van 500-1000 mg/dag, verdeeld over meerdere doses, maar soms wordt een oplaaddosis (verzadigende dosis) van 20 mg/kg voorgeschreven. Tijdens de dosistitratie moet de serumconcentratie van het geneesmiddel regelmatig worden gemeten (bijvoorbeeld met tussenpozen van 12 uur). De minimale therapeutische concentratie in plasma is meestal ongeveer 50 mcg/ml, het therapeutische bereik ligt tussen 50 en 120 mcg/ml. Bij behandeling met valproïnezuur wordt het gebruik van multivitaminen met zink en selenium aanbevolen om haaruitval, die door het geneesmiddel kan worden veroorzaakt, te voorkomen. Aan het begin van de behandeling is het noodzakelijk om regelmatig (eens per 1-2 weken) een klinisch bloedonderzoek (inclusief een bloedplaatjestest) en levertesten uit te voeren. Bij langdurige behandeling, nadat de toestand van de patiënt is gestabiliseerd, kunnen deze indicatoren met tussenpozen van ongeveer 6 maanden worden beoordeeld. Tijdens de behandeling is een tijdelijke stijging van de transaminasewaarden mogelijk, maar deze is meestal niet klinisch significant. Wanneer de behandeling wordt stopgezet, normaliseren de indicatoren weer. De transaminasewaarden dienen echter regelmatig te worden gecontroleerd totdat de indicatoren stabiliseren. Hetzelfde geldt voor hematologische indicatoren. De patiënt moet worden gewaarschuwd dat hij de arts onmiddellijk moet informeren over het optreden van bloedingen.

Carbamazepine

Carbamazepine (Tegretol, Finlepsin) wordt sinds de jaren 60 in Europa gebruikt voor de behandeling van epilepsie en paroxysmale pijnsyndromen, met name trigeminusneuralgie. De effectiviteit ervan bij BPAR werd voor het eerst gemeld in 1971. In 1974 werd carbamazepine in de Verenigde Staten goedgekeurd voor de behandeling van epilepsie, en later ook voor de behandeling van trigeminusneuralgie. Tot op heden is het gebruik van carbamazepine voor de behandeling van een bipolaire stoornis niet goedgekeurd door de FDA, hoewel dit middel vaak voor dit doel wordt gebruikt.

Chemisch gezien behoort carbamazepine tot de iminostilbeenfamilie en is structureel vergelijkbaar met tricyclische antidepressiva. Talrijke studies hebben de werkzaamheid ervan bij gegeneraliseerde convulsieve en psychomotorische epileptische aanvallen bewezen. De anticonvulsieve eigenschappen van carbamazepine houden blijkbaar verband met het vermogen om de polysynaptische respons te verminderen en posttetanische potentiatie te blokkeren. Het werkingsmechanisme van carbamazepine bij BPAR blijft onduidelijk, hoewel er pogingen zijn gedaan om het antimanische effect van het geneesmiddel te verklaren aan de hand van het effect op natriumkanalen en de werking van systemen die geassocieerd zijn met acetylcholine, adenosine, aspartaat, dopamine, GABA, glutamaat, noradrenaline, serotonine en substantie P. Carbamazepine werkt ook in op het "second messenger"-systeem en vermindert de activiteit van adenylaatcyclase en guanylaatcyclase, evenals het fosfoinositolsysteem.

De absorptie van carbamazepine na orale toediening is zeer variabel, met een gemiddelde biologische beschikbaarheid van 75-85%. Bij inname van het geneesmiddel in suspensie bereikt de plasmaconcentratie een piek na 1,5 uur, bij standaardtabletten na 4-5 uur en bij inname van een vorm met vertraagde afgifte na 3 tot 12 uur.

Ongeveer 75% van het geabsorbeerde geneesmiddel bindt zich aan plasma-eiwitten. De concentratie carbamazepine in de cerebrospinale vloeistof is ongeveer gelijk aan de concentratie van het vrije geneesmiddel in plasma. Carbamazepine wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem. De primaire metaboliet, 10,11-epoxide, wordt gevormd met deelname van het CYP3A4-iso-enzym. Het heeft ongeveer dezelfde activiteit als het primaire geneesmiddel en de concentratie ervan is ongeveer 50% van de carbamazepineconcentratie. Bij gelijktijdige toediening van valproïnezuur en carbamazepine accumuleert 10,11-epoxide. Zoals veel anticonvulsiva is carbamazepine een inductor van levermicrosomale enzymen. Inductie van het CYP3A4-iso-enzym kan leiden tot een aantal klinisch significante geneesmiddelinteracties. Omdat carbamazepine zijn eigen metabolisme versnelt, neemt de halfeliminatieperiode na 3-5 weken behandeling af van 25-65 uur naar 12-17 uur. Dit maakt het noodzakelijk om de dosis geleidelijk te verhogen om de therapeutische concentratie van het geneesmiddel in het bloed te behouden die aan het begin van de behandeling werd bereikt. De intensiteit van het carbamazepinemetabolisme normaliseert snel als het geneesmiddel wordt stopgezet. Na een medicijnvakantie van 7 dagen neemt de auto-inductie met meer dan 65% af. Als de patiënt dus zelfstandig stopt met het gebruik van het geneesmiddel, moet hem bij hervatting van de behandeling een lagere dosis worden voorgeschreven dan de dosis die hij vóór het stoppen van het geneesmiddel innam. Vervolgens is een geleidelijke dosisverhoging nodig naarmate de auto-inductie zich ontwikkelt.

De werkzaamheid van carbamazepine bij bipolaire stoornis is bewezen in een aantal studies uitgevoerd bij kleine groepen patiënten, waarbij de werkzaamheid werd vergeleken met de werkzaamheid van placebo, lithiumpreparaten en neuroleptica. Volgens deze studies was carbamazepine-monotherapie in 50% van de gevallen effectief bij acute manie, lithium in 56% van de gevallen en neuroleptica in 61% van de gevallen. De verschillen in werkzaamheid tussen de geneesmiddelen waren echter niet statistisch significant. Het effect van carbamazepine manifesteert zich even snel als dat van een neurolepticum, maar iets sneller dan dat van lithium. Net als andere normothymische geneesmiddelen is carbamazepine minder effectief bij depressie, met verbetering die slechts bij 30-35% van de patiënten wordt waargenomen. Carbamazepine is vooral effectief bij de behandeling van BPAR met korte cycli. De aanwezigheid van korte cycli, gemengde of dysfore manie maakt het mogelijk om een goede respons op carbamazepine te voorspellen. Als een ander anti-epilepticum niet helpt, betekent dat niet dat carbamazepine ook niet meer effectief is.

De meest voorkomende bijwerkingen van carbamazepine vanwege de werking op het centrale zenuwstelsel zijn duizeligheid, slaperigheid, coördinatiestoornissen, verwardheid, hoofdpijn en vermoeidheid. Door de dosis geleidelijk te verhogen, wordt de kans hierop tot een minimum beperkt. De toxische effecten van carbamazepine kunnen zich manifesteren als ataxie, duizeligheid, dubbelzien en slaperigheid. Bij hoge serumconcentraties carbamazepine kunnen nystagmus, oftalmoplegie, cerebellaire symptomen, verminderd bewustzijn, toevallen en ademhalingsfalen optreden. Misselijkheid, braken en gastro-intestinale stoornissen komen, indien aanwezig, vaker voor aan het begin van de behandeling. Bij sommige patiënten neemt het aantal leukocyten af, maar dit daalt meestal niet onder de 4000. Soms wordt ook trombocytopenie waargenomen. Ernstige onderdrukking van de hematopoëse is idiosyncratisch van aard en treedt op bij 1 op de 10.000-125.000 patiënten. Carbamazepine kan huiduitslag veroorzaken - in deze situatie stoppen veel artsen het medicijn. Hyponatriëmie treedt soms op tijdens de behandeling met carbamazepine, wat geassocieerd wordt met de antidiuretische werking. De incidentie van hyponatriëmie varieert van 6 tot 31%, waarbij het risico op het ontwikkelen ervan hoger is bij ouderen.

Carbamazepine heeft een teratogeen effect en verhoogt bij gebruik in het eerste trimester van de zwangerschap het risico op neuralebuisdefecten, hypoplasie van de nagelplaat, afwijkingen aan de gezichtsschedel en ontwikkelingsachterstand.

Carbamazepine interageert met een aantal andere geneesmiddelen vanwege het vermogen om cytochroom P450 (CYP3F4) te induceren. Er moet met name rekening mee worden gehouden dat carbamazepine de effectiviteit van orale anticonceptiva kan verminderen.

Voordat carbamazepine wordt voorgeschreven, moet de patiënt worden onderzocht, inclusief een klinisch bloedonderzoek (met bepaling van het aantal bloedplaatjes) en een beoordeling van de leverfunctie. Bij vrouwen met een intacte reproductiefunctie is een zwangerschapstest noodzakelijk. De behandeling wordt gewoonlijk gestart met een dosis van 200-400 mg/dag, toegediend in 2-3 doses. Soms wordt de behandeling echter gestart met een oplaaddosis (verzadigende dosis) van 20 mg/kg. Tijdens de titratieperiode moet de serumconcentratie van het geneesmiddel elke 12 uur worden gemeten. De therapeutische plasmaconcentratie bedraagt gewoonlijk 4 tot 12 μg/ml (deze waarden zijn echter het resultaat van extrapolatie van gegevens verkregen bij patiënten met epilepsie). De therapeutische dosis carbamazepine varieert gewoonlijk van 1000 tot 2000 mg/dag. Aangezien er geen duidelijk verband is tussen de respons op de behandeling en de serumconcentratie van het geneesmiddel, moet de dosis worden gekozen op basis van het verkregen effect en niet op basis van de beoogde serumconcentratie van het geneesmiddel. Vanwege auto-inductie van het metabolisme kan een dosisverhoging (soms een verdubbeling) na 3-5 weken nodig zijn. Carbamazepine is verkrijgbaar als kauwtabletten van 100 mg, standaardtabletten van 200 mg en tabletten met verlengde afgifte van 100, 200 en 400 mg, evenals als suspensie met een concentratie van 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Andere medicijnen voor de behandeling van een bipolaire stoornis

Clozapine (Clozaril, Leponex, Azaleptin) en olanzapine (Zyprexa) zijn atypische antipsychotica waarvan is aangetoond dat ze effectief zijn bij acute manie. De noodzaak van wekelijkse witte bloedceltellingen (vanwege het risico op agranulocytose) en mogelijke bijwerkingen beperken echter het gebruik van clozapine en het is gereserveerd voor therapieresistente gevallen van BPS. In tegenstelling tot clozapine is voor olanzapine geen wekelijkse bloedtelling vereist en heeft het een gunstiger bijwerkingenprofiel. Olanzapine als monotherapie wordt momenteel geëvalueerd in placebogecontroleerde studies voor acute manie. De therapeutische dosis olanzapine voor acute manie is gewoonlijk 10-20 mg; de gehele dosis kan in één keer voor het slapengaan worden ingenomen.

Lamotrigine (Lamictal) en gabapentine (Neurontin) zijn twee nieuwe generatie anticonvulsiva die mogelijk effectief zijn bij de behandeling van manie, hoewel er nog geen gecontroleerde studies zijn uitgevoerd. Behandeling met deze geneesmiddelen vereist geen monitoring van hun serumconcentraties. Gabapentine wordt sinds 1993 gebruikt voor de behandeling van epilepsie. Hoewel het qua structuur vergelijkbaar is met γ-aminoboterzuur, is het werkingsmechanisme niet volledig begrepen. Gabapentine heeft een geschatte biologische beschikbaarheid van 60%, hoewel deze afneemt bij hogere doses. Slechts een klein deel van het geneesmiddel bindt zich aan plasma-eiwitten (< 3%). De halfwaardetijd is 5-7 uur. Gabapentine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. De meest voorkomende bijwerkingen van gabapentine zijn slaperigheid, duizeligheid, wankelheid, nystagmus, tremor en dubbelzien. De initiële dosis gabapentine is 300 mg/dag, waarna deze elke 3-5 dagen met 300 mg wordt verhoogd. De therapeutische dosis voor de behandeling van BPAR is doorgaans 900-3200 mg/dag. Gabapentine lijkt geen interactie te hebben met valproïnezuur of carbamazepine.

Ulamotrigine, dat sinds 1994 wordt gebruikt voor de behandeling van epilepsie, blijkt ook normothymische activiteit te hebben. Net als gabapentine heeft lamotrigine een gunstig spectrum aan bijwerkingen, maar er zijn momenteel onvoldoende gegevens over de werkzaamheid ervan bij bipolaire stoornissen. Lamotrigine werkt door het remmen van spanningsafhankelijke natriumkanalen. Bovendien is het een zwakke antagonist van 5-HT3-receptoren. De biologische beschikbaarheid van lamotrigine is 98% en is niet afhankelijk van voedselinname. De serumconcentraties bereiken een maximum 1,4-4,8 uur na orale toediening. De meest voorkomende bijwerkingen van lamotrigine zijn duizeligheid, hoofdpijn, dubbelzien, wankelmoedigheid en misselijkheid. Braken, accommodatiestoornissen, slaperigheid en huiduitslag zijn ook mogelijk. Het optreden van huiduitslag vereist speciale aandacht, omdat dit een voorbode kan zijn van de ontwikkeling van het Stevens-Johnson-syndroom en, minder vaak, toxische epidermale necrolyse, die fataal kan zijn.

Lamotrigine kan een wisselwerking hebben met valproïnezuur en carbamazepine. Bij motorische therapie bedraagt de aanvangsdosis lamotrigine 25-50 mg/dag, waarna deze elke 1-2 weken met 25-50 mg wordt verhoogd. De therapeutische dosis, die wordt bepaald door het klinische effect, varieert van 100 tot 400 mg/dag. Doses boven de 50 mg/dag worden in meerdere doses voorgeschreven. In combinatie met valproïnezuur dient de aanvangsdosis lamotrigine lager te zijn - 12,5 mg/dag - en vervolgens geleidelijk te worden verhoogd. Omdat valproïnezuur het metabolisme van lamotrigine vertraagt, veroorzaakt een snelle verhoging van de dosis lamotrigine in dit geval vaker huiduitslag. Bij gelijktijdig gebruik van carbamazepine, dat het metabolisme van lamotrigine versnelt, dient de dosis van lamotrigine daarentegen sneller te worden verhoogd.

Calciumantagonisten worden ook gebruikt bij de behandeling van een bipolaire stoornis, hoewel hun rol niet volledig duidelijk is. De meeste ervaring is opgedaan met verapamil. Nimodipine kan nuttig zijn bij patiënten met ultrakorte cycli.

Clonazepam (Antelepsin) is een zeer krachtige benzodiazepine die wordt gebruikt bij acute manie, zowel als monotherapie als adjuvans (aan het begin van de behandeling). In gecontroleerde studies was clonazepam effectiever dan placebo en lithium, vergelijkbaar met haloperidol, maar inferieur aan lorazepam. Het totale aantal patiënten dat in deze studies werd opgenomen, was echter extreem klein. Met een breed arsenaal aan normothymische middelen gebruiken artsen tegenwoordig vaker benzodiazepinen om het effect van andere antimanische middelen te versterken dan als monotherapie.

Depressie bij bipolaire stoornis

De behandeling van depressie bij een bipolaire stemmingsstoornis is niet zo goed onderzocht als de behandeling van manie, ondanks het feit dat depressieve en gemengde episodes vaak leiden tot een aanzienlijke aanpassingsstoornis bij de patiënt. Bovendien is de effectiviteit van de behandeling van depressie bij een bipolaire stemmingsstoornis vrij moeilijk te beoordelen vanwege frequente spontane remissies, frequente overgang naar manie en gelijktijdige toediening van meerdere medicijnen, wat momenteel eerder regel dan uitzondering is. De aanpak voor de behandeling van depressie bij een patiënt met BPS hangt af van de ernst van de depressie en de therapie die wordt ontvangen op het moment dat de depressieve fase zich ontwikkelt. Allereerst is het noodzakelijk om het gebruik van het normothymische medicijn te hervatten of de dosis te verhogen tot de bovengrens van het therapeutische bereik (indien goed verdragen).

Als er tijdens het gebruik van lithium een depressieve episode ontstaat, is het noodzakelijk om de plasmaspiegel van het geneesmiddel te meten en de schildklierfunctie te onderzoeken om hypothyreoïdie, die door lithium kan worden veroorzaakt, uit te sluiten. Het voorschrijven van lithium als antidepressivum bij een bipolaire stoornis is in ongeveer 30% van de gevallen succesvol; valproïnezuur en carbamazepine zorgen bij ongeveer hetzelfde percentage patiënten voor verbetering. Antidepressiva zijn ook effectief in de depressieve fase van BPAR. In dubbelblinde, placebogecontroleerde studies zorgden antidepressiva bij 48-86% van de patiënten voor verbetering. Imipramine, desipramine, moclobemide, bupropion, tranylcypromine en fluoxetine verminderden effectief de symptomen van depressie bij patiënten met BPAR.

Het gebruik van antidepressiva bij BD blijkt echter de kans op het opwekken van manie te beperken. Een retrospectieve review van de resultaten van klinische studies toonde aan dat de overgang van de depressieve naar de manische fase plaatsvond bij 3,7% van de patiënten die sertraline of paroxetine gebruikten, bij 4,2% van de patiënten die placebo gebruikten en bij 11,2% van de patiënten die TCA's gebruikten. In registratiestudies met SSRI's bij de behandeling van ernstige depressie, obsessief-compulsieve stoornis en paniekstoornis werd inductie van manie waargenomen bij 1% van de gevallen.

Bij sommige patiënten verkorten antidepressiva de cycli van een bipolaire stoornis. Wihr (1988) evalueerde het effect van antidepressiva bij 51 patiënten met korte cycli en 19 patiënten met lange cycli, waarvan de overgrote meerderheid vrouwen waren. Bij 73% van de patiënten met korte cycli trad de eerste episode van hypomanie of manie op tijdens de behandeling met antidepressiva, terwijl bij patiënten met lange cycli een dergelijk verband slechts in 26% van de gevallen werd waargenomen. Bij ongeveer de helft (51%) van de patiënten met korte cycli versnellen de cycli tijdens de behandeling met antidepressiva en vertragen ze na het staken ervan. TCA's veroorzaken vaker een overgang naar manie en zijn minder effectief dan SSRI's of MAO-remmers. Een recente gecontroleerde dubbelblinde studie toonde de effectiviteit aan van paroxetine, voorgeschreven tegen de achtergrond van suboptimale lithiumspiegels, bij depressie bij patiënten met BPS. Tegelijkertijd leidde de toevoeging van parkosetine bij patiënten met optimale plasmalithiumspiegels niet tot een toename van het antidepressieve effect.

Het gebruik van antidepressiva voor de behandeling van depressie bij een bipolaire stemmingsstoornis gaat dus gepaard met een risico op het ontwikkelen van manie of hypomanie, evenals een mogelijke versnelling van de cyclusveranderingen. Wanneer zich bij een bipolaire stemmingsstoornis een depressie ontwikkelt, is het daarom allereerst noodzakelijk om de behandeling met normothymische middelen te optimaliseren en de schildklierfunctie te evalueren. Indien deze maatregelen niet succesvol zijn, kunnen antidepressiva of ECT worden gebruikt. SSRI's en bupropion veroorzaken minder vaak manie of hypomanie dan MAO-remmers en TCA's. Het bijhouden van speciale grafieken die de dynamiek van de cycli en de effectiviteit van de behandeling weergeven, maakt een effectievere behandeling van deze ziekte mogelijk, die de meeste patiënten hun hele leven begeleidt.

[ 10 ], [ 11 ]

Algoritmen voor de behandeling van acute manie

De effectiviteit van de behandeling van acute manie hangt af van de juiste diagnose van de bipolaire stemmingsstoornis (wat vooral moeilijk is bij manie in stadium III), de dynamiek van de cycli (kort of lang) en het type manie (klassiek of gemengd). De juiste keuze van de behandeling vereist dat met al deze factoren rekening wordt gehouden.

Een succesvolle behandeling verbetert de kwaliteit van leven van een patiënt met een ernstige depressie of bipolaire stoornis aanzienlijk. Dit hoofdstuk heeft zich gericht op medicamenteuze behandelingen voor deze aandoeningen, maar voor de meeste patiënten is een combinatie van medicamenteuze therapie en psychotherapie optimaal. Psychotherapie kan bijvoorbeeld gericht zijn op het normaliseren van de relaties van de patiënt met anderen en het creëren van een stemming waarin de arts zich strikt aan de voorschriften houdt.

Hoewel artsen tegenwoordig over een groot aantal effectieve behandelmethoden voor stemmingsstoornissen beschikken, is de psychofarmacologische behandelmethode relatief recent in hun arsenaal verschenen. Duizenden jaren lang waren sympathie voor de patiënt, communicatie met hem en zorg de belangrijkste instrumenten van de arts. En ondanks het feit dat farmacotherapie het leven van een patiënt met een stemmingsstoornis kan redden, is het vandaag de dag slechts één onderdeel van het totale behandelsysteem.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]