Cholestase - Behandeling

Medicamenteuze behandeling van cholestasis

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Behandeling van jeuk

Drainage van de galwegen. Jeuk bij patiënten met een galwegobstructie verdwijnt of neemt aanzienlijk af 24-48 uur na externe of interne drainage van de galwegen.

Cholestyramine. Wanneer deze ionenwisselaarhars wordt gebruikt bij patiënten met een partiële galwegobstructie, verdwijnt de jeuk na 4-5 dagen. Aangenomen wordt dat cholestyramine jeuk vermindert door galzouten in het darmlumen te binden en deze met de ontlasting te verwijderen, maar dit werkingsmechanisme is slechts hypothetisch, aangezien de oorzaak van jeuk bij cholestase onduidelijk blijft. Bij inname van cholestyramine in een dosis van 4 g (1 zakje) voor en na het ontbijt, valt de verschijning van het geneesmiddel in de twaalfvingerige darm samen met samentrekkingen van de galblaas. Indien nodig is een verdere dosisverhoging mogelijk (4 g voor de lunch en het avondeten). De onderhoudsdosis is gewoonlijk 12 g/dag. Het geneesmiddel kan misselijkheid en een afkeer ervan veroorzaken. Het gebruik van het geneesmiddel is vooral effectief in de bestrijding van jeuk bij patiënten met primaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis, atresie en vernauwingen van de galwegen. Er wordt een daling van het gehalte aan galzuren en cholesterol in het serum opgemerkt, evenals een afname of verdwijning van xanthomen.

Cholestyramine verhoogt het vetgehalte in de ontlasting, zelfs bij gezonde mensen. Het is noodzakelijk om het medicijn in minimale effectieve doses te gebruiken. Hypoprotrombinemie kan ontstaan door een verminderde vitamine K-absorptie, wat een indicatie is voor intramusculaire toediening.

Cholestyramine kan calcium, andere vetoplosbare vitaminen en geneesmiddelen die betrokken zijn bij de enterohepatische circulatie, met name digitoxine, binden. Cholestyramine en andere geneesmiddelen dienen afzonderlijk te worden ingenomen.

Ursodeoxycholzuur (13-15 mg/kg per dag) kan jeuk verminderen bij patiënten met primaire biliaire cirrose door het choleretische effect of de verminderde vorming van toxische galzuren. Het gebruik van ursodeoxycholzuur gaat gepaard met verbetering van biochemische parameters bij geneesmiddelgeïnduceerde cholestase, maar het antipruritische effect van het geneesmiddel bij verschillende cholestatische aandoeningen is niet bewezen.

Medicinale behandeling van jeuk

Traditioneel	Cholestyramine
Het effect is niet blijvend.	Antihistaminica; ursodeoxycholzuur; fenobarbital
Vereist voorzichtigheid	Rifampicine
Er wordt onderzoek gedaan naar efficiëntie	Naloxon, nalmefeen; ondansetron;

S-adenosylmethionine; propofol

Antihistaminica worden uitsluitend gebruikt vanwege hun kalmerende werking.

Fenobarbital kan de jeuk verminderen bij patiënten bij wie andere behandelingen niet werken.

De opiaatantagonist naloxon heeft in een gerandomiseerde gecontroleerde studie aangetoond jeuk te verminderen bij intraveneuze toediening, maar is niet geschikt voor langdurig gebruik. De orale opiaatantagonist nalmefeen heeft bemoedigende resultaten laten zien. Resultaten van verdere gecontroleerde studies worden afgewacht; er is momenteel geen commerciële formulering beschikbaar.

De 5-hydroxytryptamine receptor type 3-antagonist ondansetron verminderde jeuk in een gerandomiseerde studie. Bijwerkingen zijn onder andere constipatie en veranderingen in leverfunctietesten. Verder onderzoek naar dit medicijn is nodig.

Het intraveneuze hypnotiserende propofol verminderde de jeuk bij 80% van de patiënten. Het effect werd alleen onderzocht bij kortdurend gebruik.

S-adenosyl-L-methionine, dat de vloeibaarheid van membranen verbetert en antioxiderende en vele andere effecten heeft, wordt gebruikt voor de behandeling van cholestase. De behandelresultaten zijn tegenstrijdig en het gebruik van het medicijn gaat momenteel niet verder dan experimentele studies.

Rifampicine (300-450 mg/dag) vermindert jeuk gedurende 5-7 dagen, wat mogelijk te wijten is aan enzyminductie of remming van de galzuuropname. Mogelijke bijwerkingen zijn onder andere galsteenvorming, verlaagde 25-OH-cholecalciferolspiegels, effecten op het geneesmiddelmetabolisme en het ontstaan van antibioticaresistente microflora. De veiligheid van langdurig gebruik van rifampicine is nog niet vastgesteld, daarom zijn zorgvuldige patiëntenselectie en -monitoring noodzakelijk voor behandeling met dit geneesmiddel.

Steroiden: Glucocorticoïden verminderen de jeuk, maar ze verergeren ook aanzienlijk het botweefsel, vooral bij vrouwen na de menopauze.

Methyltestosteron 25 mg/dag sublinguaal vermindert jeuk gedurende 7 dagen en wordt gebruikt bij mannen. Anabole steroïden zoals stanozolol (5 mg/dag) hebben een minder viriliserend effect, maar zijn even effectief. Deze middelen verergeren geelzucht en kunnen intrahepatische cholestase veroorzaken bij gezonde mensen. Ze beïnvloeden de leverfunctie niet, maar dienen alleen te worden gebruikt bij refractaire jeuk en in de laagst mogelijke effectieve doses.

Plasmaferese wordt gebruikt bij refractaire jeuk geassocieerd met hypercholesterolemie en xanthomateuze neuropathie. De procedure biedt een tijdelijk effect, is duur en arbeidsintensief.

Lichttherapie: UV-bestraling gedurende 9-12 minuten per dag kan jeuk en pigmentatie verminderen.

Voor sommige patiënten met refractaire jeuk kan een levertransplantatie de enige behandeling zijn.

Gal decompressie

Indicaties voor chirurgische of conservatieve behandeling worden bepaald door de oorzaak van de obstructie en de toestand van de patiënt. Bij choledocholithiasis worden endoscopische papillosfincterotomie en steenverwijdering toegepast. Bij galwegobstructie door een kwaadaardige tumor bij operabele patiënten wordt de reseceerbaarheid ervan beoordeeld. Indien chirurgische behandeling en tumorverwijdering niet mogelijk zijn, worden de galwegen gedraineerd met behulp van een endoprothese die endoscopisch of, indien niet succesvol, percutaan wordt geplaatst. Een alternatief is het aanleggen van biliodigestie-anastomosen. De keuze van de behandelmethode hangt af van de toestand en de technische mogelijkheden van de patiënt.

Voorbereiding van de patiënt op een van deze behandelingen is belangrijk om complicaties te voorkomen, waaronder nierfalen (dat bij 5-10% van de patiënten voorkomt) en sepsis. Bloedstollingsstoornissen worden gecorrigeerd met parenterale vitamine K. Om uitdroging en arteriële hypotensie te voorkomen, wat kan leiden tot acute tubulaire necrose, worden intraveneuze vloeistoffen (meestal 0,9% natriumchloride-oplossing) toegediend en wordt de vochtbalans gecontroleerd. Mannitol wordt gebruikt om de nierfunctie te behouden, maar de patiënt mag niet gedehydrateerd zijn vóór gebruik. Recente studies hebben de effectiviteit van mannitol in twijfel getrokken. Postoperatieve nierfunctiestoornissen kunnen deels te wijten zijn aan circulerende endotoxine, die intensief vanuit de darm wordt opgenomen. Om de absorptie van endotoxine te verminderen, worden oraal deoxycholzuur of lactulose toegediend, wat nierschade in de postoperatieve periode lijkt te voorkomen. Deze medicijnen zijn niet effectief in gevallen waarin nierfalen al vóór de operatie aanwezig was.

Om het risico op septische complicaties na operaties en diagnostische manipulaties te verminderen, worden vooraf antibiotica voorgeschreven. De duur van de behandeling na de manipulaties hangt af van hoe ernstig de tekenen van septische complicaties zijn en hoe succesvol de galblaasdecompressie was.

Belangrijke factoren die een hoge postoperatieve mortaliteit en complicatiepercentages bepalen, zijn onder andere een baseline hematocriet van 30% of lager, een bilirubinegehalte hoger dan 200 μmol/l (12 mg%) en galwegobstructie door een kwaadaardige tumor. Ernstige preoperatieve geelzucht kan worden verminderd door percutane externe galdrainage of endoscopische endoprothesen, maar de effectiviteit van deze procedures is niet bevestigd in gerandomiseerde gecontroleerde studies.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dieet voor cholestase

Een apart probleem is het tekort aan galzouten in het darmlumen. Voedingsaanbevelingen omvatten voldoende eiwitinname en het handhaven van de vereiste calorie-inname. Bij steatorroe is de inname van neutrale vetten, die slecht worden verdragen, onvoldoende worden opgenomen en de calciumopname belemmeren, beperkt tot 40 g/dag. Een aanvullende bron van vetten kunnen middellangeketentriglyceriden (MCT's) zijn in de vorm van een emulsie (bijvoorbeeld een milkshake). MCT's worden verteerd en opgenomen als vrije vetzuren, zelfs bij afwezigheid van galzuren in het darmlumen. Een aanzienlijke hoeveelheid MCT's is te vinden in het medicijn "Liquigen" (Scientific Hospital Supplies Ltd, VK) en kokosolie voor bakken en salades. Extra calciuminname is ook noodzakelijk.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandeling van chronische cholestasis

• Voedingsvetten (indien er sprake is van steatorroe)
• Beperking van neutrale vetten (40 g/dag)
• Extra inname van MCT's (tot 40 g/dag)
• Vetoplosbare vitamines*
  • oraal: K (10 mg/dag), A (25.000 IE/dag), D (400-4000 IE/dag).
  • intramusculair: K (10 mg eenmaal per maand), A (100.000 IE 3 keer per maand), D (100.000 IE eenmaal per maand).
• Calcium: magere melk, calcium oraal ingenomen.

* De aanvangsdosering en de toedieningsweg zijn afhankelijk van de ernst van de hypovitaminose, de ernst van de cholestase en het bestaan van klachten; de onderhoudsdosering is afhankelijk van de effectiviteit van de behandeling.

Bij acute cholestase kan een verlenging van de protrombinetijd wijzen op de aanwezigheid van hypovitaminose K. Parenterale toediening van vitamine K in een dosis van 10 mg/dag gedurende 2-3 dagen wordt aanbevolen; de protrombinetijd normaliseert doorgaans binnen 1-2 dagen.

Bij chronische cholestase dienen de protrombinetijd en de serumspiegels van vitamine A en D te worden gecontroleerd. Indien nodig dient substitutietherapie met vitamine A, D en K oraal of parenteraal te worden toegediend, afhankelijk van de ernst van de hypovitaminose, de aanwezigheid van geelzucht en steatorroe, en de effectiviteit van de behandeling. Indien de serumvitaminespiegels niet kunnen worden bepaald, wordt substitutietherapie empirisch toegediend, met name bij geelzucht. Gemakkelijke blauwe plekken wijzen op een protrombine- en vitamine K-tekort.

Verminderd zicht in de schemering wordt beter gecorrigeerd door orale toediening van vitamine A dan door intramusculaire toediening. Vitamine E wordt niet geabsorbeerd, daarom is parenterale toediening van tocoferolacetaat in een dosis van 10 mg/dag vereist bij kinderen met chronische cholestase. In andere gevallen is orale toediening in een dosis van 200 mg/dag mogelijk.

Behandeling van botletsels bij cholestase

Osteopenie bij cholestatische aandoeningen manifesteert zich voornamelijk door osteoporose. Verminderde vitamine D-absorptie met de ontwikkeling van osteomalacie is minder kenmerkend. Monitoring van de 25-hydroxyvitamine D-spiegel in het serum en densitometrie, waarmee de mate van osteopenie wordt bepaald, zijn noodzakelijk.

Indien hypovitaminose D wordt vastgesteld, wordt substitutietherapie voorgeschreven met een dosis van 50.000 IE vitamine D oraal driemaal per week of 100.000 IE intramusculair eenmaal per maand. Indien de serumspiegel van vitamine D niet genormaliseerd wordt met orale toediening, is een dosisverhoging of parenterale toediening van de vitamine noodzakelijk. Bij geelzucht of een langdurig cholestase zonder geelzucht is profylactische toediening van vitamine D aan te raden; indien het onmogelijk is om de concentratie van de vitamine in het serum te bepalen, wordt profylactische behandeling empirisch voorgeschreven. Bij aandoeningen waarbij de serumspiegel van vitamine D niet onder controle is, verdient parenterale toediening de voorkeur boven orale toediening.

Bij de behandeling van symptomatische osteomalacie is de voorkeursbehandeling orale of parenterale toediening van 1,25-dihydroxyvitamine D3 _, een biologisch extreem actieve metaboliet van vitamine D met een korte halfwaardetijd. Een alternatief is 1,25-dihydroxyvitamine D3 _, maar de metabole activiteit ervan is pas merkbaar na 25-hydroxylatie in de lever.

Het probleem van het voorkomen van osteoporose bij chronische cholestase is in een klein aantal studies onderzocht. Het dieet moet in balans zijn met calciumsuppletie. De dagelijkse calciumdosis moet ten minste 1,5 gram bedragen in de vorm van oplosbaar calcium of calciumgluconaat. Patiënten wordt aangeraden magere melk te drinken en zich gedoseerd bloot te stellen aan de zon of uv-straling. Verhoogde fysieke activiteit is noodzakelijk, zelfs bij ernstige osteopenie (in deze gevallen worden matige belasting en speciale trainingsprogramma's aanbevolen).

Corticosteroïden, die osteoporose verergeren, dienen te worden vermeden. Bij postmenopauzale vrouwen is oestrogeenvervangingstherapie aan te raden. Bij een kleine groep patiënten met primaire biliaire cirrose verhoogde oestrogeentherapie de cholestase niet en was er een tendens tot vermindering van botverlies.

Er is geen vastgesteld voordeel van bisfosfonaten en calcitonine bij de behandeling van botziekte bij patiënten met cholestase. Bij patiënten met primaire biliaire cirrose toonde een kleine studie een toename van de botdichtheid aan bij behandeling met fluoride, maar grotere studies hebben geen vermindering van fracturen bij postmenopauzale osteoporose aangetoond, en de werkzaamheid van deze geneesmiddelen blijft controversieel.

Bij ernstige botpijn is intraveneuze calciumtoediening (15 mg/kg per dag als calciumgluconaat in 500 ml 5% glucose-oplossing gedurende 4 uur) dagelijks gedurende ongeveer 7 dagen effectief. Indien nodig kan de behandeling worden herhaald.

Na een levertransplantatie neemt de schade aan het botweefsel toe, daarom is het noodzakelijk om de behandeling met calcium- en vitamine D-preparaten voort te zetten.

Er is momenteel geen specifieke behandeling voor pijn als gevolg van een periostale reactie. Pijnstillers worden vaak gebruikt. Fysiotherapie kan effectief zijn bij artropathie.