Aangeboren hepatitis B

Congenitale hepatitis B is een ziekte die ontstaat als gevolg van een intra-uteriene verticale infectie van de foetus met het hepatitis B-virus door een moeder met een HBV-infectie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Prevalentie van congenitale hepatitis B

De mate waarin zwangere vrouwen hepatitis B dragen, komt doorgaans overeen met de mate waarin de bevolking van de regio waar zij wonen, besmet is.

Zo wordt HBsAg in Noord-, Centraal- en West-Europa zelden aangetroffen bij zwangere vrouwen – in 0,12-0,8% van de gevallen, maar bij immigranten bedraagt de frequentie van HBs-antigenemie 5,1-12,5%. In Israël wordt een HBV-infectie waargenomen in 0,88% van de gevallen en bij pasgeborenen in 2%.

In de Russische Federatie varieert de detectiefrequentie van HBcAg bij zwangere vrouwen van 1 tot 5-8%, en bij pasgeborenen van 1 tot 15,4%.

Oorzaken van congenitale hepatitis B

De verwekker van congenitale hepatitis B is het hepatitis B-virus, dat transplacentair van moeder op foetus wordt overgedragen. In dit geval verkrijgt het hepatitis B-virus bij een zwangere vrouw geen bijzondere eigenschappen en heeft het dezelfde structuur als het hepatitis B-virus dat personen na de geboorte infecteert.

De ontwikkeling van congenitale hepatitis B gaat meestal gepaard met een infectie van de foetus in het tweede of derde trimester van de zwangerschap. Er is een hoog risico op infectie (met een kans tot 67%) als de moeder tijdens de genoemde perioden acute hepatitis B heeft. In dat geval bevat het bloed van de zwangere vrouw een volledige reeks replicatiemarkers van pathogenen: HBsAg, HBeAg, HBV DNA anti-HBc IgM.

Een lager risico op foetale infectie met het HB-virus wordt waargenomen wanneer de zwangere vrouw chronische hepatitis B heeft of haar markerstatus als drager wordt beoordeeld. Dit wordt verklaard door het feit dat een zwangere vrouw bij chronische hepatitis B remissie kan ervaren met een minimale virusreproductie, wanneer het genoom van de ziekteverwekker niet in het bloedserum wordt gedetecteerd. Het runderpolypeptide HBeAg kan echter wel worden gedetecteerd bij constante HBe-antigenemie; de kans op foetale infectie is in deze situatie ongeveer 30%.

De status van "drager" van het HB-virus kan, afhankelijk van de kenmerken van de replicatie van de ziekteverwekker, aanzienlijk variëren: van volledig en langdurig ondetecteerbaar DNA van HBV en HBeAg tot periodieke of constante aanwezigheid van HBV-DNA in het bloedserum. Dragerschap van HBV met de aanwezigheid van HBV-DNA in het bloed van een zwangere vrouw komt dus qua kans op infectie van de foetus overeen met die van acute hepatitis B.

Er zijn talloze rapporten in de literatuur dat zwangere vrouwen met een HBV-infectie zeer vaak verstoringen in het placentasysteem hebben, wat blijkbaar de penetratie van het HBV in de foetus kan vergemakkelijken. Er zijn aanwijzingen dat een hiv-infectie bij een zwangere vrouw een versterkende factor is bij de overdracht van niet alleen HBV, maar ook van HBV van de moeder op de foetus.

Het feit van intra-uteriene infectie van de foetus met HBV werd bevestigd door de detectie van HBsAg in het bloedserum en leverhomogenaten bij 7 van de 16 foetussen, verkregen uit abortussen van vrouwen die drager waren van het hepatitis B-virus. Het hepatitis B-virus dat het lichaam van de foetus is binnengedrongen, komt dankzij zijn hepatotropisme terecht in de lever, waar het zich begint te vermenigvuldigen. Vervolgens ontwikkelt zich een immuunreactie van de foetus op de infectie, wat tot uiting komt in het pathomorfologische beeld van de lever.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Morfologie van congenitale hepatitis B

Leververanderingen bij congenitale hepatitis B zijn beschreven door vooraanstaande kinderpathologen, in het bijzonder professor EN Ter-Grigorova. Behoud van de lobulaire structuur van de lever en ernstige portale lymfohistiocytaire infiltratie met een groot aantal plasmacellen worden opgemerkt. Veranderingen in levercellen zijn polymorf, tegen een achtergrond van decomplexatie van de leverbundels, vacuolaire en ballondystrofie van hepatocyten, en necrose van individuele hepatocyten wordt waargenomen. In 50% van de gevallen is er sprake van reuzenceltransformatie van hepatocyten door de vorming van multinucleaire symplasten. Talrijke foci van extramedullaire hematopoëse worden gevormd in de lobben en tussen de lobben. Cholestase is kenmerkend en manifesteert zich in de vorm van imbibitie van het cytoplasma van hepatocyten door galpigment en de aanwezigheid van galtrombose in de verwijde galcapillairen. Er wordt proliferatie waargenomen langs de periferie van de cholangioli-lobben met cholestase in hun lumina en mononucleaire cellulaire infiltraten eromheen, met de ontwikkeling van cholangitis en pericholangitis.

Bij congenitale hepatitis B worden de volgende varianten van morfologische veranderingen in de lever onderscheiden: subacute cholestatische, overwegend reuscelhepatitis; chronische hepatitis met pericholangiolytische fibrose; levercirrose met reuscelmetamorfose van wisselende ernst, zoals postnecrotisch in gevallen waarbij de moeder aan een ernstige vorm van hepatitis heeft geleden.

Symptomen van aangeboren hepatitis B

Een antenatale HBV-infectie ontwikkelt zich voornamelijk als een primaire chronische infectie met een zwak klinisch beeld. Kinderen hebben een verminderde eetlust, regurgitatie en prikkelbaarheid. Geelzucht verschijnt op de 2e tot 5e levensdag, is meestal zwak en verdwijnt na enkele dagen. Bij bijna alle kinderen wordt een toename van de levergrootte waargenomen; in dit geval wordt de lever 3-5 cm vanuit het hypochondrium gepalpeerd, met een dichte consistentie. In de meeste gevallen wordt een gelijktijdige toename van de milt waargenomen. Extrahepatische verschijnselen in de vorm van teleangiëctasieën, capillaritis en palmair erytheem zijn kenmerkend.

Volgens observaties van SM Bezrodnova (2001) werden veel kinderen met primaire chronische congenitale hepatitis door een neuroloog onderzocht op verschillende manifestaties van perinatale encefalopathie.

Biochemische bloedparameters wijzen op een lichte leverfunctiestoornis. Zo is de totale bilirubinespiegel 1,5-2 keer verhoogd, terwijl de waarden van de geconjugeerde en niet-geconjugeerde fracties even hoog kunnen zijn. De activiteitsparameters ALT en AST overschrijden de norm licht - met een factor 2-3. Dysproteïnemie kan worden vastgesteld door een verhoging van de β-globulinefractie tot 20-2,5%.

Bij echografie is een verhoogde echogeniciteit en een verbeterd leverparenchympatroon te zien.

Karakteristieke serologische markers voor dit type congenitale hepatitis B zijn HBsAg, HBeAg en totaal anti-HBc; HBV-DNA wordt niet altijd aangetoond.

Veel minder vaak manifesteert congenitale hepatitis B zich als een acute cyclische ziekte. De pre-icterische periode wordt niet gedetecteerd. Symptomen van intoxicatie in de vorm van lethargie, angst, verlies van eetlust en een subfebriele temperatuur worden vanaf de geboorte waargenomen. Geelzucht manifesteert zich op de eerste of tweede levensdag, verergert gedurende meerdere dagen en wordt vaak gekenmerkt door een matige ernst. Hepatomegalie is aanwezig bij alle patiënten met een manifest proces en de meesten van hen hebben een hepatosplenisch syndroom. Het hemorragisch syndroom ontwikkelt zich in de vorm van een petechiale uitslag op de huid van de romp en ledematen, en bloedingen op de injectieplaatsen.

Biochemische veranderingen in het bloedserum zijn significant. Het totale bilirubinegehalte stijgt 3-6 keer, de geconjugeerde fractie overheerst, hoewel niet altijd. Hyperfermentatie is kenmerkend: de ALT-activiteit overschrijdt de norm met 4-6 keer, de AST-activiteit met 3-4 keer; de activiteit van alkalische fosfatase en GPTP kan met 2-3 keer toenemen. De protrombinecomplexindicatoren dalen tot 50% of meer.

In 20-30% van de gevallen manifesteert congenitale hepatitis B zich met een uitgesproken cholestatisch syndroom, waarbij geelzucht een intense graad bereikt en de totale bilirubinespiegel 10 keer of meer hoger is dan normaal, waarbij de geconjugeerde fractie significant overheerst; de activiteit van alkalische fosfatase en GTTP neemt significant toe. Tegelijkertijd neemt bij deze patiënten de activiteit van ALT en AST licht toe – 2-3 keer hoger dan normaal.

Echografisch onderzoek bij patiënten met manifeste congenitale hepatitis B toont verhoogde lever-echodensiteit en verdikking van de galblaaswand; één op de twee patiënten heeft een abnormale ontwikkeling van de galblaas, vaak pancreatopagie. Serologisch onderzoek bij deze patiënten toont HBsAg, anti-HBc-klassen IgM en IgG, en niet altijd HBV-DNA.

Varianten van het beloop van congenitale hepatitis B

Acuut manifesterende congenitale hepatitis B kan ernstig verlopen; in sommige gevallen, in een fulminante vorm, met een fatale afloop. In de meeste gevallen verloopt het herstel echter geleidelijk (binnen 3-7 maanden) en verdwijnt de ziekte. Geelzucht verdwijnt voor het eerst binnen 1-5 maanden, hoewel dit bij de cholestatische variant tot 6 maanden aanhoudt. De activiteit van leverenzymen neemt af en normaliseert na 3-6 maanden. De bilirubinespiegel daalt ook, hoewel deze bij de cholestatische variant tot een half punt verhoogd blijft. Hepatomegalie houdt het langst aan, en in sommige gevallen - hepatosplenomegalie - tot 12 maanden en langer.

Tegelijkertijd vertoont de overgrote meerderheid van deze patiënten rond de zesde levensmaand het verdwijnen van HBsAg uit de circulatie en het verschijnen van anti-HBs. Bij sommige kinderen vindt seroconversie van HBsAg naar anti-HBs later plaats – in de tweede of derde maand. Bij alle kinderen wordt, tegen de achtergrond van HBsAg-seroconversie, geen HBV-DNA meer gedetecteerd. Kinderen met congenitale hepatitis B vertonen een ontwikkelingsachterstand ten opzichte van gezonde kinderen – de observatieperiode bedraagt maximaal drie jaar.

Een andere situatie doet zich voor bij laagsymptoom primaire chronische congenitale hepatitis B. De ziekte verloopt traag, met een langzame normalisatie van de enzymactiviteit gedurende 7-8 maanden, maar met daaropvolgende periodieke toename. Kenmerkend is een aanhoudende hepatomegalie of hepatosplenisch syndroom, die na 12 maanden aanhoudt. Deze variant van congenitale hepatitis B wordt gekenmerkt door langdurige HBs-angigemie, die aanhoudt in het 2e en 3e levensjaar; in dit geval wordt HBV-DNA ook langdurig in het bloedserum aangetoond.

Echografie toont een diffuse toename van de echogeniciteit van het leverparenchym, die bij onderzoek gedurende enkele jaren aanhoudt. In sommige gevallen wordt de ontwikkeling van levercirrose opgemerkt.

Diagnose van congenitale hepatitis B

Momenteel worden alle zwangere vrouwen onderzocht op de aanwezigheid van markers voor het hepatitis B-virus, voornamelijk HBsAg. Wanneer bij zwangere vrouwen een chronische HBV-infectie of acute hepatitis B wordt vastgesteld, bestaat er bezorgdheid over de mogelijkheid van een prenatale infectie van de foetus en de ontwikkeling van congenitale hepatitis.

Voor de diagnostiek van congenitale hepatitis B is de detectie van hepatitis B-markers bij een pasgeborene van cruciaal belang. Dit zijn HBsAg, anti-HBc IgM en HBV-DNA. Er is behoefte aan differentiële diagnostiek van congenitale hepatitis B met atresie van de extrahepatische galwegen. Bij congenitale pathologie van de galwegen als gevolg van atresie heeft een kind vanaf de geboorte of gedurende de eerste levensmaand geelzucht, verkleurde ontlasting en donkere urine. Geelzucht neemt geleidelijk toe, tot een stagnerende saffraankleuring. De ontlasting is constant acholisch, de urine is intens gekleurd door galpigment. De lever neemt geleidelijk toe met geleidelijke compactie van het parenchym. Op de leeftijd van 4-6 maanden wordt de lever dense en zeer dense door de ontwikkeling van biliaire cirrose. De milt is niet vergroot vanaf de geboorte, maar neemt toe naarmate cirrose zich ontwikkelt. Als in de eerste levensmaanden de algemene toestand van kinderen weinig verandert, neemt de lethargie al in de 3e-4e maand sterk toe, wordt een slechte gewichtstoename opgemerkt, neemt het volume van de buik toe als gevolg van hepatosplenomegalie en winderigheid

Het bloedserum vertoont voortdurend hoge niveaus van geconjugeerd bilirubine en totaal cholesterol, een duidelijk verhoogde activiteit van alkalische fosfatase en GPGP, 5-nucleotidase en andere enzymen die door de lever worden uitgescheiden, terwijl de activiteit van ALT, AST en andere levercelenzymen binnen normale grenzen blijft.

In dit geval kunnen bij patiënten met atresie van de extrahepatische galwegen markers van het hepatitis B-virus worden gedetecteerd, wat kan worden beschouwd als een infectie van de patiënt met het hepatitis B-virus in de vroege stadia van ontwikkeling en de betrokkenheid van een HBV-infectie bij het ontstaan van dit defect. Atresie van de extrahepatische galwegen onderscheidt zich in het klinische beeld dan ook van congenitale hepatitis B door de gestage progressie van geelzucht en symptomen van zich ontwikkelende biliaire cirrose van de lever.

Ook moeten varianten van geelzucht die veroorzaakt worden door conflicten in de bloedgroep of de Rh-factor, en door defecten in het enzymsysteem van de rode bloedcel, worden uitgesloten.

In sommige gevallen is differentiële diagnostiek met andere neonatale hepatitis noodzakelijk, zoals cytometallovirus, toxoplasmose, chlamydia, enz. In dit geval moet aandacht worden besteed aan de obstetrische voorgeschiedenis van de moeder en de combinatie van symptomen van leverschade met andere manifestaties van intra-uteriene infectie (misvormingen van het centrale zenuwstelsel, hart, nieren, maag-darmkanaal). De definitieve differentiatie wordt uitgevoerd op basis van de resultaten van serologisch onderzoek naar markers van verschillende pathogenen van congenitale hepatitis, waaronder vroege IgM-antistoffen tegen pathogenen en hun genoom.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandeling van congenitale hepatitis B

Bij de complexe behandeling van congenitale hepatitis B wordt bij ernstige intoxicatie een ontgiftende parenterale therapie toegepast met 5% en 10% glucoseoplossingen, Ringeroplossing en rheopolyglucine. Bij cholestase worden sorbentia, Ursofal en hepatoprotector gegeven en bij een significante stijging van de vrije bilirubinespiegel wordt fenobarbital voorgeschreven.

Er zijn meldingen van een positief effect van Viferon bij congenitale hepatitis B: onder invloed van dit interferon alfa werd een significant snellere omkering van de klinische en biochemische manifestaties van hepatitis en een vermindering van de intoxicatieduur waargenomen.

Preventie van congenitale hepatitis B

Omdat congenitale hepatitis B in de baarmoeder wordt overgedragen, is vaccinatie niet effectief. Omdat het echter onmogelijk is om te bepalen wanneer de infectie zal optreden, moeten alle kinderen van moeders met hepatitis B of dragers van het virus binnen 12 uur na de geboorte het hepatitis B-vaccin krijgen volgens het 0-1-2-12-maandenschema in combinatie met antihepatitis-immunoglobuline.