Oorzaken en pathogenese van panhypopituitarisme

Hormonale deficiëntie van het hypothalamus-adenohypofysesysteem ontstaat als gevolg van infectieuze, toxische, vasculaire (bijvoorbeeld bij systemische collageenziekten), traumatische, tumorale en allergische (auto-immuun) laesies van de hypofysevoorkwab en/of de hypothalamus.

Een vergelijkbaar klinisch syndroom treedt ook op als gevolg van bestraling en chirurgische hypofysectomie. Elke infectie en intoxicatie kan leiden tot disfunctie van het hypothalamus-adenohypofysesysteem. Tuberculose, malaria en syfilis veroorzaakten in het recente verleden vaak destructieve processen in de hypothalamus en hypofyse, met de daaropvolgende ontwikkeling van het syndroom van Simmonds. Een afname van de algehele incidentie van deze chronische infecties heeft hun rol bij het ontstaan van hypothalamus-hypofyse-insufficiëntie verminderd.

De ziekte kan worden voorafgegaan door griep, encefalitis, tyfus, dysenterie, purulente processen in verschillende organen en weefsels met trombo-embolische complicaties en hypofysenecrosis, craniocerebraal trauma gepaard gaande met intracerebrale bloedingen in de hypothalamus of hypofyse met de vorming van cysten als gevolg van hematoomresorptie. De ontwikkeling van hypopituïtarisme kan gebaseerd zijn op schimmelinfecties, hemochromatose, sarcoïdose, primaire en metastatische tumoren.

Een van de meest voorkomende oorzaken van de ziekte bij vrouwen is abortus en met name een bevalling, gecompliceerd door eclampsie in de laatste maanden van de zwangerschap, sepsis, trombo-embolie, massaal (700-1000 ml) bloedverlies, wat leidt tot een verminderde bloedsomloop in de hypofyse, angiospasmen, hypoxie en necrose. Herhaalde en frequente zwangerschappen en bevallingen, als factoren die de hypofyse functioneel belasten, kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van hypopituïtarisme. De laatste jaren is hypothalamus-hypofyse-insufficiëntie bij vrouwen met ernstige toxicose in de tweede helft van de zwangerschap in sommige gevallen geassocieerd met de ontwikkeling van auto-immuunprocessen (autoagressie). Bewijs hiervoor is de detectie van auto-antilichamen tegen het extract van de hypofysevoorkwab.

Hoewel zeldzaam, kunnen ischemische veranderingen in het gen ook bij mannen optreden na gastro-intestinale en neusbloedingen en als gevolg van systematische, langdurige donatie.

Bij een aantal patiënten kan de oorzaak van hypopituïtarisme niet worden vastgesteld (idiopathisch hypopituïtarisme).

Ongeacht de aard van de schadelijke factor en de aard van het destructieve proces dat uiteindelijk leidt tot atrofie, rimpelvorming en sclerose van de hypofyse, is de pathogenetische basis van de ziekte in alle klinische varianten van hypothalamus-hypofyse-insufficiëntie een afname of volledige onderdrukking van de productie van adenohypofyse-trope hormonen. Dit resulteert in secundaire hypofunctie van de bijnieren, schildklier en geslachtsklieren. In zeldzame gevallen van gelijktijdige betrokkenheid van de achterkwab of hypofysesteel bij het pathologische proces is een daling van de vasopressinespiegel met de ontwikkeling van diabetes insipidus mogelijk. Er moet rekening mee worden gehouden dat een gelijktijdige daling van ACTH en corticosteroïden, antagonisten van vasopressine in relatie tot de waterstofwisseling, de klinische manifestaties van vasopressinedeficiëntie kan nivelleren en verzachten. Een afname van de activiteit ervan als reactie op de osmolaire belasting wordt echter waargenomen bij patiënten met het syndroom van Sheehan en bij afwezigheid van klinische tekenen van diabetes insipidus. Tegen de achtergrond van substitutietherapie met corticosteroïden is manifestatie van diabetes insipidus mogelijk. Afhankelijk van de lokalisatie, omvang en intensiteit van het destructieve proces, uniform, volledig (panhypopituïtarisme) of gedeeltelijk, is verlies of afname van de hormoonproductie in de hypofyse mogelijk wanneer de productie van één of meer hormonen behouden blijft. Zeer zelden, met name bij het lege sella-syndroom, kan er sprake zijn van geïsoleerde hypofunctie van één van de trope hormonen.

Een afname van de productie van groeihormoon, en daarmee het algehele effect ervan op de eiwitsynthese, leidt tot progressieve atrofie van gladde spieren, skeletspieren en inwendige organen (splanchnomycose). Er bestaat een theorie dat de betrokkenheid van de hypothalamuskernen bij het pathologische proces de snelheid van ontwikkeling en de ernst van de uitputting bepaalt.

Een defect in de prolactinesynthese leidt tot agalactie. Daarnaast kan posttraumatisch hypothalamisch panhypopituïtarisme met verlies van prolactineremmende factor gepaard gaan met hoge prolactinespiegels. Hyperprolactinemie en hypopituïtarisme worden waargenomen bij maligne prolactinomen.

Tijdelijke of aanhoudende hypopituïtarisme, gedeeltelijk of volledig, kan een chirurgische of radiologische behandeling van hypofyse- en hypothalamustumoren compliceren. Hypofysectomie wordt soms ook uitgevoerd om contra-insulaire hormonen te onderdrukken bij patiënten met ernstige, progressieve diabetische retinopathie met dreigend verlies van het gezichtsvermogen.

Pathologische anatomie

Panhypopituïtarisme ontwikkelt zich wanneer ten minste 90-95% van het hypofyseweefsel beschadigd is. In zeldzame gevallen wordt het veroorzaakt door hypofysaire aplasie als gevolg van de aangeboren afwezigheid van het orgaan of een defect in de vorming van het zakje van Rathke. Soms ontbreekt alleen de voorkwab van de klier. Aangeboren atrofie treedt meestal op als gevolg van compressie van de hypofyse door een cyste uit het zakje van Rathke.

Acute ontsteking van de hypofyse (purulente hypofysitis) als oorzaak van panhypopituïtarisme treedt op als gevolg van bloedvergiftiging of infectie vanuit aangrenzende gebieden. In deze gevallen kunnen abcessen ontstaan die de hypofyse vernietigen. Een van de zeldzame oorzaken van panhypopituïtarisme is lymfoïde hypofysitis met massale lymfoïde infiltratie van de klier en vervanging van hypofyseweefsel door lymfoïde weefsel, wat kan samengaan met auto-immuunziekten van andere endocriene organen.

Granulomateuze hypofyseletsels van verschillende etiologieën gaan vaak gepaard met hypopituïtarisme als gevolg van de vernietiging van hypofyseweefsel. Tuberculose van dit endocriene orgaan treedt op tijdens de verspreiding van het proces, en pathologische veranderingen daarin zijn typisch voor tuberculose van elke lokalisatie. Syfilis van de hypofyse ontwikkelt zich ofwel als een proces van diffuse littekenvorming ofwel als een gummateuze uitgroei die klierweefsel vernietigt.

Hypothalamische insufficiëntie als gevolg van syfilitische schade, sarcoïdose, reuzencelgranulomen, suprasellaire metastasen (pineale germinomen en andere tumoren) zijn mogelijke oorzaken van panhypopituïtarisme.

Bij gegeneraliseerde hemochromatose en hemosiderosis wordt ijzer afgezet in de parenchymateuze cellen van de hypothalamus en hypofyse, gevolgd door vernietiging van deze cellen en ontwikkeling van fibrose, meestal in de hypofysevoorkwab. Bij histiocytose worden vaak X-xanthoomafzettingen en histiocytaire celinfiltraten in beide hypofyselobben aangetroffen. Deze veroorzaken vernietiging van kliercellen.

Chronische hypofyse-insufficiëntie kan worden veroorzaakt door een functioneel inactief chromofoob adenoom van de hypofyse, intrasellair en extrasellair cysten, tumoren: craniofaryngioom, glioom van de hypothalamus of chiasma opticum, suprasellair meningioom, angioom van de hypofysesteel, enz. In al deze gevallen kan trombose van de poortaders de belangrijkste oorzaak zijn van de vernietiging van hypofyseweefsel. Vernietiging van het infundibulum leidt tot volledige necrose van de hypofysevoorkwab. De oorzaak van necrose van de adenohypofyse bij het syndroom van Sheehan is een occlusieve spasme van de arteriolen op de plaats waar ze de voorkwab binnendringen; dit duurt 2-3 uur, gedurende welke necrose van de hypofyse optreedt. Hervatting van de bloedstroom door de vaten van het infundibulum herstelt de circulatie door de door ischemie beschadigde poortaders niet. Het intravasculaire stollingssyndroom dat vaak gepaard gaat met postpartumbloedingen leidt tot trombose van passief uitgerekte bloedvaten en tot necrose van een aanzienlijk deel van de hypofyse, met name het centrale deel. Op deze plaats ontstaat een litteken, dat verkalkt en zelfs verbenend wordt.

Het familiair hypopituïtarismesyndroom, geassocieerd met een vergrote sella turcica en het "lege sella turcica"-syndroom, treedt op als gevolg van een hypofysetumor die aanwezig was in de kindertijd en die in de loop van de tijd spontaan is afgenomen, maar onomkeerbare compressie en atrofie van de adenohypofyse heeft veroorzaakt.

Bij mensen die zijn overleden aan hypofysefalen, wordt 1-2 tot 10-12% intact hypofyseweefsel aangetroffen. In de neurohypofyse worden uitgesproken subcapsulaire atrofie en littekenvorming waargenomen. In de hypothalamus (in de achterste, supraoptische en paraventriculaire kernen) ontwikkelen zich na verloop van tijd atrofische veranderingen, en in de subventriculaire kernen neuronale hypertrofie. In de inwendige organen (hart, lever, milt, nieren, schildklier, geslachtsklieren en bijnieren) treden atrofische veranderingen op, soms met uitgesproken fibrose.