Diagnose van systemische lupus erythematosus

De diagnose systemische lupus erythematodes wordt gesteld op basis van een combinatie van klinische, instrumentele, laboratorium- en morfologische verschijnselen die bij de patiënt aanwezig zijn. Hiervoor is een uitgebreid onderzoek nodig.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Laboratoriumdiagnostiek van systemische lupus erythematodes

Klinisch bloedonderzoek. De actieve periode van systemische lupus erythematodes wordt gekenmerkt door een verhoogde bezinkingssnelheid (ESR), de ontwikkeling van leukopenie met lymfopenie, en hemolytische anemie met een positieve Coombs-reactie wordt minder vaak gevonden. Hypochrome anemie kan een gevolg zijn van een chronisch ontstekingsproces en intoxicatie, verborgen bloedingen, enz.

Trombocytopenie (meestal matig) wordt meestal gediagnosticeerd bij patiënten met secundaire APS. In sommige gevallen ontwikkelt zich auto-immuun trombocytopenie, veroorzaakt door de vorming van antilichamen tegen bloedplaatjes.

Algemene urineanalyse. Proteïnurie, hematurie, leukocyturie en cilindrurie van verschillende ernstgraden worden gedetecteerd, in overeenstemming met het type en de activiteit van lupusnefritis.

Biochemische bloedtest. Veranderingen in biochemische parameters zijn niet-specifiek; ze worden bestudeerd om de functies van verschillende organen en systemen te beoordelen. Een verhoging van de C-reactieve proteïne-spiegel is niet typisch voor systemische lupus erythematodes, maar wordt meestal opgemerkt wanneer er een secundaire infectie optreedt.

Immunologische diagnostiek van systemische lupus erythematodes

ANF (antinucleaire antilichamen) is een heterogene groep antilichamen die reageren met verschillende componenten van de celkern. De gevoeligheid van deze test is zeer significant (95% van de patiënten met systemische lupus erythematodes), maar de specificiteit is laag (deze wordt vaak bepaald bij patiënten met andere reumatische en niet-reumatische aandoeningen).

Antilichamen tegen dubbelstrengs DNA worden aangetroffen bij 20-70% van de patiënten met systemische lupus erythematodes. Ze zijn zeer specifiek voor systemische lupus erythematodes en hun niveau correleert meestal met de activiteit van de ziekte, vooral bij lupus nefritis.

Antihistonantistoffen zijn kenmerkender voor het geneesmiddelgeïnduceerde lupusachtig syndroom; bij systemische lupus erythematodes worden ze in verband gebracht met de ontwikkeling van artritis.

Antilichamen tegen het Sm-antigeen zijn zeer specifiek voor systemische lupus erythematodes, maar worden slechts bij 20-30% van de patiënten aangetroffen.

Lage titers van AT tegen kleine nucleaire ribonucleoproteïnen bij systemische lupus erythematodes worden gewoonlijk aangetroffen bij het syndroom van Raynaud en leukopenie; hoge titers worden aangetroffen bij patiënten met gemengde bindweefselziekte.

Antilichamen tegen SS-A/Ro-antigeen en SS-B/La-antigeen zijn minder kenmerkend voor systemische lupus erythematodes en geassocieerd met lymfopenie, trombocytopenie, fotodermatitis en longfibrose. Ze worden aangetroffen bij 60-80% van de patiënten met het syndroom van Sjögren; deze antigenen zijn ook kenmerkend voor subacute cutane en geneesmiddelgeïnduceerde lupus.

Anti-cardiolipine-antilichamen (ACL), antilichamen tegen S2 glycoproteïne 1, lupus anticoagulans, worden bij gemiddeld 60% van de kinderen met systemische lupus erythematodes aangetoond. Dit zijn markers van secundaire APS.

Reumafactor (IgM-klasse auto-antilichamen die reageren met het Fc-fragment van IgG) wordt vaak waargenomen bij kinderen met systemische lupus erythematodes die een ernstig gewrichtssyndroom hebben.

LE-cellen zijn polymorfonucleaire neutrofielen (minder vaak eosinofielen of basofielen) met een gefagocyteerde celkern of individuele fragmenten daarvan, gevormd in aanwezigheid van antilichamen tegen het DNA-histoncomplex. Deze cellen worden gemiddeld bij 70% van de kinderen met systemische lupus erythematodes aangetroffen.

Een afname van de totale hemolytische activiteit van het complement (CH50) en zijn componenten (C3, C4) correleert doorgaans met de activiteit van lupus nefritis en kan in sommige gevallen het gevolg zijn van een genetisch bepaalde deficiëntie.

Instrumentele methoden voor de diagnostiek van lupus erythematodes

Bewegingsapparaat: röntgenfoto van botten en gewrichten, echografie van gewrichten en zachte weefsels, MRI (indien geïndiceerd), densitometrie.

Ademhalingsstelsel: röntgenfoto van de borstkas (minstens eenmaal per jaar), CT-scan van de borstkas (indien geïndiceerd), echocardiografie (om pulmonale hypertensie op te sporen).

Cardiovasculair systeem: ECG, echocardiografie, Holter ECG-bewaking (indien geïndiceerd).

Maag-darmkanaal: echografie van de buikorganen, oesofagogastroduodenoscopie, CT en MRI (indien geïndiceerd).

Zenuwstelsel: indien geïndiceerd - elektro-encefalografie, CT, MRI.

De classificatiecriteria van de American Rheumatology Association worden het meest gebruikt om de diagnose systemische lupus erythematodes te stellen.

Criteria van de American Rheumatology Association voor de diagnose van systemische lupus erythematodes (1997)

Criteria	Definitie
Uitslag in de jukbeenregio	Vaste erytheem, vlak of verheven, op de jukbeenbogen met een neiging zich uit te breiden tot de neuslippenplooien
Discoïde uitslag	Erythemateuze verhoogde plaques met keratotische laesies en folliculaire pluggen; oudere laesies kunnen atrofische littekens hebben
Fotosensibilisatie	Huiduitslag als gevolg van een ongebruikelijke reactie op blootstelling aan de zon, op basis van medische geschiedenis of observaties
Mondzweren	Zweren in de mond of neuskeelholte, meestal pijnloos, waargenomen door een arts
Artritis	Niet-erosieve artritis van twee of meer perifere gewrichten, gekenmerkt door pijn, zwelling of vochtophoping
Serositis	A) Pleuritis (voorgeschiedenis van pleurale pijn, pleurale wrijving bij auscultatie, pleurale effusie); B) pericarditis (pericardiale wrijving, pericardiale effusie, ECG-signalen)
Nierschade	A) Aanhoudende proteïnurie >0,5 g/dag; B) cilindrurie (erytrocyten, hemoglobine, korrelige, gemengde cilinders)
Neurologische aandoeningen	Aanvallen of psychoses die niet gerelateerd zijn aan medicijnen of stofwisselingsstoornissen als gevolg van uremie, ketoacidose, elektrolytenonevenwicht
Hematologische aandoeningen	A) Hemolytische anemie met reticulocytose; B) leukopenie (<4x10 9 /l) met 2 of meer bepalingen; B) lymfopenie (<1,5x10 9 /l) in 2 of meer onderzoeken; D) trombocytopenie (<100x10 9 /l) niet geassocieerd met medicijngebruik
Immuunziekten	A) Antilichamen tegen natuurlijk DNA in verhoogde titers; B) de aanwezigheid van antilichamen tegen het Sm-antigeen; B) de aanwezigheid van AFA: Verhoogde titer van lupus anticoagulans (IgM of IgG); detectie van lupus anticoagulans via standaardmethode; vals-positieve Wasserman-reactie gedurende ten minste 6 maanden bij afwezigheid van syfilis, bevestigd door de immobilisatiereactie van bleek treponema of in de absorptietest van fluorescerende antitreponemale antilichamen
ANF (antinucleaire antilichamen)	Verhoogde ANF-titer in een immunofluorescentietest of een andere soortgelijke test, niet geassocieerd met het nemen van medicijnen die geneesmiddelgeïnduceerde lupus kunnen veroorzaken

Indien de patiënt 4 of meer symptomen in welke combinatie dan ook heeft, wordt de diagnose als betrouwbaar beschouwd. Indien er 3 symptomen zijn, wordt de diagnose als waarschijnlijk beschouwd.

De sensitiviteit van deze criteria bedraagt 78-96% en de specificiteit 89-96%.

Stadia van activiteit van systemische lupus erythematodes

De activiteit van systemische lupus erythematodes wordt bepaald op basis van de ernst van de toestand van de patiënt, rekening houdend met de totaliteit en de mate van ernst van de bestaande klinische en laboratoriumsymptomen van de ziekte.

Er zijn 3 gradaties van activiteit van systemische lupus erythematodes:

Bij hoge activiteit (graad III) worden hoge koorts, uitgesproken veranderingen in de inwendige organen (nefritis met nefrotisch syndroom, endomyocarditis, pericarditis met effusie en/of exsudatieve pleuritis), ernstige schade aan het centrale zenuwstelsel, de huid (dermatitis), het bewegingsapparaat (acute polyartritis en/of polymyositis) en andere waargenomen, vergezeld van uitgesproken veranderingen in laboratoriumparameters, waaronder een significante stijging van de ESR (meer dan 45 mm/u) en immunologische parameters (verhoogde titers van ANF en antilichamen tegen DNA, een significante daling van de totale hemolytische activiteit van het complement en zijn componenten C3, C4).

Lupuscrisis wordt gediagnosticeerd bij patiënten in kritieke toestand, gekenmerkt door de ontwikkeling van functioneel falen van een orgaan tegen de achtergrond van een te hoge activiteit van het pathologische proces.

Bij matige activiteit (graad II)De koorts is meestal subfebriel, tekenen van schade aan diverse organen komen matig tot uiting. Patiënten kunnen polyartralgie of polyartritis, dermatitis, matige reacties van de sereuze membranen, nefritis zonder nefrotisch syndroom en nierfunctiestoornissen, myocarditis, enz. hebben. De bezinkingssnelheid (ESR) is verhoogd binnen 25-45 mm/u, een toename van de titers van ANF, antilichamen tegen DNA en circulerende immuuncomplexen wordt opgemerkt.

Bij lage activiteit (1 graad)De algemene toestand van de patiënten is doorgaans niet verstoord, de laboratoriumparameters zijn licht afwijkend en tekenen van schade aan inwendige organen worden alleen vastgesteld door middel van uitgebreid instrumenteel onderzoek. Klinisch worden milde tekenen van huid- en gewrichtsaandoeningen waargenomen.

Het beoordelen van de mate van activiteit van het pathologische proces is van cruciaal belang voor het bepalen van de behandelingsstrategie van de patiënt in elk stadium van de ziekte.

De toestand van remissie wordt bepaald als er bij de patiënt geen klinische of laboratoriumtekenen van procesactiviteit zijn.

Om de toestand van de patiënt tijdens dynamische observatie nauwkeuriger te kunnen beoordelen, worden verschillende score-indices gebruikt.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Beoordeling van de activiteit van systemische lupus erythematodes volgens de ECLAM-schaal (European Consensus Lupus Activity Measurement)

1. Algemene symptomen (één van de volgende x 0,5 punten)

Koorts	Ochtendtemperatuur boven 37,5 C, niet geassocieerd met infectie
Vermoeidheid	Subjectief gevoel van verhoogde vermoeidheid

2. Symptomen van gewrichtsschade (één van de volgende x 0,5 punten)

Artritis	Niet-erosieve artritis die twee of meer perifere gewrichten aantast (pols, distale of proximale interfalangeale gewrichten, metacarpofalangeale gewrichten)
Artralgie	Gelokaliseerde pijn zonder objectieve symptomen van ontsteking van 2 of meer perifere gewrichten)

Voor. Symptomen van actieve huid- en slijmvliesletsels

Erythemateuze uitslag in de jukbeenstreek	Vaste erytheem, vlak of verheven, in de jukbeenstreek met een neiging tot verspreiding naar de nasolabiale regio
Gegeneraliseerde huiduitslag	Een maculopapuleuze uitslag die niet met medicijnen in verband wordt gebracht. Deze kan overal op het lichaam voorkomen, ongeacht de blootstelling aan de zon.
Discoïde uitslag	Erythemateuze of gedepigmenteerde verheven plaque met aanhechtende keratische schaal of folliculaire plug
Cutane vasculitis	Inclusief digitale ulcera, purpura, urticaria, bulleuze erupties
Mondzweren	Zweren in de mond of neusholte, meestal pijnloos, die door een arts kunnen worden vastgesteld

3b. Ontwikkeling van symptomen van huid- en slijmvliesbeschadiging (x 1 punt indien de bovengenoemde tekenen opnieuw verschijnen; +1 punt indien een toename van de ernst van de tekenen wordt opgemerkt na de laatste observatie)
4. Myositis (x 2 punten indien bevestigd door verhoogde CPK-waarden en/of EMG of histologisch onderzoek)
5. Pericarditis (x 1 punt indien bevestigd door ECG of EchoCG of door het luisteren naar pericardiale wrijving tijdens auscultatie)
6. Tekenen van darmletsels (één van de volgende x 2 punten)
Intestinale vasculitis	Duidelijke tekenen van acute intestinale vasculitis
Aseptische peritonitis	Abdominale effusie bij afwezigheid van infectie
7. Symptomen van longaandoeningen (één van de volgende x 1 punt)
Pleuritis	(adhesief of exsudatief, bevestigd door auscultatie of radiografie)
Longontsteking	Enkele of meerdere vertroebelingen op röntgenfoto's die ziekteactiviteit weerspiegelen en niet verband houden met een infectie
Progressieve dyspneu	-
8. Symptomen van psychoneurologische stoornissen (één van de volgende x 2 punten)
Hoofdpijn/migraine	Recent ontstane, aanhoudende of hardnekkige klachten, moeilijk te behandelen met pijnstillers en gemakkelijk te behandelen met corticosteroïden
Epilepsie	Kleine of grote aanvallen en choreokinetisch syndroom die zich niet ontwikkelen als gevolg van bijwerkingen van geneesmiddelen of stofwisselingsstoornissen
Hartinfarct	-
Encefalopathie	Verminderd geheugen, oriëntatie, perceptie en rekenvaardigheid
Psychoses	Als de medicijnen niet werken
9a. Symptomen van nierschade (één van de volgende x 0,5 punten)
Proteïnurie	Dagelijkse proteïnurie >0,5 g/dag
Urine sediment	Erythrocyturie, cilindrurie
Hematurie	Macroscopisch of microscopisch
Verhoogde creatininespiegels of verlaagde creatinineklaring	"
9b. Ontwikkeling van symptomen van nierschade (x 2 punten als een van de bovenstaande tekenen van nierschade opnieuw wordt opgemerkt of als er wordt waargenomen dat deze verergert in vergelijking met de laatste observatie)
10. Tekenen van hematologische aandoeningen (één van de volgende x 1 punt)
Niet-hemolytische anemie	Coombs-negatieve hypochrome of normochrome anemie zonder reticulocytose)
Hemolytische anemie	Coombs-positieve hemolytische anemie met reticulocytose
Leukopenie	<3500 of lymfopenie <1500/µl
Trombocytopenie	<100.000vmkl
11. ESR	<25 mm/u bij afwezigheid van andere oorzaken
12. Hypocomplementemie (één van de volgende x 1 punt)
SZ	Radiale diffusie of nefelometrie
CH50	Standaard hemolytische methode
12b. Ontwikkeling van hypocomplementemie (x 1 punt met een significante daling van het complementniveau (C4) vergeleken met de laatste observatie)

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Eindscore

Als myositis, symptomen van psychoneurologische aandoeningen en nierschade de enige geregistreerde punten zijn in de punten 1-10, worden er 2 punten bijgeteld. Als de berekening geen geheel getal oplevert, moet het naar beneden worden afgerond als de waarde kleiner is dan 6 en naar boven als de waarde groter is dan 6. Als de eindscore groter is dan 10, moet deze naar boven worden afgerond op 10.

Beoordeling van de activiteit van systemische lupus erythematodes met behulp van de SLEDAI-2K-schaal

Punten	SLEDAI-account	Symptomen	Definitie
8	-	Epileptische aanval	Recente symptomen. Stofwisselings-, infectie- en medicamenteuze oorzaken moeten worden uitgesloten.
8		Psychose	Verminderd vermogen om normale activiteiten uit te voeren als gevolg van duidelijke veranderingen in de perceptie van de werkelijkheid, waaronder hallucinaties, rusteloos denken, sterk verminderd associatief vermogen, uitputting van denkprocessen, opvallende onlogische denkpatronen, bizar, gedesorganiseerd of katatoon gedrag. Moet worden onderscheiden van soortgelijke aandoeningen veroorzaakt door uremie of medicijnen.
8		Organische hersensyndromen	Verminderd mentaal functioneren met verstoring van oriëntatie, geheugen of andere intellectuele vermogens met acute aanvang en wisselende klinische symptomen, waaronder bewustzijnsvertroebeling met verminderd concentratievermogen en onvermogen om de aandacht op de omgeving te houden, plus ten minste twee van de volgende: verminderde waarneming, onsamenhangende spraak, slapeloosheid of slaperigheid overdag, verminderde of verhoogde psychomotorische activiteit. Stofwisselings-, infectie- en geneesmiddeleneffecten dienen te worden uitgesloten.
8		Visuele beperking	Veranderingen in het netvlies (waaronder cellichamen, bloedingen, sereus exsudaat of bloedingen in het vaatvlies) of neuritis optica. Deze moeten worden onderscheiden van aandoeningen die worden veroorzaakt door hypertensie, infectie of bijwerkingen van geneesmiddelen.
8	-	Disfunctie van de hersenzenuw	Nieuwe sensorische of motorische neuropathie van de hersenzenuwen
8	-	Hoofdpijn	Ernstige aanhoudende hoofdpijn die niet reageert op narcotische pijnstillers
8	-	Cerebrale circulatiestoornis	Een nieuw optredend cerebrovasculair accident (CVA). Moet worden onderscheiden van aandoeningen die ontstaan als gevolg van atherosclerose.
8		Vasculitis	Zweren, gangreen, pijnlijke knobbeltjes op de vingers, periunguale infarcten, bloedingen of bevindingen bij biopsieën of angiogrammen die wijzen op vasculitis
4	-	Artritis	>2 pijnlijke gewrichten met tekenen van ontsteking (zwelling of vochtophoping)
4	~	Myositis	Pijn/zwakte in de proximale spieren in verband met verhoogde CPK/aldolase-niveaus, of bevindingen bij EMG of biopsie die overeenkomen met myositis
4	-	Cilindrurie	Granulaire of rode bloedcelafgietsels
4		Hematurie	>5 erytrocyten in het gezichtsveld. Hematurie veroorzaakt door urolithiasis, infecties en andere oorzaken moet worden uitgesloten.
4	-	Proteïnurie	>0,5 g/dag
4	-	Leukocyturie	>5 leukocyten in het gezichtsveld. De mogelijkheid van infectieuze oorzaken van leukocyturie moet worden uitgesloten.
2	-	Huiduitslag	Ontstekingsuitslag
2	-	Kaalheid	Toenemende focaal of diffuus haaruitval
2	-	Zweren van het slijmvlies	Zweren van het slijmvlies van mond en neus
2	-	Pleuritis	Pijn op de borst met pleurale wrijving of pleurale effusie of pleurale effusie
2	-	Pericarditis	Pericardiale pijn met een van de volgende symptomen: pericardiale wrijving, elektrocardiografische of echografische bevestiging
2	-	Laag complement	Een daling van het CH50-, C3- of C4-niveau onder de ondergrens van de norm (volgens het testlaboratorium)
2	-	Verhoogde anti-DNA-niveaus	>25% Farr-binding of boven het referentiebereik van het testlaboratorium
1	-	Koorts	>38 C, infectieuze oorzaken moeten worden uitgesloten
1	-	Trombocytopenie	< 100x10 7 l, de factor van blootstelling aan het geneesmiddel moet worden uitgesloten
1	-	Leukopenie	<3x10 9 /l, blootstelling aan het geneesmiddel moet worden uitgesloten

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Totale SLEDAI-score

De SLEDAI-scorekolom wordt met punten ingevuld als het symptoom aanwezig was op het moment van het onderzoek of zich in de 10 dagen voorafgaand aan het onderzoek heeft voorgedaan. In tegenstelling tot de SLEDAT-schaal, houdt de SLEDAI-1K rekening met aanhoudende activiteit in combinatie met huiduitslag, slijmvlieszweren, alopecia en proteïnurie. De SLEDAI-schaal houdt alleen rekening met recidief of het primaire optreden van symptomen zoals huiduitslag, alopecia, slijmvlieszweren en proteïnurie, terwijl de SLEDAI-2K-schaal rekening houdt met elke variant van deze symptomen (nieuw ontstaan, recidief, aanhoudende activiteit).

Differentiële diagnose van lupus erythematodes

Bij de meeste kinderen (>80%) ontwikkelt zich binnen enkele weken (minder vaak maanden) na het begin van de eerste symptomen een polysyndromaal klinisch beeld met tekenen van schade aan diverse organen en systemen. Als een patiënt een lupus "vlinder" heeft, wordt de diagnose meestal al vroeg in de ziekte gesteld. Moeilijkheden bij het diagnosticeren van systemische lupus erythematodes ontstaan wanneer er bij het kind geen karakteristieke erythemateuze huiduitslag aanwezig is. Differentiële diagnostiek is in dergelijke gevallen vereist bij aandoeningen met een polysyndromaal klinisch beeld:

• reumatische systemische vormen van juveniele reumatoïde artritis, juveniele dermatomyositis, acute reumatische koorts, ziekte van Henoch-Schönlein, primair antifosfolipidensyndroom, polyarteriitis nodosa, microscopische polyarteriitis, enz.;
• hematologische ziekten: hemolytische anemie, ITP;
• lymfoproliferatieve ziekten: lymfogranulomatose, lymfoom;
• infectieziekten: borreliose (ziekte van Lyme), hepatitis B en C met extrahepatische verschijnselen, tuberculose, syfilis, yersiniose, HIV-infectie, enz.;
• inflammatoire darmziekten: niet-specifieke colitis ulcerosa met systemische manifestaties, ziekte van Crohn;
• nierziekten: glomerulonefritis, enz.;
• infectieuze endocarditis;
• geneesmiddelgeïnduceerde lupus en paraneoplastisch lupusachtig syndroom.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]