Lupus erythematosus en lupus nefritis - Symptomen

De symptomen van lupus nefritis zijn polymorf en bestaan uit een combinatie van verschillende symptomen, waarvan sommige specifiek zijn voor systemische lupus erythematodes.

• Verhoogde lichaamstemperatuur (van lichte koorts tot hoge koorts).
• Huidletsels: het meest voorkomend zijn erytheem van het gezicht in de vorm van een "vlinder", schijfvormige huiduitslag, hoewel erythemateuze huiduitslag op andere plaatsen ook mogelijk is, evenals zeldzamere soorten huidletsels (urticariële, hemorragische, papulonecrotische huiduitslag, reticulaire of dendritische livedo met ulceratie).

• Gewrichtsschade uit zich meestal in polyartralgie en artritis van de kleine gewrichten van de handen, zelden gepaard gaand met gewrichtsmisvorming.
• Polyserositis (pleuritis, pericarditis).
• Perifere vasculitis: capillaire ziekte van de vingertoppen, minder vaak van de handpalmen en voetzolen, cheilitis (vasculitis rond de rode rand van de lippen), enantheem van het mondslijmvlies.
• Longschade: fibroserende alveolitis, discoïde atelectase, hoge positie van het middenrif, leidend tot de ontwikkeling van restrictief respiratoir falen.
• CZS-laesies: lupus cerebrovasculitis, meestal gemanifesteerd door hevige hoofdpijn, epileptische aanvallen en psychische stoornissen. Zeldzame laesies van het zenuwstelsel zijn onder andere transversale myelitis, die een ongunstige prognose heeft.
• Schade aan het hart: myocarditis komt vaker voor, Libman-Sachs endocarditis minder vaak; schade aan de kransslagaders is ook mogelijk.
• Nierschade: glomerulonefritis van wisselende ernst.
• Trofische stoornissen: snel gewichtsverlies, alopecia, nagelbeschadiging.
• Lymfadenopathie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathomorfologie van lupus erythematodes en lupus nefritis

Het morfologische beeld van lupus nefritis wordt gekenmerkt door significant polymorfisme. Naast de histologische veranderingen die kenmerkend zijn voor glomerulonefritis in het algemeen (proliferatie van glomerulaire cellen, expansie van het mesangium, veranderingen in de basale membranen van de haarvaten, beschadiging van de tubuli en het interstitium), worden specifieke (hoewel niet pathognomonische) morfologische tekenen van lupus nefritis opgemerkt: fibrinoïde necrose van de capillaire lussen, pathologische veranderingen in de celkernen (karyorrhexis en karyopyknose), scherpe focale verdikking van de basale membranen van de glomerulaire haarvaten in de vorm van "draadlussen", hyaliene trombi, hematoxylinelichaampjes.

Immunohistochemisch onderzoek toont IgG-afzettingen in de glomeruli aan, vaak in combinatie met IgM en IgA, evenals de C3-component van complement en fibrine. Elektronenmicroscopisch onderzoek toont afzettingen van immuuncomplexen van verschillende lokalisaties: subendotheliaal, subepitheliaal, intramembraneus en mesangiaal. Het pathognomonische teken van lupus nefritis zijn intra-endotheliale virusachtige insluitsels in de glomerulaire capillairen, die lijken op paramyxovirussen.

In 50% van de gevallen worden naast glomerulaire veranderingen ook tubulo-interstitiële veranderingen waargenomen (in de vorm van dystrofie en atrofie van het tubulaire epitheel, infiltratie van het interstitium door mononucleaire cellen, sclerosehaarden). De ernst van de tubulo-interstitiële veranderingen komt in de regel overeen met de ernst van de glomerulaire laesie; een geïsoleerde tubulo-interstitiële laesie komt uiterst zelden voor. Bij 20-25% van de patiënten wordt schade aan kleine niervaten vastgesteld.

Klinische varianten van lupus nefritis

De moderne klinische classificatie van lupus nefritis werd voorgesteld door IE Tareeva (1976). Afhankelijk van de ernst van de symptomen van lupus nefritis, de aard van het beloop en de prognose, kunnen verschillende varianten van lupus nefritis worden onderscheiden, die verschillende therapeutische benaderingen vereisen.

• Actieve nefritis.
  • Snel progressieve lupus nefritis.
  • Langzaam progressieve lupus nefritis:
    • met nefrotisch syndroom;
    • met uitgesproken urinair syndroom.
• Inactieve nefritis met minimaal urinair syndroom of subklinische proteïnurie.
• De symptomen van lupus nefritis zijn afhankelijk van de morfologische variant.
• Bij 10-15% van de patiënten ontwikkelt zich een snel progressieve lupus nefritis.
  • Volgens het klinische beeld komt het overeen met klassieke subacute maligne glomerulonefritis en wordt het gekenmerkt door een snelle toename van nierfalen veroorzaakt door de activiteit van het nierproces, evenals nefrotisch syndroom, erythrocyturie en arteriële hypertensie, voornamelijk ernstig.
  • Een karakteristiek kenmerk van snel progressieve lupus nefritis is de frequente (bij meer dan 30% van de patiënten) ontwikkeling van het DIC-syndroom, klinisch gemanifesteerd door bloedingen (huidhemorragisch syndroom, neus-, baarmoeder-, gastro-intestinale bloedingen) en trombose en gekarakteriseerd door laboratoriumtekenen zoals het optreden of toenemen van trombocytopenie, bloedarmoede, een verlaagd fibrinogeengehalte in het bloed en een toename van de concentratie van fibrine-afbraakproducten in het bloed.
  • Vaak gaat de snel voortschrijdende lupus nefritis gepaard met schade aan het hart en het centrale zenuwstelsel.
  • Morfologisch gezien komt deze variant het vaakst overeen met diffuse proliferatieve lupus nefritis (klasse IV), vaak met halve manen.
  • De isolatie van deze vorm van de ziekte komt door de slechte prognose, de gelijkenis van het klinische beeld met andere snel progressieve nefritis en de noodzaak om de meest actieve therapie te gebruiken.
• Bij 30-40% van de patiënten ontstaat actieve lupus nefritis met nefrotisch syndroom.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Lupus nefritis

Lupus nefritis is een van de meest voorkomende oorzaken van nefrotisch syndroom bij jonge vrouwen. De kenmerken van lupus nefrotisch syndroom zijn onder meer de zeldzaamheid van zeer hoge proteïnurie (zoals bijvoorbeeld waargenomen bij renale amyloïdose) en, dientengevolge, een geringere ernst van hypoproteïnemie en hypoalbuminemie, een frequente combinatie met arteriële hypertensie en hematurie, en een geringere neiging tot recidief dan bij chronische glomerulonefritis. De meeste patiënten hebben hypergammaglobulinemie, soms uitgesproken, en, in tegenstelling tot patiënten met andere etiologieën van nefrotisch syndroom, matig verhoogde waarden van α- ₂ -globulinen en cholesterol. Morfologisch onderzoek toont meestal diffuse of focale proliferatieve lupus nefritis aan, minder vaak membraanachtig (respectievelijk klasse III, IV en V).

• Actieve lupus nefritis met uitgesproken urinair syndroom, gekenmerkt door proteïnurie van 0,5 tot 3 g/dag, erythrocyturie,
  leukocyturie, wordt waargenomen bij ongeveer 30% van de patiënten.
  • Hematurie is een belangrijke criterium voor de activiteit van lupus nefritis. De meeste patiënten hebben ernstige en aanhoudende microhematurie, meestal gecombineerd met proteïnurie, en in 2-5% van de gevallen wordt macrohematurie opgemerkt. Geïsoleerde hematurie (hematurische nefritis) wordt zelden waargenomen.
  • Leukocyturie kan een gevolg zijn van zowel het lupusproces zelf in de nieren als van een bijkomende secundaire urineweginfectie. Om deze processen te differentiëren (en te beslissen over de tijdige start van antibacteriële therapie), is het raadzaam om de leukocytenformule van het urinesediment te onderzoeken: bij een exacerbatie van lupus nefritis wordt lymfocyturie gedetecteerd (meer dan 20%) en bij een secundaire infectie overheersen neutrofielen in het urinesediment (meer dan 80%).
  • Arteriële hypertensie wordt waargenomen bij meer dan 50% van de patiënten met deze vorm van lupus nefritis.
  • Het morfologische beeld wordt even vaak vertegenwoordigd door proliferatieve lupus nefritis en mesangiale vormen van de ziekte (klassen II, III, IV).
  • Als bij patiënten met snel progressieve lupus nefritis en actieve lupus nefritis met nefrotisch syndroom het klinische beeld wordt gedomineerd door tekenen van nierschade, dan treden bij patiënten met ernstig urinair syndroom extrarenale afwijkingen (huid, gewrichten, sereuze vliezen, longen) op de voorgrond.
• Lupus nefritis met minimaal urinair syndroom wordt gekenmerkt door proteïnurie van minder dan 0,5 g/dag (subklinische proteïnurie) zonder leukocyturie en, belangrijker nog, zonder erythrocyturie. De ziekte verloopt met een normale nierfunctie en zonder arteriële hypertensie. De identificatie van dit type nefritis is belangrijk voor de behandelkeuze; de intensiteit van de behandeling wordt bepaald door de laesies van andere organen. Morfologische veranderingen komen overeen met klasse I of II, hoewel ze soms gepaard gaan met tubulo-interstitiële en fibroplastische componenten.

Klinische symptomen van lupus nefritis zoals nierfalen en arteriële hypertensie hebben een ernstige prognostische betekenis.

• Nierfalen is het belangrijkste symptoom van snel progressieve lupus nefritis. De snelheid waarmee de creatinineconcentratie in het bloed stijgt, is belangrijk voor de diagnose: een verdubbeling van het creatininegehalte in minder dan 3 maanden dient als criterium voor snelle progressie. Een klein deel van de patiënten met lupus nefritis (5-10%) heeft acuut nierfalen, dat naast een hoge nefritisactiviteit kan worden veroorzaakt door het DIC-syndroom, trombotische microangiopathie van de intrarenale vaten bij het antifosfolipidensyndroom (zie "Nierschade bij het antifosfolipidensyndroom"), secundaire infectie en geneesmiddelgeïnduceerde nierschade als gevolg van antibacteriële therapie. In tegenstelling tot Bright-nefritis betekent de ontwikkeling van nierfalen bij patiënten met systemische lupus erythematodes niet dat er geen ziekteactiviteit is, zelfs niet bij klinische tekenen van uremie. Daarom moeten sommige patiënten immunosuppressieve therapie voortzetten, zelfs na de start van hemodialyse.
• Arteriële hypertensie komt voor bij gemiddeld 60-70% van de patiënten met lupus nefritis. De incidentie van arteriële hypertensie en hemodynamiek hangen nauw samen met de mate van nefritisactiviteit (zo wordt arteriële hypertensie waargenomen bij 93% van de patiënten met snel progressieve nefritis en bij 39% met inactieve nefritis). Het schadelijke effect van arteriële hypertensie op de nieren, het hart, de hersenen en de bloedvaten bij systemische lupus erythematodes wordt verergerd door auto-immuunschade aan deze doelorganen. Arteriële hypertensie verslechtert de algehele overleving en de overleving van de nieren, verhoogt het risico op overlijden door cardiovasculaire complicaties en de ontwikkeling van chronisch nierfalen. Normalisatie van de arteriële druk na het bereiken van remissie van lupus nefritis bevestigt ook de relatie tussen arteriële hypertensie bij lupus nefritis en de ernst van de procesactiviteit. Nefrosclerose beïnvloedt de arteriële druk alleen in gevallen waarin deze een significante ernst bereikt. Bij matige lupusnefritis en systemische lupus erythematodes in het algemeen speelt het antifosfolipidensyndroom een bijzondere rol als oorzaak van arteriële hypertensie. Het risico op het ontwikkelen van "steroïde" arteriële hypertensie bij patiënten met systemische lupus erythematodes bedraagt 8-10% en bij nierschade zelfs 20%. Voor het ontstaan van "steroïde" arteriële hypertensie zijn niet alleen de dosering, maar ook de duur van de behandeling met glucocorticoïden van belang.

Classificatie van lupus erythematodes en lupus nefritis

Afhankelijk van de aard van het begin, de snelheid van progressie van lupus erythematodes en lupus nefritis en het polysyndromale karakter van het proces, wordt er onderscheid gemaakt tussen een acuut, subacuut en chronisch beloop van systemische lupus erythematodes (classificatie door VA Nasonova, 1972).

• In acute gevallen begint de ziekte plotseling met hoge koorts, polyartritis, serositis en huiduitslag. Al bij het begin van de ziekte of in de komende maanden worden tekenen van schade aan vitale organen opgemerkt, met name de nieren en het centrale zenuwstelsel.
• In het meest voorkomende, subacute beloop ontwikkelt de ziekte zich langzamer, in golven. Visceritis treedt niet gelijktijdig op met schade aan de huid, gewrichten en sereuze vliezen. Het polysyndromale karakter dat kenmerkend is voor systemische lupus erythematodes ontwikkelt zich over een periode van 2-3 jaar.
• Het chronische verloop van de ziekte uit zich over een lange periode in recidieven van verschillende syndromen: articulaire, Raynaud-, Werlhof-syndroom; viscerale letsels ontstaan pas laat.

Lupus nefritis is de ernstigste orgaanlaesie bij systemische lupus erythematodes en wordt aangetroffen bij 60% van de volwassen patiënten en 80% van de kinderen. Lupus nefritis is echter een vroeg symptoom van lupus, samen met artralgie, huid- en sereuze membraanlaesies, slechts bij 25% van de patiënten en bij patiënten met het begin van de ziekte ouder dan 50 jaar - minder dan 5%. De incidentie van lupus nefritis hangt af van de aard van het beloop en de activiteit van de ziekte: meestal worden de nieren aangetast in acute en subacute gevallen en veel minder vaak in chronische gevallen. Lupus nefritis ontwikkelt zich in de regel in de eerste jaren na het begin van systemische lupus erythematodes, met hoge immunologische activiteit, tijdens een van de exacerbaties van de ziekte. In zeldzame gevallen is deze nierlaesie het eerste symptoom van lupus nefritis, voorafgaand aan de extrarenale manifestaties (het "nefrotische" masker van systemische lupus erythematodes, meestal gepaard gaand met een nefrotisch syndroom, dat bij sommige patiënten enkele jaren kan terugkeren voordat systemische manifestaties of tekenen van immunologische activiteit van de ziekte zich ontwikkelen). De meest acute en actieve vormen van nefritis ontwikkelen zich voornamelijk bij jonge patiënten; bij ouderen wordt vaker een rustiger beloop van zowel lupus nefritis als systemische lupus erythematodes vastgesteld. Naarmate de ziekte langer duurt, neemt de incidentie van lupus nefritis toe.

De symptomen van lupus nefritis zijn zeer divers: van aanhoudende minimale proteïnurie, die het welzijn van de patiënt niet beïnvloedt en de prognose van de ziekte vrijwel niet beïnvloedt, tot ernstige subacute (snel progressieve) nefritis met oedeem, anasarca, arteriële hypertensie en nierfalen. Bij 75% van de patiënten ontwikkelt nierschade zich tegen de achtergrond van een volledig klinisch beeld van de ziekte of bij aanwezigheid van 1 of 2 symptomen (meestal artralgie, erytheem of polyserositis). In dergelijke gevallen is het soms de toevoeging van tekenen van nierschade die de juiste diagnose mogelijk maakt, ondanks de afwezigheid van symptomen die alleen kenmerkend zijn voor lupus nefropathie.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Morfologische classificatie van lupus erythematodes en lupus nefritis

Volgens de morfologische classificatie van binnenlandse auteurs worden de volgende vormen van lupus nefritis onderscheiden.

• Focale lupus proliferatieve nefritis.
• Diffuse proliferatieve lupus nefritis.
• Vliezig.
• Mesangioproliferatief.
• Mesangiocapillair.
• Fibroplastisch.

De morfologische classificatie van lupus nefritis, voorgesteld door de WHO in 1982 en goedgekeurd in 2004 door de International Society of Nephrology, die aanvullingen en verduidelijkingen aanbracht, omvat 6 klassen van veranderingen.

• Klasse I - minimale mesangiale lupus nefritis: met lichtmicroscopie zien de glomeruli er normaal uit en met immunofluorescentiemicroscopie worden immuunafzettingen in het mesangium gedetecteerd.
• Klasse II - mesangioproliferatieve lupus nefritis: lichtmicroscopie toont verschillende gradaties van mesangiale hypercellulariteit of expansie van de mesangiale matrix.
• Klasse III - focale lupus nefritis: met lichtmicroscopie wordt actieve of inactieve segmentale (minder dan 50% van de vaatbundel is aangetast) of globale (meer dan 50% van de vaatbundel is aangetast) endocapillaire of extracapillaire glomerulonefritis aangetoond, waarbij ook het mesangium is aangetast, in minder dan 50% van de glomeruli.
• Klasse IV - diffuse lupusnefritis: lichtmicroscopie toont segmentale of globale endocapillaire of extracapillaire glomerulonefritis aan in meer dan 50% van de glomeruli, inclusief necrotiserende veranderingen, evenals mesangiale betrokkenheid. Subendotheliale afzettingen worden meestal in deze vorm aangetroffen.
• Klasse V - membraneuze lupus nefritis wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van subepitheliale immuunafzettingen, vastgesteld door immunofluorescentie of elektronenmicroscopie, en een aanzienlijke verdikking van de glomerulaire capillaire wand.
• Klasse VI - scleroserende lupus nefritis, waarbij meer dan 90% van de glomeruli volledig gescleroseerd is.

Bij vergelijking van de laatste twee classificaties valt hun gelijkenis op: klasse II volgens de WHO-classificatie ligt dicht bij mesangioproliferatieve glomerulonefritis volgens de classificatie van VV Serov, klasse V volgens de WHO-classificatie komt volledig overeen met membraneuze nefritis volgens de nationale classificatie, klasse VI - fibroplastisch. Klasse III en IV volgens de WHO-classificatie zijn echter bredere concepten dan focale en diffuse lupusnefritis volgens de classificatie van VV Serov, omdat ze naast focale en diffuse proliferatieve lupusnefritis ook een aantal gevallen van mesangioproliferatieve en mesangiocapillaire glomerulonefritis volgens de nationale classificatie omvatten. Het morfologische type van de ziekte is de basis voor de keuze van de optimale therapie voor lupusnefritis.