Geneesmiddelenziekte in het probleem van bijwerkingen van geneesmiddelen: huidige stand van zaken

In de 20e eeuw zijn de bijwerkingen van medicijnen en door medicijnen veroorzaakte ziekten nog steeds de meest urgente medische en maatschappelijke problemen.

Volgens de WHO staan bijwerkingen van medicijnen wereldwijd op de vijfde plaats, na hart- en vaatziekten, oncologische ziekten, longziekten en verwondingen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Oorzaken van door medicijnen veroorzaakte ziekten

De redenen voor de jaarlijkse gestage toename van het aantal bijwerkingen van medicijnen en door medicijnen veroorzaakte ziekten zijn:

• schending van de ecologie van het milieu;
• de aanwezigheid van pesticiden, conserveermiddelen, antibiotica en hormonale middelen in voedselproducten;
• duur van een behandeling met geneesmiddelen (MP) voor vele ziekten;
• polyfarmacie (tegen de achtergrond van stress, verstedelijking, chemie van de industrie, landbouw en het dagelijks leven);
• zelfmedicatie;
• onverantwoordelijkheid van het overheidsbeleid inzake de verkoop van medicijnen (zonder recept);
• farmaceutische bloei (groei in de productie van merkgeneesmiddelen, generieke medicijnen en voedingssupplementen).

De farmaceutische bloei wordt bewezen door de cijfers over het gebruik op de Oekraïense farmaceutische markt van meer dan 7.000 geneesmiddelen in 15.000 doseringsvormen, geproduceerd in 76 landen wereldwijd. Deze cijfers worden bevestigd door de verkoopvolumes van geneesmiddelen van binnenlandse en buitenlandse makelij in apotheken, in geld, fysieke termen en in dollars.

Van alle bijwerkingen van geneesmiddelen zijn volgens het Oekraïense Centrum voor de Studie van PDLS 73% allergische reacties, 21% bijwerkingen die verband houden met de farmacologische werking van geneesmiddelen en 6% andere bijwerkingen. In de dermatovenereologie zijn de meest voorkomende bijwerkingen van geneesmiddelen:

• echte allergische reacties (geneesmiddel- en serumziekte) - 1-30%;
• toxische-allergische reacties - 19%;
• pseudoallergische reacties - 50-84%;
• farmacofobie - geen gegevens.

Ondanks de lange geschiedenis van de problemen met bijwerkingen van geneesmiddelen en door geneesmiddelen veroorzaakte ziekten, zijn er nog steeds veel onopgeloste en bespreekbare kwesties: het ontbreken van officiële statistieken, het ontbreken van een uniforme visie op hun terminologie en classificatie, het gebrek aan overeenstemming van de nationale terminologie van echte allergische reacties op geneesmiddelen met de terminologie van de ICD-10e revisie, kwesties rond het diagnosticeren van bijwerkingen van geneesmiddelen en door geneesmiddelen veroorzaakte ziekten, en in het bijzonder de wenselijkheid van het uitvoeren van huidtesten met geneesmiddelen vóór een operatie en het starten van een antibioticakuur, kwesties rond de behandeling van door geneesmiddelen veroorzaakte ziekten.

Momenteel vormen officiële statistieken slechts het topje van de ijsberg, aangezien ze praktisch niet worden bijgehouden.

Er bestaat geen algemeen aanvaarde classificatie van bijwerkingen van geneesmiddelen. De belangrijkste benaderingen (etiologisch en klinisch-beschrijvend) die voorheen werden gebruikt bij het opstellen van classificaties, waren in dit geval niet toepasbaar, omdat bekend is dat hetzelfde geneesmiddel verschillende klinische beelden kan veroorzaken en vice versa. Daarom wordt het pathogenetische principe meestal gebruikt als basis voor de huidige classificaties van bijwerkingen van geneesmiddelen. De classificatie die het beste aansluit bij moderne concepten, is die welke het volgende onderscheidt:

• farmacologische bijwerking;
• toxische bijwerking;
• bijwerking veroorzaakt door een stoornis van het immuunsysteem;
• pseudoallergische reacties op geneesmiddelen;
• kankerverwekkende werking;
• mutageen effect;
• teratogeen effect;
• bijwerkingen veroorzaakt door massale bacteriolyse of veranderingen in de ecologie van microben (Jarisch-Herxheimer-reactie, candidiasis, dysbacteriose);
• drugsverslaving (drugsverslaving en middelenmisbruik, tolerantie, ontwenningsverschijnselen, psychogene reacties en psychofobie).

In de klinische praktijk zijn van alle soorten bijwerkingen van farmacotherapie de reacties die worden veroorzaakt door een stoornis van het immuunsysteem van het lichaam, de zogenaamde echte allergische reacties, de meest voorkomende. De terminologie ervan is echter nog steeds onderwerp van discussie. Terwijl EA Arkin (1901), EM Tareyev (1955), E. Ya. Severova (1968), G. Majdrakov, P. Popkhristov (1973) en NM Gracheva (1978) manifestaties van echte allergische reacties op medicijnen "geneesmiddelenziekte" noemden en het beschouwden als een analoog van "serumziekte", noemden andere onderzoekers geneesmiddelenallergie en toxicodermie. Ondertussen zijn er, op basis van klinische observaties op lange termijn en experimentele studies uitgevoerd door ons instituut, redenen om echte allergische reacties op geneesmiddelen niet als een symptoom of syndroom te beschouwen, maar als een onafhankelijke multifactoriële ziekte – als een secundaire ziekte die zich ontwikkelt tegen de achtergrond van een pathologisch proces en herhaalde toediening van gemiddelde therapeutische doses geneesmiddelen, niet zozeer veroorzaakt door de farmacologische kenmerken van het geneesmiddel als wel door de kenmerken van het immuunsysteem van de patiënt en zijn constitutionele en genetische aanleg. De resultaten van de studies geven aan dat bij de ontwikkeling van geneesmiddelengerelateerde ziekten alle lichaamssystemen betrokken zijn bij het pathologische proces, ondanks het feit dat de ziekte klinisch gezien voornamelijk één van deze systemen kan aantasten, meestal de huid. Daarom is geneesmiddelengerelateerde ziekte, samen met clinici van alle specialismen, vooral van belang voor dermatologen.

De ontwikkeling van een geneesmiddelgeïnduceerde ziekte is gebaseerd op immunologische mechanismen die volledig overeenkomen met de patronen van andere allergische reacties op een antigeen. Daarom worden er in het verloop van een geneesmiddelgeïnduceerde ziekte, net als in elk allergisch proces, drie stadia onderscheiden: immunologisch, pathochemisch en pathofysiologisch (ofwel het stadium van klinische manifestaties). De kenmerken van geneesmiddelgeïnduceerde ziekte manifesteren zich alleen in het immunologische stadium en bestaan uit het feit dat het geneesmiddel in dit stadium verandert van een hapteen in een volwaardig antigeen, waartegen p-lymfocyten in grote hoeveelheden antilichamen en gesensibiliseerde lymfocyten beginnen te produceren. Hoe meer antigeen het lichaam binnendringt, hoe hoger de concentratie van antilichamen en gesensibiliseerde lymfocyten wordt. Morfologisch en functioneel gezien verschillen gesensibiliseerde cellen niet van normale cellen, en een gesensibiliseerd persoon is praktisch gezond totdat het allergeen opnieuw zijn lichaam binnendringt en antigeen-antilichaamreacties optreden, gepaard gaand met een massale afgifte van mediatoren en pathofysiologische stoornissen.

De ontwikkeling van het allergische proces bij geneesmiddelgeïnduceerde ziekten verloopt gewoonlijk volgens vier soorten allergische reacties. In dit geval wordt IgE-afhankelijke degranulatie alleen geïnitieerd door specifieke allergenen, die zich al in het lichaam binden aan IgE-moleculen die zich op het oppervlak van basofielen en mestcellen bevinden dankzij een speciale receptor met hoge affiniteit voor het Fc-fragment van IgE. De binding van een specifiek allergeen aan IgE vormt op zijn beurt een signaal dat via receptoren wordt overgedragen en een biochemisch activeringsmechanisme omvat van zowel membraanfosfolipiden met de productie van inositoltrifosfaat en diacylglycerol, als fosfokinase met daaropvolgende fosforylering van verschillende cytoplasmatische eiwitten. Deze processen veranderen de verhouding van cAMP en cGMP en leiden tot een toename van het cytosolisch calciumgehalte, wat de verplaatsing van basofiele granula naar het celoppervlak bevordert. De membranen van de granula en het celmembraan smelten samen en de inhoud van de granula komt vrij in de extracellulaire ruimte. Tijdens het degranulatieproces van basofielen en mestcellen in het perifere bloed, samenvallend met het pathochemische stadium van de allergische reactie, komen mediatoren (histamine, bradykinine, serotonine) en diverse cytokinen in grote hoeveelheden vrij. Afhankelijk van de lokalisatie van antigeen-antilichaamcomplexen (IgE-mestcellen of basofielen in het perifere bloed) op een specifiek shockorgaan, kunnen zich verschillende klinische manifestaties van geneesmiddelengerelateerde ziekte ontwikkelen.

In tegenstelling tot geneesmiddelengeïnduceerde ziekten kennen pseudoallergische reacties geen immunologisch stadium, en daarom treden hun pathochemische en pathofysiologische stadia op zonder de deelname van allergische IgE-antilichamen met een overmatige afgifte van mediatoren, die op een niet-specifieke manier plaatsvindt. Drie groepen mechanismen spelen een rol in de pathogenese van deze overmatige, niet-specifieke afgifte van mediatoren bij pseudoallergie: histamine; stoornissen in de activering van het complementsysteem; stoornissen in het arachidonzuurmetabolisme. In elk specifiek geval is de leidende rol weggelegd voor een van deze mechanismen. Ondanks de verschillen in de pathogenese van geneesmiddelengeïnduceerde ziekten en pseudoallergische reacties, komen in het pathochemische stadium in beide gevallen dezelfde mediatoren vrij, wat dezelfde klinische symptomen veroorzaakt en hun differentiële diagnose uiterst moeilijk maakt.

Bij geneesmiddelengeïnduceerde ziekten worden, naast veranderingen in de immuunhomeostase, ook de volgende zaken verstoord: neuro-endocriene regulatie, lipideperoxidatieprocessen en antioxidante bescherming. In de afgelopen jaren is de rol van de perifere verbinding van het erythron in de pathogenese van geneesmiddelengeïnduceerde ziekten bestudeerd, wat het mogelijk maakte om een toename van de heterogeniteit van de populatie circulerende erytrocyten met een overwicht van hun macrovormen, een verandering in de barrièrefuncties van erytrocytmembranen, een herverdeling van kalium-natriumgradiënten tussen plasma en erytrocyten te identificeren, gemanifesteerd door het verlies van overtollig kalium en een toename van de penetratie van natriumionen in cellen, wat wijst op een schending van de ionentransportfunctie van erytrocyten. Tegelijkertijd werd een afhankelijkheid van de indicatoren die de fysisch-chemische eigenschappen van erytrocyten kenmerken, van de klinische symptomen van geneesmiddelengeïnduceerde ziekten onthuld. Analyse van deze studies geeft aan dat erytrocyten een gevoelige schakel vormen in het perifere erythronsysteem in de mechanismen van geneesmiddelgeïnduceerde ziekteontwikkeling en dat hun morfometrische indicatoren, evenals de functionele toestand van hun membranen, daarom kunnen worden opgenomen in het algoritme voor het onderzoeken van patiënten. Deze gegevens vormden de basis voor de ontwikkeling van biofysische methoden voor snelle diagnostiek van geneesmiddelgeïnduceerde ziekten, gebaseerd op het meten van de mate van ultrageluidabsorptie door erytrocyten en het beoordelen van de bezinkingssnelheid van erytrocyten bij aanwezigheid van vermoedelijke geneesmiddelallergenen. Deze methoden steken gunstig af bij traditionele immunologische testen, omdat ze gevoeliger zijn en diagnostiek binnen 20-30 minuten mogelijk maken.

De rol van het endogene intoxicatiesyndroom is vastgesteld in de pathogenese van geneesmiddelengerelateerde ziekten, zoals blijkt uit het hoge gehalte aan peptiden met een gemiddelde molecuulmassa, evenals de aanwezigheid van fractie A met subfracties Al, A2 en A3, die afwezig zijn bij vrijwel gezonde personen, tijdens hun chromatografische analyse. De structuur van genen die de mechanismen van farmacologische respons controleren en verantwoordelijk zijn voor de synthese van immunoglobulinen E en de ontwikkeling van sensibilisatie verandert. Tegelijkertijd komen gunstige omstandigheden voor de ontwikkeling van sensibilisatie vooral voor bij personen met een specifiek fenotype van enzymsystemen, bijvoorbeeld met een verminderde activiteit van leveracetyltransferase of het enzym glucose-6-fosfaatdehydrogenase van erytrocyten. Daarom is het nu, meer dan ooit, uiterst belangrijk om het fenotype te bestuderen in de pathogenese van geneesmiddelengerelateerde ziekten - externe manifestaties van het genotype, d.w.z. een reeks symptomen bij personen die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van allergische reacties op geneesmiddelen.

De diversiteit van immunologische typen bij door geneesmiddelen veroorzaakte ziekten wordt uitgedrukt door het polymorfisme van klinische manifestaties - gegeneraliseerde (multisystemische) laesies (anafylactische shock en anafylactoïde aandoeningen, serumziekte en serumachtige ziekten, lymfadenopathieën, geneesmiddelkoorts)

• met overwegend huidletsels:
• vaak voorkomende aandoeningen (zoals urticaria en angio-oedeem; pityriasis rosea van Gibert, eczeem, verschillende exantheems),
• minder vaak voorkomend (zoals erythema multiforme exsudatief; vesiculaire huiduitslag die lijkt op de ziekte van Dühring; vasculitis; dermatomyositis), zelden (syndroom van Lyell; syndroom van Stevens-Johnson);
• met voornamelijk schade aan individuele organen (longen, hart, lever, nieren, maag-darmkanaal);
• met overwegend schade aan de hematopoëtische organen (trombocytopenie, eosinofilie, hemolytische anemie, agranulocytose);
• met overwegend schade aan het zenuwstelsel (encefalomyelitis, perifere neuritis).

Er bestaat echter nog steeds geen eenduidige visie op de klinische classificatie van door medicijnen veroorzaakte ziekten.

Het ontbreken van een term in de ICD-10 die de uitingsvormen van echte allergische reacties op geneesmiddelen verenigt, wijst ten eerste op een discrepantie tussen de internationale terminologie en onze terminologie. Ten tweede is het niet mogelijk om statistieken op te stellen en moeten we de prevalentie van bijwerkingen van farmacotherapie vooral bestuderen aan de hand van het aantal aanvragen.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnose van door medicijnen veroorzaakte ziekten

Met een karakteristieke allergologische anamnese en typische klinische manifestaties levert de diagnose van een geneesmiddelgeïnduceerde ziekte geen problemen op. De diagnose wordt snel en gemakkelijk bevestigd wanneer er een tijdelijk verband bestaat tussen het innemen van medicijnen en het ontwikkelen van een allergisch proces, het cyclische karakter van het proces en de vrij snelle remissie na stopzetting van het slecht verdragen medicijn. Tegelijkertijd zijn moeilijkheden bij de differentiële diagnose van geneesmiddelgeïnduceerde ziekte en de onderliggende ziekte, vanwege de complicatie waarvoor het vaak wordt gebruikt, niet ongewoon, aangezien de huidsymptomen van geneesmiddelgeïnduceerde ziekte een grote gelijkenis vertonen met het klinische beeld van veel echte dermatosen, sommige infectieziekten, evenals toxische en pseudoallergische reacties.

Rekening houdend met het bovenstaande wordt een stapsgewijze diagnose van door medicijnen veroorzaakte ziekten gebruikt:

• evaluatie van gegevens over allergieën en klinische criteria voor door geneesmiddelen veroorzaakte ziekten;
• evaluatie van de resultaten van klinisch en laboratoriumonderzoek;
• beoordeling van specifiek immunologisch onderzoek om de etiologische factor van het allergische proces te identificeren;
• differentiële diagnose tussen echte en pseudo-allergische reacties op geneesmiddelen;
• differentiële diagnose van door geneesmiddelen veroorzaakte ziekten en toxische reacties;
• differentiële diagnostiek van geneesmiddelengeïnduceerde ziekten en sommige infectieziekten (mazelen, roodvonk, rodehond, waterpokken, secundaire vroege verse en recidiverende syfilis);
• differentiële diagnose van door geneesmiddelen veroorzaakte ziekten en echte dermatosen;
• Differentiële diagnose van door geneesmiddelen veroorzaakte ziekten en psychogene reacties (psychofobieën).

De diagnose van echte en pseudo-allergische reacties is voornamelijk gebaseerd op subjectieve criteria van hun verschillen (bij pseudo-allergie is er volgens de allergologische anamnese geen sensibilisatieperiode; de duur van pseudo-allergische reacties is kort; er zijn geen herhaalde reacties bij gebruik van chemisch vergelijkbare geneesmiddelen). Van de objectieve differentiële diagnostische criteria kan men alleen vertrouwen op de resultaten van reageerbuisspecifieke immunologische tests, die bij pseudo-allergische reacties op geneesmiddelen meestal negatief zijn.

Giftige bijwerkingen van medicijnen worden aangegeven door:

• overdosering van geneesmiddelen; ophoping van geneesmiddelen als gevolg van een verstoorde eliminatie als gevolg van lever- en nierfalen; detectie van enzymopathieën, die worden gekenmerkt door een vertraging in het metabolisme van therapeutische doses geneesmiddelen.
• Een positieve intradermale test met zoutoplossing duidt op psychofobie.
• De meeste controverse ontstaat wanneer de etiologische diagnose van door medicijnen veroorzaakte ziekten wordt gesteld.
• In de regel wordt de etiologische diagnose van door medicijnen veroorzaakte ziekten uitgevoerd met behulp van:
• provocatietesten (sublinguale test, neustest, huidtesten);
• specifieke immunologische en biofysische testen.

Van de provocatietesten worden de sublinguale, nasale en conjunctivale testen relatief zelden uitgevoerd, hoewel er geen gevallen van allergische complicaties zijn beschreven. Traditioneel wordt de stapsgewijze stadiëring van druppel-, applicatie-, scarificatie- en intradermale testen vaker gebruikt, waarvan de diagnostische waarde al tientallen jaren ter discussie staat. Naast tegenstanders van het gebruik van huidtesten voor prognose en diagnostiek van geneesmiddelengerelateerde aandoeningen, geven zelfs degenen die vertrouwen op hun stadiëring toe dat deze ineffectief is, vanwege het gevaar voor het leven van de patiënt en de lage informatie-inhoud als gevolg van de ontwikkeling van vals-positieve en vals-negatieve reacties. Ondertussen is er de afgelopen jaren een ontwerp van een nieuwe verordening inzake de verbetering van de diagnostiek van geneesmiddelengerelateerde aandoeningen uitgevaardigd, waarin de nadruk van diagnostiek nog steeds op huidtesten ligt.

De meest voorkomende oorzaken van vals-positieve reacties op huidtesten zijn: verhoogde gevoeligheid van de haarvaten in de huid voor mechanische irritatie; niet-specifieke irriterende werking van allergenen als gevolg van een onjuiste bereiding (het allergeen moet isotoon zijn en neutraal reageren); moeilijkheden bij het doseren van het toegediende allergeen; gevoeligheid voor conserveermiddelen (fenol, glycerine, thimerosal); metallergische reacties (positieve reacties in een bepaald seizoen van het jaar met allergenen waarop patiënten op andere momenten van het jaar niet reageren); de aanwezigheid van gemeenschappelijke allergene groepen tussen sommige allergenen; het gebruik van niet-gestandaardiseerde oplossingen voor het verdunnen van geneesmiddelen.

Bekende oorzaken van vals-negatieve reacties zijn: afwezigheid van het benodigde medicinale allergeen; verlies van allergene eigenschappen van het geneesmiddel als gevolg van langdurige en onjuiste opslag of tijdens het verdunningsproces, aangezien er nog geen gestandaardiseerde medicinale allergenen zijn; afwezigheid of verminderde gevoeligheid van de huid van de patiënt veroorzaakt door:

• afwezigheid van huid-sensibiliserende antilichamen;
• vroeg stadium van ontwikkeling van overgevoeligheid;
• uitputting van de antilichaamreserves tijdens of na een verergering van de ziekte;
• verminderde huidreactiviteit in verband met verminderde bloedtoevoer, zwelling, uitdroging, blootstelling aan ultraviolette straling en ouderdom;
• die de patiënt vlak voor het testen van antihistaminica inneemt.

Een belangrijke beperkende factor voor het gebruik van huidtesten met geneesmiddelen is hun relatieve diagnostische waarde. De registratie van positieve resultaten wijst namelijk tot op zekere hoogte op de aanwezigheid van een allergie, terwijl negatieve resultaten geenszins de afwezigheid van een allergische aandoening bij de patiënt aangeven. Dit feit kan worden verklaard door het feit dat, ten eerste, de meeste geneesmiddelen haptenen zijn – incomplete allergenen die pas compleet worden wanneer ze zich binden aan serumalbuminen in het bloed. Daarom is het niet altijd mogelijk om een reactie op de huid te creëren die overeenkomt met die in het lichaam van de patiënt. Ten tweede ondergaan bijna alle geneesmiddelen een aantal metabole transformaties in het lichaam, en ontwikkelt sensibilisatie zich in de regel niet voor het geneesmiddel zelf, maar voor de metabolieten ervan, wat ook kan worden omschreven als een negatieve reactie op het geteste geneesmiddel.

Naast hun geringe informatiegehalte en relatieve diagnostische waarde zijn er veel andere contra-indicaties voor huidtesten. De belangrijkste zijn: acute fase van een allergische aandoening; voorgeschiedenis van anafylactische shock, syndroom van Lyell, syndroom van Stevens-Johnson; acute bijkomende infectieziekten; verergering van gelijktijdig optredende chronische ziekten; gedecompenseerde aandoeningen bij hart-, lever- en nierziekten; bloedziekten, oncologische, systemische en auto-immuunziekten; convulsiesyndroom, zenuw- en psychische aandoeningen; tuberculose en conversie van de tuberculinetest; thyrotoxicose; ernstige diabetes mellitus; zwangerschap, borstvoeding, eerste 2-3 dagen van de menstruatiecyclus; leeftijd jonger dan drie jaar; periode van behandeling met antihistaminica, membraanstabilisatoren, hormonen, bronchusverwijders.

Een van de belangrijke beperkingen van het gebruik van huidtesten is de onmogelijkheid om de ontwikkeling van bijwerkingen te voorspellen die niet door immunoglobuline E worden veroorzaakt. De implementatie van huidtesten wordt bemoeilijkt door de ongeschiktheid van onoplosbare geneesmiddelen, evenals de duur van de gefaseerde implementatie, vooral gezien het feit dat de test, ongeacht de modificatie, slechts met één geneesmiddel per dag kan worden uitgevoerd en de diagnostische waarde ervan beperkt is tot een korte periode. Gezien alle tekortkomingen van huidtesten met geneesmiddelen, werden ze uiteraard niet opgenomen in de diagnostische normen, d.w.z. in de lijst van verplichte methoden voor het onderzoeken van patiënten met acute toxisch-allergische reacties op geneesmiddelen, aanbevolen door het Instituut voor Immunologie van het Ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie en de Russische Vereniging van Allergologen en Klinische Immunologen. Ondertussen worden in talloze publicaties, niet alleen uit het verleden maar ook uit de afgelopen jaren, waaronder in de wetgevende documenten van Oekraïne, huidtesten nog steeds aanbevolen, zowel om een etiologische diagnose van een geneesmiddelgerelateerde aandoening te stellen als om deze te voorspellen vóór aanvang van de behandeling, met name vóór toediening van injecties met antibiotica. Zo zijn, volgens de verordening van het Ministerie van Volksgezondheid en de Academie voor Medische Wetenschappen van Oekraïne van 2 april 2002 nr. 127 "Over organisatorische maatregelen voor de implementatie van moderne technologieën voor de diagnose en behandeling van allergische aandoeningen" en de daaraan gehechte bijlage nr. 2 in de vorm van Instructies voor de procedure voor het uitvoeren van diagnostiek van geneesmiddelallergie in alle medische en preventieve instellingen, verplichte huidtesten gereguleerd om complicaties van farmacotherapie te voorkomen bij het voorschrijven van behandeling aan patiënten die injecteerbare antibiotica en anesthetica gebruiken. Volgens de instructies wordt het antibioticum verdund met een gecertificeerde oplossing, zodat 1 ml 1000 eenheden van het overeenkomstige antibioticum bevat. De huidtest wordt uitgevoerd op de onderarm, na het afvegen van de huid met een 70% ethylalcoholoplossing en het 10 cm terugtrekken van de elleboogbocht, met een interval van 2 cm tussen de tests, en gelijktijdig met niet meer dan 3-4 geneesmiddelen, evenals parallel met positieve (0,01% histamine-oplossing) en negatieve (verdunningsvloeistof) controles. Het wordt aanbevolen om voornamelijk een priktest uit te voeren, die, in tegenstelling tot een scarificatietest, meer uniform, specifiek, esthetisch, economisch, minder gevaarlijk en traumatisch is. Om de informatie-inhoud van huidtesten verder te vergroten, wordt het aanbevolen om een rotatiepriktest uit te voeren, waarvan de essentie is dat na het prikken van de huid een speciaal lancet maximaal 3 seconden wordt gefixeerd en vervolgens vrij 180 graden in de ene richting en 180 graden in de andere richting wordt gedraaid. De reactie wordt na 20 minuten geregistreerd (bij een negatieve reactie - geen hyperemie, bij een twijfelachtige reactie - hyperemie 1-2 mm,bij een positieve reactie - 3-7 mm, bij een positieve reactie - 8-12 mm, bij een hyperergische reactie - 13 mm of meer).

In de instructies voor de procedure voor het uitvoeren van diagnostiek van geneesmiddelenallergieën staan, naast de omstreden aard van de vraag naar de legitimiteit van het gebruik van huidtesten met geneesmiddelen voor dit doel, nog vele andere controversiële punten met betrekking tot de technologie van hun implementatie. Zo kan volgens de instructies een huidprovocatietest worden uitgevoerd in geval van een allergische reactie van het reagine-type, terwijl laboratoriumtests zijn geïndiceerd in geval van een reactie van het cytotoxische en immuuncomplextype, en in geval van een reactie van vertraagde overgevoeligheid - laboratoriumtests en applicatietests. Zoals klinische observaties echter aantonen, is het vóór aanvang van de behandeling met injectieantibiotica simpelweg onmogelijk om vooraf het type allergische reactie te voorspellen bij een patiënt met een onbelaste allergologische voorgeschiedenis, indien deze reactie zich plotseling ontwikkelt.

Niet minder controversieel is de aanwijzing dat het mogelijk is om huidtesten gelijktijdig uit te voeren met 3-4 medicijnen. Hierover bestaan namelijk tegengestelde meningen, namelijk dat een huidtest alleen met één medicijn op dezelfde dag kan worden uitgevoerd.

Het is twijfelachtig of het mogelijk is om het instructiepostulaat te implementeren dat huidtesten met medicijnen moeten worden uitgevoerd onder toezicht van een allergoloog of artsen die een speciale allergologische opleiding hebben gevolgd, inclusief maatregelen om reanimatiezorg te verlenen aan patiënten met anafylaxie. Er is een beperkt aantal van dergelijke specialisten in Oekraïne, vertegenwoordigd door artsen van stedelijke en regionale allergologische praktijken en ziekenhuizen, en daarom zullen huidtesten met medicijnen in alle medische en preventieve instellingen, volgens de regelgevingsdocumenten, net als voorheen worden uitgevoerd door ongeschoolde medische professionals. Sterker nog, het regelgevingsdocument over de organisatie van de allergologische dienst in Oekraïne heeft geen economische basis voor de implementatie ervan, aangezien het, gezien de economische situatie in het land, momenteel net zo onrealistisch is om specialisten op te leiden die competent zijn in allergologie voor alle medische instellingen, als om deze instellingen te voorzien van instrumenten en gestandaardiseerde medicijnkits voor screeningdiagnostiek.

Gezien alle tekortkomingen en contra-indicaties van huidtesten, evenals de jaarlijkse toename van allergische en pseudoallergische reacties op geneesmiddelen, is de wenselijkheid van het gebruik ervan met antibiotica vóór aanvang van de injectietherapie met antibiotica twijfelachtig, zowel bij patiënten met veel voorkomende dermatosen met gecompliceerde pyodermie als bij patiënten met seksueel overdraagbare aandoeningen, in de acute of subacute periode van hun ziekte. Ondertussen blijven wetgevende documenten met betrekking tot de dermatovenereologische dienst, ondanks alle contra-indicaties en gevaren van huidtesten, evenals hun lage informatiegehalte, aandringen op de wenselijkheid van hun gebruik vóór aanvang van de antibiotische therapie, zoals blijkt uit het ontwerp van een nieuwe verordening gepubliceerd door het Ministerie van Volksgezondheid en de Nationale Academie voor Medische Wetenschappen van Oekraïne ter verbetering van de diagnose van geneesmiddelenziekten, waarin de nadruk nog steeds ligt op huidtesten.

Naar onze mening hebben huidtesten met geneesmiddelen veel contra-indicaties en beperkingen, zijn ze bovendien gevaarlijk voor het leven van patiënten en lopen ze vaak het risico op vals-positieve en vals-negatieve resultaten. Daarom is het zinvoller om specifieke immunologische testen te gebruiken bij het uitvoeren van etiologische diagnostiek. De houding ten opzichte van deze testen, evenals ten opzichte van huidtesten, is niet minder controversieel vanwege hun tekortkomingen: de implementatieduur; het ontbreken van gestandaardiseerde diagnostische geneesmiddelenallergenen; de moeilijkheden bij het verkrijgen van de benodigde materiële basis (vivarium, radio-immuunlaboratorium, fluorescentiemicroscoop, enzym-immunoassayanalysator, testsystemen, enz.). Bovendien moet er rekening mee worden gehouden dat er nog steeds geen gestandaardiseerde diagnostische geneesmiddelenallergenen bestaan, waardoor het noodzakelijk is om te werken met allergenen die worden gekenmerkt door verschillende fysisch-chemische parameters, waarvoor het niet altijd mogelijk is om optimale concentraties en hun oplosmiddelen te selecteren. Daarom zijn de afgelopen jaren biofysische methoden ontwikkeld voor snelle diagnostiek van door medicijnen veroorzaakte ziekten, waardoor binnen 20-30 minuten een etiologische diagnose kan worden uitgevoerd, terwijl bijna alle specifieke immunologische testen veel tijd kosten.

Van dergelijke biofysische methoden voor etiologische snelle diagnostiek van door geneesmiddelen veroorzaakte ziekten, ontwikkeld aan het Staatsinstituut "Instituut voor Dermatologie en Venereologie van de Nationale Academie voor Medische Wetenschappen van Oekraïne", moet op basis van de beoordeling het volgende worden opgemerkt:

• maximale intensiteit van de ultrazwakke luminescentie van bloedserum dat vooraf is geïncubeerd met een vermoedelijk allergeen en is geïnduceerd door waterstofperoxide;
• de snelheid waarmee erytrocytenhemolyse optreedt bij vermoedelijke geneesmiddelenallergenen;
• bezinkingssnelheid van erytrocyten bij aanwezigheid van vermoedelijke geneesmiddelenallergenen;
• het niveau van de absorptie van ultrageluid in erytrocyten die vooraf zijn geïncubeerd met een vermoedelijk allergeen.

Bovendien heeft het instituut diagnostische apparaten ontwikkeld voor etiologische expressdiagnostiek door het beoordelen van: de bezinkingssnelheid van erytrocyten (in samenwerking met de Nationale Technische Universiteit voor Radio-elektronica); de mate van absorptie van ultrageluid door erytrocyten die vooraf zijn geïncubeerd met een vermoedelijk geneesmiddelallergeen (in samenwerking met de instrumentenfabriek TG Shevchenko Kharkov).

Geautomatiseerde informatiesystemen (AIS), ontwikkeld in samenwerking met de Nationale Polytechnische Universiteit van Kharkov en het Instituut voor Radio-elektronica van Kharkov, bieden grote hulp bij de vroege diagnose van door geneesmiddelen veroorzaakte ziekten. Ze maken het mogelijk om: risicogroepen te identificeren; de mate van risico op allergodermatosen voor elk onderzocht individu te kwantificeren; de psycho-emotionele toestand van werknemers en medewerkers van bedrijven te beoordelen; geautomatiseerde professionele selectie van sollicitanten uit te voeren; registraties bij te houden van werkgerelateerde en beroepsgerelateerde allergische aandoeningen; de effectiviteit van preventieve maatregelen te analyseren; en aanbevelingen te doen voor de keuze van een individueel preventief complex, afhankelijk van de toestand van immuunhomeostase en het adaptieve en compenserende vermogen van het lichaam.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandeling van door medicijnen veroorzaakte ziekten

Behandeling van medicamenteuze bronchitis is moeilijk vanwege frequente polysensibilisatie, zelfs voor corticosteroïden en antihistaminica. De behandeling is gebaseerd op gegevens over pathogene mechanismen en rekening houdend met de individuele toestand van het individu. De behandeling van medicamenteuze bronchitis verloopt in twee fasen. In de eerste fase van de behandeling worden maatregelen genomen om de patiënt uit de acute toestand te halen. De meest effectieve methode is om het geneesmiddel waarvoor de patiënt gesensibiliseerd is uit het lichaam en de omgeving te verwijderen en verder gebruik ervan uit te sluiten, wat niet altijd haalbaar is. De belangrijkste geneesmiddelen voor acute manifestaties van medicamenteuze bronchitis in moderne omstandigheden blijven corticosteroïden. Een belangrijke plaats in de therapie wordt ingenomen door antihistaminica en maatregelen gericht op het normaliseren van de water-elektrolyten-eiwitbalans door het introduceren van ontgiftende oplossingen (isotone oplossing, rheopolyglucine, hemodez) en diuretica (lasix, furosemide, enz.). Intussen is het door het gebrek aan moderne injecteerbare hyposensibiliserende medicijnen moeilijk om patiënten met een anafylactische shock intensieve therapie te bieden.

Een belangrijke plaats in de behandeling van geneesmiddelengerelateerde aandoeningen met acute klinische manifestaties wordt ingenomen door externe therapie. Naast lotions worden corticosteroïdzalven en -crèmes veel gebruikt, waarvan de effectiviteit niet alleen afhangt van de werkzame stof in het corticosteroïd, maar ook van de basis. Advantan, Elokom en Celestoderm B crèmes verdienen speciale aandacht, en in geval van infectie Celestoderm met Garamicine en Diprogent.

De tweede fase van de behandeling begint in remissie, waarbij een volledig scala aan maatregelen wordt genomen om de reactiviteit van de patiënt te veranderen en toekomstige recidieven te voorkomen. Bij polysensibilisatie voor medicijnen, vaak gecombineerd met voedsel-, bacteriële, pollen-, zonne- en verkoudheidsallergieën, is een niet-specifieke therapie geïndiceerd, waarbij traditionele desensibiliserende middelen worden gebruikt (corticosteroïden en antihistaminica, calcium, natrium, enz.). Van de antihistaminica wordt de voorkeur gegeven aan geneesmiddelen van de tweede generatie (claritin, semprex, histalong) of de derde generatie (telfast, histafen, xyzal). Deze geneesmiddelen hebben een hoge affiniteit en bindingssterkte voor HI-receptoren, wat, samen met het ontbreken van een sederend effect, het mogelijk maakt om gedurende lange tijd eenmaal daags medicijnen te gebruiken zonder deze te vervangen door een ander alternatief antihistaminicum. Voor patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende, door geneesmiddelen veroorzaakte ziekten zijn de antihistaminica van de derde generatie momenteel Telfast, Gistafen en Xyzal het eerste keus. Deze hebben geen bijwerkingen van geneesmiddelen van de tweede generatie, namelijk effecten op het centrale zenuwstelsel en het cardiovasculaire stelsel.

Enterosorptie (geactiveerde kool, sorbogel, polyphepan, enterodese, etc.) wordt met succes gebruikt.

Op basis van gegevens over neurohumorale regulatie van immunogenetische processen worden geneesmiddelen met een adrenerge blokkerende werking gebruikt - huishoudelijke adrenerge blokkers - pyrroxaan en butyroxaan, die selectief werken op adrenerge neuronen geconcentreerd in de hypothalamus.

Gezien de rol van het autonome zenuwstelsel in de mechanismen van door geneesmiddelen geïnduceerde ziekteontwikkeling, is het effectief om kvateron (dagelijkse dosis 0,04-0,06 g) voor te schrijven. Dit middel heeft een normaliserend effect op de disfunctie van het autonome zenuwstelsel als gevolg van de blokkade van H-cholinerge receptoren van de autonome ganglia. Antioxidanten (vitamine A, E, C, enz.), acupunctuur en de verschillende vormen van qigongtherapie zijn effectief. Er is een breder gebruik van andere niet-medicamenteuze en fysiotherapeutische behandelmethoden aangetoond, zoals elektroslapen, microgolftherapie op de bijnieren, magneettherapie, ultrageluidtherapie, UHF-therapie, medicamenteuze elektroforese, psychotherapie, hypnose, klimaattherapie, hypothermie, enz.

Onder de nieuwe behandelmethoden voor door medicijnen veroorzaakte ziekten die door het instituut zijn ontwikkeld, vallen de volgende op:

• een complex-sequentiële methode, bestaande uit de sequentiële werking van een complex van medicijnen op verschillende integratieniveaus van het lichaam, beginnend met de hogere delen van het centrale zenuwstelsel en eindigend met de organen van immunogenese;
• een methode voor de behandeling van patiënten met allergische dermatosen met een gecompliceerde allergologische anamnese, waarbij ultrageluid wordt toegediend aan het projectiegebied van de bijnieren, waarbij dit wordt gekenmerkt doordat daarnaast dagelijks gedurende 10 minuten een wisselend magnetisch veld met een intensiteit van 1-2 W/cm2 wordt toegediend aan de thymus, in een constante modus, terwijl om de dag ultrageluid wordt toegediend met behulp van een zender met een diameter van 4 cm, een labiele techniek, een pulsmodus, een intensiteit van 0,4 W/cm2, de duur van de procedure is 5 minuten aan elke kant totdat klinische remissie optreedt;
• een methode voor de behandeling van patiënten met allergieën voor medicijnen, inclusief het voorschrijven van een complex van farmacologische middelen en fysiotherapeutische invloeden, die zich onderscheidt door het feit dat in geval van echte allergie het immunologische conflict wordt genormaliseerd door het voorschrijven van magnetische therapie met behulp van de transcerebrale methode en echografie op het thymusprojectiegebied, die om de dag worden afgewisseld met microgolftherapie op het gebied van de cervicale sympathische knopen en echografie op het gebied van de miltprojectie, en in geval van pseudoallergie worden de cortico-hypothalamus-hypofyse relaties en leverfunctie gecorrigeerd door het voorschrijven van magnetische therapie op de kraagzone en echografie op het gebied van de leverprojectie, het histaminegehalte - met antihistaminica, het gehalte aan onverzadigde vetzuren - met calciumantagonisten en de activiteit van complement - met proteolyse-remmers, waarbij de behandelingsregimes worden herhaald totdat klinische remissie optreedt;
• een methode voor de behandeling van patiënten met allergische dermatosen met een gecompliceerde allergologische anamnese, omvattende de toediening van ultrageluid aan het projectiegebied van de bijnieren, welke zich onderscheidt doordat bovendien gedurende 15 minuten supracubitale laserbestraling wordt uitgevoerd met een laservermogen van 5 tot 15 W, waarbij deze procedures om de dag worden afgewisseld, en een wisselend magnetisch veld met een intensiteit van 1-2 W eveneens dagelijks gedurende 10 minuten in een constante modus aan de thymus wordt toegediend totdat klinische remissie optreedt;
• een methode voor de behandeling van dermatosen met een gecompliceerde allergologische anamnese, met inbegrip van farmacologische middelen, die zich onderscheidt door het feit dat elektrosonforese met pyrroxaan (met gelijktijdige hypertensie) of butyroxaan (met gelijktijdige hypotensie en normale bloeddruk) bovendien om de dag wordt voorgeschreven, en op vrije dagen - microgolftherapie op de projectie van de bijnieren;
• een methode voor de behandeling van dermatosen met een gecompliceerde allergische anamnese, met inbegrip van farmacologische middelen, welke zich onderscheidt doordat bovendien hoogfrequente elektrotherapie wordt voorgeschreven op de projectie van de bijnieren, afgewisseld met elektroslaap, terwijl op de dagen van elektroslaap bovendien ultrageluidfonoforese van tocoferolacetaat wordt voorgeschreven op de projectie van de lever;
• een methode voor de behandeling van dermatosen met een belaste allergische anamnese, inclusief farmacologische middelen, die zich onderscheidt door het feit dat aanvullend lokale hypothermie wordt voorgeschreven, afgewisseld met effecten van lage temperaturen op 3-4 BAP's van algemene en segmentale reflexwerking, terwijl de blootstellingstemperatuur tijdens de therapie wordt verlaagd van + 20 tot - 5 graden Celsius en de blootstellingsperiode wordt verlengd van 1 tot 10 minuten.

Wat betreft het gebruik van nieuwe technologieën bij de behandeling van door medicijnen veroorzaakte polysensibilisatieziekten in de remissiefase, kan de applicator van resonantiecorrectie van informatie-uitwisselingsbelastingen "AIRES" worden beschouwd als het middel bij uitstek, als het lichaam wordt beschouwd als een orgaan dat een continue stroom van informatie waarneemt en doorgeeft, en door medicijnen veroorzaakte ziekten het resultaat zijn van een informatiefalen.

Gezien het feit dat door medicijnen veroorzaakte ziekten een afbraak van beschermende en adaptieve mechanismen en een schending van de aanpassing (maladaptatie) vormen, die gepaard gaat met structurele en functionele veranderingen op alle niveaus en vooral met aandoeningen van het neuro-endocriene en immuunsysteem, die de pathogenetische basis vormen voor de ontwikkeling van de ziekte, is er de laatste jaren steeds meer belangstelling voor het probleem van immunotherapie, dat wil zeggen het voorschrijven van een complex van medicijnen aan patiënten die actief de immuunreactiviteit van het lichaam beïnvloeden, afhankelijk van de geïdentificeerde aandoeningen in de ene of de andere schakel van het immuunsysteem.

Als we medicamenteuze ziekte beschouwen als een chronisch terugkerend proces en de daarmee gepaard gaande stress die wordt veroorzaakt door een schending van de aanpassing, dan brengt dit het ontstaan van fysieke en psychologische veranderingen met zich mee met de ontwikkeling van tekenen die kenmerkend zijn voor het chronisch vermoeidheidssyndroom met asthenische symptomen, waardoor de kwaliteit van leven van patiënten afneemt en revalidatiemaatregelen nodig zijn, waarbij het raadzaam is de voorkeur te geven aan niet-medicamenteuze methoden of hun combinatie met hyposensibiliserende middelen.

Samenvattend moet worden opgemerkt dat er, naast de successen in de problematiek van drugsgerelateerde ziekten, nog steeds veel onopgeloste kwesties zijn. Zo blijft de kwestie van het werken met de Internationale Medische Statistische Classificatie van Ziekten, Tiende Revisie (ICD-10) open. Er zijn geen officiële statistieken over de prevalentie van drugsgerelateerde ziekten, waardoor het onmogelijk is om de dynamiek ervan per regio te analyseren en de implementatie van preventieve, anti-recidief- en revalidatiemaatregelen bij patiënten en risicogroepen wordt bemoeilijkt. Moeilijkheden bij de differentiële diagnose van drugsgerelateerde ziekten en echte dermatosen (urticaria, vasculitis, eczeem, enz.), sommige infectieziekten (roodvonk, mazelen, rodehond, schurft, recidiverende syfilis, enz.), psychogene en pseudoallergische reacties op medicijnen creëren een situatie waarin het voor een praktiserend arts moeilijk is om een correcte diagnose te stellen, waardoor patiënten met drugsgerelateerde ziekten vaak onder andere diagnoses worden geregistreerd. De situatie wordt verergerd door het feit dat, zelfs als er op basis van de allergologische anamnese en klinische gegevens een vermoeden bestaat dat de patiënt een door medicijnen veroorzaakte ziekte ontwikkelt, de meeste artsen hun klinische diagnose niet kunnen bevestigen met de resultaten van specifieke immunologische tests, omdat veel medische instellingen zich eenvoudigweg niet bezighouden met etiologische diagnostiek.

Onder de controversiële kwesties kan worden gewezen op het gebrek aan een uniforme visie op de terminologie en classificatie van door geneesmiddelen geïnduceerde ziekten, evenals de wenselijkheid of het ontbreken daarvan van huidtesten met geneesmiddelen vóór een operatie en de start van antibioticatherapie. Niet minder controversieel zijn de kwesties van consensus onder dermatologen en allergologen over de behandeling van patiënten met door geneesmiddelen geïnduceerde ziekten en andere allergische dermatosen. Het is bekend dat de functionele verantwoordelijkheid van allergologen is om de etiologische factor van allergieën te identificeren en deze voornamelijk te behandelen met specifieke allergenen. Langetermijnobservaties laten echter zien dat specifieke behandeling van door geneesmiddelen geïnduceerde ziekten en allergische dermatosen momenteel praktisch niet wordt toegepast. Specifieke diagnostiek om het geneesmiddel te identificeren dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van een allergische aandoening is belangrijk, maar nog steeds ondergeschikt. De hoofdrol bij het diagnosticeren van door geneesmiddelen geïnduceerde ziekten, samen met de gegevens van de allergologische anamnese, is het klinische beeld. Daarom is voor patiënten met een geneesmiddelgerelateerde aandoening met overwegend cutane manifestaties, die het vaakst worden geregistreerd, de dermatoloog de belangrijkste specialist, aangezien alleen hij differentiële diagnostiek kan uitvoeren bij klinische manifestaties die lijken op een echte dermatose. Een allergoloog, zelfs een gekwalificeerde allergoloog, die geen kennis heeft van dermatologie, kan klinische manifestaties verkeerd interpreteren en een huid- of infectieziekte voor een geneesmiddelgerelateerde aandoening aanzien.

Prof. EN Soloshenko. Medicijngeïnduceerde ziekten in het kader van de problematiek van bijwerkingen van medicijnen: huidige stand van zaken // International Medical Journal - Nr. 3 - 2012