Geneesmiddelen die het energiepotentieel van cellen verhogen

Vereenvoudigd kan de energietoestand van cellen (weefsels) worden gekarakteriseerd als de verhouding tussen de actieve massa's van het ATP-systeem - ATP/ADP. In wezen weerspiegelt het de huidige balans tussen het energieverbruik voor het behoud van de levensvatbaarheid en functies van de cel en de productie van ATP tijdens substraat- (glycolytische) en oxidatieve fosforylering. Deze laatste speelt uiteraard een doorslaggevende rol en is volledig afhankelijk van het behoud van de normale functionele structuur van de mitochondriën (ionische permeabiliteit van de buitenste en binnenste membranen, hun lading, de ordelijke ordening en werking van de enzymen van de ademhalingsketen en ADP-fosforylering, enz.), de toevoer van zuurstof in een hoeveelheid die de gebruiksdrempel van de mitochondriën overschrijdt, de toevoer van oxidatiesubstraten en een aantal andere redenen, die door biochemici uitvoerig zijn onderzocht. Verstoringen in het mechanisme van energieproductie in een "shockcel" zijn dubbelzinnig, evenals de oorzaken ervan. Hypoxie speelt ongetwijfeld de hoofdrol. Deze aandoening is complex van aard en wordt veroorzaakt door stoornissen in de externe ademhaling, de longcirculatie, de zuurstoftransportfunctie van het bloed, stoornissen in de systemische, regionale circulatie en microcirculatie, en endotoxemie. Daarom blijft de strijd tegen hypoxie op verschillende niveaus van herstel van de zuurstofcascade met behulp van infusietherapie, diverse cardiovasculaire en antitrombotische middelen de belangrijkste preventie- en behandelingsmethode. De tweede belangrijkste oorzaak van bio-energetische stoornissen, grotendeels secundair aan hypoxie - schade aan membraanstructuren, met name mitochondriën, werd hierboven besproken.

Verstoring van de energiehomeostase van de cel en beschadiging van de membraanstructuren vormen een uitdaging voor farmacologen om middelen te ontwikkelen om de cel tijdens shock te beschermen en het energiemetabolisme te normaliseren. "Reanimatie op cellulair niveau" bij trauma en shock is een van de manieren om het probleem van het voorkomen van onomkeerbare aandoeningen op te lossen. De ontwikkeling van deze richting gaat gepaard met de implementatie van nieuwe ideeën en de hoop op een bevredigende oplossing voor het probleem van farmacologische bescherming van het lichaam tijdens trauma en shock. De ontwikkeling van antihypoxantia, geneesmiddelen die de effecten van zuurstofgebrek kunnen verminderen of elimineren, kan een van deze veelbelovende benaderingen worden en een sleutelrol spelen in de metabole "reanimatie van de cel" bij shock.

Verbetering van de energiestatus van de cel kan worden bereikt door het ATP-verbruik voor specifieke taken te verminderen (bijvoorbeeld hoge doses barbituraten bij cerebrale ischemie, bèta-adrenolytica of calciumantagonisten bij myocardischemie), of door het gebruik van zuurstoftekort door mitochondriën en de cel als geheel te optimaliseren en de ATP-productie tijdens glycolyse te verhogen, en ten slotte door de intracellulaire ATP-voorraad aan te vullen met energierijke stoffen die van buitenaf worden ingebracht. Geneesmiddelen die het energiepotentieel van de cel op de een of andere manier verhogen, kunnen worden onderverdeeld in vier groepen met betrekking tot de preventie en behandeling van shock:

1. antihypoxanten van de gutiminegroep (ze worden verenigd door gemeenschappelijke beschermende eigenschappen, vastgestelde of veronderstelde werkingsmechanismen);
2. exogene hoogenergetische verbindingen;
3. oxidatiesubstraten, enzymen en co-enzymen van de ademhalingsketen;
4. geneesmiddelen uit andere farmacologische groepen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Oxidatiesubstraten, enzymen en co-enzymen van de ademhalingsketen

Massale afgifte van catecholamines bij shock gaat gepaard met een verminderde glucosetolerantie, die niet alleen wordt veroorzaakt door glycogenolyse, maar ook, met name in de beginfase van shock, door verlaagde insulinespiegels als gevolg van stimulatie van alfa-receptoren van pancreas-B-cellen. Farmacologische regulatie van het cellulaire metabolisme bij shock en ischemie zou daarom moeten zorgen voor een verbeterde glucoseafgifte aan de cel en de opname ervan in het energiemetabolisme. Een voorbeeld van een dergelijke therapeutische aanpak is het gerichte effect van een "repolariserende oplossing" (glucose + insuline + kalium) op het myocardmetabolisme, waarbij het myocardmetabolisme wordt omgeschakeld van vetzuuroxidatie naar energetisch gunstigere glucose. Een dergelijke combinatie wordt met succes gebruikt bij de behandeling van shock bij een myocardinfarct en bij cardiovasculair falen met andere oorzaken. Het gebruik van een "repolariserende oplossing" bij een myocardinfarct stimuleert de glucoseopname door het hart, remt de oxidatie van NEFA, bevordert de penetratie van kalium in myocardiocyten en stimuleert oxidatieve fosforylering en ATP-synthese. Gutimin heeft een vergelijkbaar effect bij aanwezigheid van insuline, maar niet bij glucose.

Onder anaërobe omstandigheden is, naast glycolyse, ATP-synthese mogelijk door reacties in het dicarbonzuurgedeelte van de tricarbonzuurcyclus om te keren en succinaat als eindproduct te vormen. In dit geval wordt tijdens de reductie van fumaraat tot succinaat, naast ATP, geoxideerd NAD gevormd, maar acidose, accumulatie van succinaat en een tekort aan hexosen beperken deze reactie. Pogingen om gefosforyleerde hexosen van het Cori-estertype (glucose-1-fosfaat, fructose-1,6-difosfaat) in de klinische praktijk te gebruiken, zijn weinig succesvol gebleken.

Een van de redenen voor substraatgebrek bij shock is het optreden van een soort blokkade op de weg van pyruvaat naar de tricarbonzuurcyclus. Een van de manieren om het energiepotentieel van de cel te verhogen, kan daarom het gebruik van substraten van de tricarbonzuurcyclus zijn, voornamelijk succinaat en fumaraat. Het gebruik van succinaat bij verschillende vormen van zuurstofgebrek is theoretisch goed onderbouwd door MN Kondrashova et al. (1973). Tijdens zuurstofgebrek gebruikt de cel voornamelijk barnsteenzuur, omdat de oxidatie ervan niet geassocieerd is met NAD+. Dit is het onbetwiste voordeel van succinaat ten opzichte van NAD+-afhankelijke substraten (bijvoorbeeld alfa-ketoglutaraat). De oxidatiereactie van succinaat in de cel tot fumaraat is een soort "zij-ingang" naar de ademhalingsketen en is niet afhankelijk van concurrentie met andere substraten om NAD+. De vorming van succinaat is ook mogelijk in de Robertsoncyclus, waarvan de intermediaire metabolieten GABA, GHB en succine semialdehyde zijn. Het antihypoxische effect van natriumoxybutyraat gaat eveneens gepaard met de stimulatie van de succinaatvorming. De toevoeging van succinaat en fumaraat aan de formuleringen van anti-shock plasmavervangende oplossingen zorgt voor een significante toename van hun hemodynamische effecten en therapeutische effect bij hemorragische shock en brandwondenshock.

Verstoring van het elektronentransport langs de ademhalingsketen bij shock vereist dringend de inzet van middelen die selectief oxidatie-reductieprocessen in de cel beïnvloeden. Aangenomen kan worden dat het gebruik van antihypoxanten met elektronenacceptoreigenschappen, zoals de natuurlijke elektronendrager cytochroom C of synthetische dragers, het tekort aan de laatste elektronenacceptor - zuurstof - tot op zekere hoogte zal compenseren en de oxidatieve fosforylering gedeeltelijk zal herstellen. In dit geval worden bepaalde doelen nagestreefd: "verwijdering" van elektronen uit tussenliggende schakels van de ademhalingsketen en oxidatie van pyridinenucleotiden in het cytosol; het voorkomen van accumulatie van hoge concentraties lactaat en remming van glycolyse; het creëren van omstandigheden voor aanvullende, naast glycolyse, substraatfosforyleringsreacties die ATP leveren.

Preparaten die kunstmatige redoxsystemen kunnen vormen, moeten aan de volgende eisen voldoen:

1. een optimaal redoxpotentieel hebben;
2. hebben conformationele toegankelijkheid voor interactie met ademhalingsenzymen;
3. hebben de mogelijkheid om zowel één- als twee-elektronenoverdracht uit te voeren.

Dergelijke eigenschappen zijn te vinden in sommige orthobenzochinonen en 1,4-naftochinonen.

Zo kan een vertegenwoordiger van orthobenzochinonen, anilomethyl-orthobenzochinon, zowel interageren met de mitochondriale structuur van pyridinenucleotiden als met exogene NAD en NADH. Dit geneesmiddel blijkt elektronen van co-enzym Q of methadonreductase niet alleen naar cytochroom C over te brengen, maar ook rechtstreeks naar zuurstof. Het vermogen van benzochinonen om extramitochondriale oxidatie van NADH, gevormd tijdens glycolipidevorming, uit te voeren, voorkomt de accumulatie van hoge lactaatconcentraties en de remming van de glycolyse. Positieve eigenschappen van kunstmatige elektronendragers zijn onder andere hun vermogen om de lactaatproductie te remmen, wat sterker is dan bij geneesmiddelen uit de gutiminegroep, en om de pH van de cel te verhogen. Daarnaast zijn derivaten van orthobenzochinonen in staat om functionele verbindingen tot stand te brengen tussen complexen van de ademhalingsketen, inclusief conjugatiepunten, terwijl ze "shuttlefuncties" uitvoeren, vergelijkbaar met ubichinon.

Ubiquinon, of co-enzym Q, is een in vet oplosbaar chinon dat structureel verbonden is met het binnenste mitochondriale membraan en een verzamelfunctie vervult in de cel door gereduceerde equivalenten te verzamelen, niet alleen van NADH-dehydrogenase, maar ook van een aantal andere flavine-afhankelijke dehydrogenases. Het gebruik van endogeen ubiquinon in een experiment met acute myocardischemie verkleinde de omvang van de myocardinfarctzone, verlaagde het lactaatgehalte in het bloed en de activiteit van serumcreatinekinase en lactaatdehydrogenase. Ubiquinon "verzachtte" de uitputting van CPK- en LDH-reserves in de ischemische zone van het myocard en het gehalte aan fosfocretine in het myocard. Een positief effect van ubiquinon werd waargenomen bij leverischemie.

Antihypoxanten van de gutiminegroep

Het antihypoxische werkingsmechanisme van geneesmiddelen uit deze groep is polyvalent en is op moleculair niveau nog niet opgehelderd. In een groot aantal experimentele en een kleiner aantal klinische studies is het bewijs voor de vrij hoge werkzaamheid van geneesmiddelen fenomenologisch van aard. In deze groep is de beschermende werking van gutimine en amtizol bij shock, myocardiale en cerebrale ischemie, nier-, lever- en intra-uteriene hypoxie van de foetus beter bestudeerd dan bij andere geneesmiddelen. Gutimine en zijn analogen verminderen de zuurstofbehoefte van weefsels, en deze vermindering is gemakkelijk omkeerbaar en wordt bereikt door zuinig zuurstofgebruik, in plaats van door een afname van de functionele activiteit van organen.

Bij shock beperkt de accumulatie van glycolyseproducten (voornamelijk lactaat) in combinatie met een tekort aan oxidatiesubstraten en een verhoogde reductie van pyridinenucleotiden de intensiteit van de glycolyse door de activiteit van lactaatdehydrogenase te remmen. Onder deze omstandigheden is het mogelijk om de glycolyse over te brengen naar de alactaatroute, hetzij door gluconeogenese te mobiliseren, hetzij door de Krebs-cyclus om te schakelen naar de oxidatie van pyruvaat in plaats van vetzuren. Het gebruik van gutimine en zijn analogen maakt het mogelijk om voornamelijk de eerste farmacologische benadering te implementeren. De geneesmiddelen van deze groep verhogen het glucosetransport naar cellen onder hypoxie en activeren de glycolyse in de hersenen, het hart, de lever en de dunne darm. Tegelijkertijd verminderen ze de accumulatie van lactaat in organen en de diepte van metabole acidose. Onder omstandigheden van voldoende zuurstoftoevoer naar de lever en de nieren stimuleren de geneesmiddelen van de gutiminegroep de gluconeogenese en remmen ze de door catecholamines en ACTH geïnduceerde lipolyse.

Gutimine en zijn analogen stabiliseren biologische membranen, behouden hun elektrische potentiaal en osmotische resistentie en verminderen de afgifte van een aantal enzymen uit cellen (LDH, CPK, transferasen, fosfatasen, cathepsine). Een van de belangrijkste manifestaties van het beschermende effect van antihypoxantia van de gutiminegroep op membraanstructuren is het behoud van de structurele integriteit en functionele activiteit van mitochondriën tijdens zuurstofgebrek. Gutimine voorkomt verstoring van de calciumtransportfunctie van mitochondriale membranen en bevordert zo het behoud van conjugatie en fosforylering.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Exogene hoogenergetische verbindingen

Er zijn talloze pogingen gedaan om parenterale toediening van ATP te gebruiken om cellulaire metabolische processen te reguleren tijdens shock en ischemie. Het is onrealistisch om een significante energiebijdrage van exogeen ATP aan de cellulaire energie te verwachten, aangezien het snel wordt gehydrolyseerd wanneer het geneesmiddel in het vaatbed wordt toegediend. Incorporatie van ATP in liposomen heeft het mogelijk gemaakt de werkingsduur van het geneesmiddel te verlengen en de antihypoxische activiteit ervan te verhogen.

Een groot aantal studies is gewijd aan het gebruik van het ATP-M5C12-complex bij verschillende vormen van acute cellulaire "energiecrisis": hemorragische shock en ernstige brandwonden, sepsis en peritonitis, endotoxineshock en ischemische leverschade. Het is overtuigend bewezen dat ATP-M5C12 bij shock en ischemie van verschillende organen (hart, lever, nieren) de energiehomeostase en celfuncties normaliseert, metabole stoornissen corrigeert en endogene ATP-syntheseprocessen stimuleert, maar er is geen informatie over het klinische gebruik ervan. Het werkingsmechanisme van ATP-M5C12 op cellulair niveau is niet geheel duidelijk. Het is bekend dat in het cytoplasma, dat gekenmerkt wordt door een hoog gehalte aan Mg2+-ionen, ATP en ADP voornamelijk aanwezig zijn in de vorm van complexen met magnesium - M5-ATP2~ en MgADP~. In veel enzymatische reacties waarbij ATP als donor van een fosfaatgroep deelneemt, is de actieve vorm van ATP juist het complex met magnesium - M5ATP2~. Daarom kan worden aangenomen dat het exogene ATP-M5C12-complex de cel kan bereiken.

Een andere vertegenwoordiger van hoogenergetische fosfaten, fosfocreatine (neoton), wordt met succes gebruikt voor therapeutische doeleinden bij myocardischemie. Het beschermende effect van fosfocreatine bij myocardischemie is te danken aan de accumulatie ervan in het myocard, het behoud van de adeninenucleotidepool en de stabilisatie van celmembranen. Aangenomen wordt dat minder uitgesproken schade aan het sarcolemma van cardiomyocyten en minder uitgesproken hydrolyse van adeninenucleotiden in het ischemische myocard na toediening van fosfocreatine blijkbaar verband houden met de remming van de activiteit van 5-nucleotidase en fosfatase. Fosfocreatine veroorzaakt vergelijkbare effecten bij myocardischemie.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Geneesmiddelen van andere farmacologische groepen

Natriumousibutyraat en piracetam horen bij deze groep geneesmiddelen.

Natriumoxybutyraat (gammahydroxyboterzuur, GHB) heeft een uitgesproken antihypoxische werking en verhoogt de weerstand van het lichaam, inclusief de hersen-, hart- en netvliesweefsels, tegen zuurstofgebrek. Het heeft een anti-shockeffect bij ernstig letsel en bloedverlies. Het spectrum van effecten op de celstofwisseling is zeer breed.

Het regulerende effect van GHB op het cellulaire metabolisme wordt bereikt door de gecontroleerde mitochondriale ademhaling te activeren en de fosforyleringssnelheid te verhogen. Het medicijn kan cytochroomoxidase activeren, de extramitochondriale ATP-voorraad beschermen tegen hydrolyse door ATPase en de ophoping van lactaat in weefsels remmen. Het antihypoxische effect van GHB beperkt zich niet tot de stimulatie van het oxidatieve metabolisme. GHB en zijn reductieproduct, succine semialdehyde, voorkomen de ontwikkeling van stikstofmetabolismestoornissen die kenmerkend zijn voor hypoxie, door de ophoping van ammoniak en alanine in hersen- en hartweefsel te voorkomen en de concentratie glutamaat te verhogen.

Piracetam (nootropil) is een cyclische vorm van GABA, maar de farmacologische eigenschappen ervan zijn niet geassocieerd met het effect op GABA-receptoren. Het medicijn stimuleert oxidatie-reductieprocessen in de hersenen en verhoogt de weerstand tegen hypoxie. Ervaring met het gebruik van het medicijn in experimenten en klinische studies bij cerebrale ischemie wijst uit dat het beste effect wordt waargenomen bij vroegtijdig gebruik in combinatie met proteaseremmers (trasylol of godox).