Geneesmiddelen die het energiepotentieel van cellen verhogen

In een vereenvoudigde vorm kan de energietoestand van cellen (weefsels) worden gekarakteriseerd als de verhouding van de effectieve massa's van het ATP-systeem - ATP / ADP. In wezen, het weerspiegelt de huidige balans tussen het stroomverbruik tot de levensvatbaarheid en celfunctie en ATP productie in het substraat (glycolytische) en oxidatieve fosforylering te handhaven. Laatste spel natuurlijk bepalend en hangt volledig af van het behoud van normale functionele structuur van mitochondria (ionische permeabiliteit van de buitenste en binnenste membranen hun lading volgorde plaats en werking van de ademhalingsketen enzymen en ADP fosforylering, etc.) van zuurstof in een hoeveelheid die de drempelwaarde gebruikt mitochondriën, van de toevoer van oxidatiesubstraten en een aantal andere oorzaken die door biochemici tot in detail worden beschouwd. Storingen in het mechanisme van energieproductie in de "schokcel" zijn dubbelzinnig, evenals de oorzaken die ze veroorzaken. Ongetwijfeld is de leidende rol van de complexe aard van hypoxie als gevolg van ademhalingsproblemen, bloedsomloop in de longen, bloed zuurstof, systemische aandoeningen, regionale circulatie en microcirculatie, endotoxemie. Daarom controle hypoxie op verschillende zuurstof herstelfase via infusie therapie van verscheidene cardiovasculaire en antitrombotische geneesmiddelen blijft een belangrijke manier voor de preventie en behandeling. De tweede belangrijkste oorzaak van bio-energetische stoornissen, grotendeels secundair aan hypoxie - schade aan membraanstructuren, met name mitochondria, werd hierboven besproken.

Schending van de energiehomeostase van de cel en beschadiging van de membraanstructuren stelt de taak voor farmacologen om middelen te ontwikkelen die de cel in shock beschermen en het energiemetabolisme normaliseren. "Reanimatie op cellulair niveau" bij trauma en shock is een van de manieren om het probleem van het voorkomen van onomkeerbare aandoeningen op te lossen. Met de ontwikkeling van deze richting worden de implementatie van nieuwe ideeën en verwachtingen voor een bevredigende oplossing van het probleem van farmacologische bescherming van het organisme bij trauma en shock geassocieerd. De ontwikkeling van antihypoxanten, geneesmiddelen die de effecten van zuurstofgebrek kunnen verminderen of elimineren, kan een van die veelbelovende benaderingen zijn en een sleutelrol spelen in de metabole "reanimatie van de cel" in shock.

Verbeterde cel energiestatus kan worden bereikt door het verlagen van het ATP kosten voor de specifieke uit te voeren (bijvoorbeeld hoge doses barbituraten bij cerebrale ischemie, beta-adrenolytica of calciumantagonisten bij myocardiale ischemie) of met name het gebruik van schaarse zuurstof mitochondriën en de cel als een geheel en verbeteren ATP productie in glycolyse, en ten slotte, als gevolg van intracellulair ATP fonds uitwendig gebruik met energierijke verbindingen vullen. Medicijnen die een energie van een cel wijze of verhoging kan worden verdeeld met betrekking tot het voorkomen en behandelen van shock in vier groepen:

1. antihypoxanten van de guatimine-groep (ze zijn verenigd door het algemene karakter van beschermende eigenschappen, gevestigde of gepostuleerde werkingsmechanismen);
2. exogene hoogenergetische verbindingen;
3. oxidatiesubstraten, enzymen en co-enzymen van de ademhalingsketen;
4. bereidingen van andere farmacologische groepen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Substraten van oxidatie, enzymen en co-enzymen van de ademhalingsketen

De massieve afgifte van catecholaminen in shock gepaard met een daling van de glucosetolerantie van het organisme, veroorzaakt niet alleen glycogenolyse, maar vooral in de beginfase van de schok, verminderde insulinegehalte gevolg van stimulatie van alfa receptoren van pancreatische B-cellen. Daarom moet farmacologische regulering van het metabolisme in de cel tijdens shock en ischemie verbeterde afgifte van glucose naar de cel en de opname ervan in het energiemetabolisme te bieden. Als voorbeeld van deze therapeutische benadering is de richtwerking van myocardium "repolyarizuyuschego oplossing" metabolisme (glucose + insuline + kalium), schakelen myocardiale metabolisme met vetzuuroxidatie energetisch gunstiger glucose. Deze combinatie wordt met succes gebruikt om shock te behandelen met een hartinfarct en met cardiovasculaire insufficiëntie van een andere etiologie. Het gebruik van "repolyarizuyuschego oplossing" myocardiaal infarct harten gestimuleerde opname van glucose, NEFA remt oxidatie draagt kalium priniknoveniyu in myocardiocyten, stimuleert de oxidatieve fosforylering en ATP synthese. Een soortgelijk effect in de aanwezigheid van insuline, maar niet glucose, wordt door guatimine uitgeoefend.

Onder anaërobe omstandigheden is, naast glycolyse, de synthese van ATP mogelijk door de reacties in het dicarbonzuurgedeelte van de tricarbonzuurcyclus om te keren, met de vorming van succinaat als het eindproduct. Bovendien wordt tijdens de reductie van fumaraat tot succinaat, naast ATP, geoxideerd NAD gevormd, echter, acidose, accumulatie van succinaat en deficiëntie van hexose beperken deze reactie. Pogingen om gefosforyleerde hexosen zoals Coryi-ether (glucose-1-fosfaat, fructose-1,6-difosfaat) in de kliniek te gebruiken bleken vrijwel niet succesvol te zijn.

Een van de redenen voor verhongering van het substraat bij shock is het ontstaan van een soort blok op de weg van pyruvaat dat de cyclus van tricarbonzuren binnengaat. Daarom kan een van de manieren om het energiepotentieel van de cel te verhogen, het gebruik van substraten van de cyclus van tricarbonzuren en, in de eerste plaats, succinaat en fumaraat zijn. Het gebruik van succinaat voor verschillende vormen van zuurstofgebrek is theoretisch goed onderbouwd door MN Kondrashova en co-auteurs. (1973). Bij zuurstofgebrek gebruikt de cel voornamelijk barnsteenzuur, omdat de oxidatie ervan niet wordt geassocieerd met NAD +. Dit is het onbetwistbare voordeel van succinaat in NAD-afhankelijke substraten (bijvoorbeeld alfa-ketoglutaraat). De oxidatiereactie in de succinaatcel tot het fumaraat is als het ware een "laterale ingang" in de ademhalingsketen en hangt niet af van de concurrentie met andere substraten voor NAD +. De vorming van succinaat is ook mogelijk in de Robertson-cyclus, waarvan de tussenmetabolieten GABA, GHB en amber half-aldehyde zijn. De stimulatie van succinaatvorming is ook geassocieerd met het antihypoxische effect van natriumoxybutyraat. De opname van antishockplasgensubstituerende oplossingen van succinaat en fumaraat in de formuleringen maakt het mogelijk om hun hemodynamische effecten en therapeutisch effect met hemorragische en brandshock significant te verhogen.

Schending van het elektronentransport van de ademhalingsketen shock bepaalt sterk de behoefte aan een middel voor het selectief beïnvloeden van de redox processen in de cel. Gemeend wordt dat het gebruik antigipoksantov elektronaktseptornymi treffen met natuurlijk type elektronencarrier cytochroom c of synthetische dragers, mogelijk, enigszins compenseren voor het gebrek aan de uiteindelijke elektronenacceptor - gedeeltelijk zuurstof en oxidatieve fosforylering herstellen. In dit specifieke doel nagestreefd: "terugtrekking" van elektronen uit de tussenproducten van de ademhalingsketen en oxidatie pyridine nucleotiden in het cytosol; Waarschuwing accumulatie van hoge concentraties lactaat en remming van de glycolyse, scheppen voor extra naast glycolyse, substraatfosforylering reacties leveren ATP.

Preparaten die in staat zijn om kunstmatige redoxsystemen te vormen, moeten aan de volgende eisen voldoen:

1. een optimaal redoxpotentieel hebben;
2. hebben conformationele toegankelijkheid voor interactie met respiratoire enzymen;
3. de mogelijkheid hebben om zowel enkelvoudige als dubbele elektronenoverdracht uit te voeren.

Dergelijke eigenschappen zijn aanwezig in sommige orthobenzoquinones en 1,4-naphthoquinones.

Dus een representatief ortho-benzochinonen Anilo-methyl-ortho-benzochinon kan reageren met zowel de mitochondriale pyridinenucleotide fonds en exogene NAD en NADH. Van dit medicijn is aangetoond dat het de mogelijkheid heeft om elektronen uit co-enzym Q of methadion-reductase over te brengen naar niet alleen cytochroom C, maar ook rechtstreeks naar zuurstof. Het vermogen van benzoquinonen om de extra-mitochondriale oxidatie van NADH, gevormd tijdens glycolip, uit te voeren, voorkomt opeenhoping van hoge concentraties lactaat en remming van glycolyse. Positieve kenmerken van kunstmatige elektronendragers zijn hun vermogen om de productie van lactaat te remmen, die meer uitgesproken zijn dan die van de guatiminegroep, en om de pH van de cellen te verhogen. Naast deze, ortobenzohinonov derivaten zijn dat communicatie tussen functionele ademhalingsketen complexen, zoals het koppelen van de items bij het uitvoeren van deze "shuttle functie", op soortgelijke ubichinon.

Ubichinon of Coenzym Q een vetoplosbaar chinon, structureel verwant aan de binnenmembraan van mitochondria, voert een verzamelen in een cel, het verzamelen equivalenten herstelde niet alleen van NADH-dehydrogenase, maar ook op diverse andere flavinzavisimyh dehydrogenasen. Het gebruik van endogene ubichinon in een experiment gedurende acute myocardiale ischemie verminderde de infarctgrootte van myocardium zone verlaagde bloed lactaat en creatine kinase activiteit in serum en lakgatdegidrogenazy. Ubiquinone "verzacht" in de uitputting zone van het ischemische myocard voorraad CK en LDH en de inhoud fosfokreltina in het myocard. Het positieve effect van ubiquinon werd genoteerd in gevallen van leverischemie.

Antihypoxanten van de guatimine-groep

Het mechanisme van antihypoxische werking van de preparaten van deze groep is polyvalent en wordt op moleculair niveau niet echt opgehelderd. In een groot aantal experimentele en kleinere - klinische onderzoeken is het bewijs van een vrij hoge werkzaamheid van geneesmiddelen fenomenologisch van aard. In deze groep is het beschermende effect van guatimine en amtisol beter dan andere in shock, myocardiale en hersenischemie, nieren, lever, intra-uteriene foetale hypoxie. Gutimin en zijn analogen verminderen de zuurstofbehoefte van weefsels en deze vermindering is eenvoudig omkeerbaar en wordt bereikt als gevolg van het economische gebruik van zuurstof en niet als een vermindering van de functionele activiteit van organen.

Wanneer een schok bekend is glycolyse (hoofdzakelijk lactaat) accumuleren in combinatie met een tekort van oxidatie substraten en de intensiteit van de vermindering pyridine beperken de glycolyse remmen van de activiteit van lactaatdehydrogenase. Onder deze omstandigheden kan glycolyse worden omgezet in de alakta-route door gluconeogenese te mobiliseren, of door de Krebs-cyclus in plaats van vetzuren om te schakelen naar oxiderende pyruvaat. Het gebruik van guatimine en zijn analogen stelt ons in staat om, in feite, de eerste farmacologische benadering te realiseren. Preparaten van deze groep verhogen het transport van glucose naar cellen onder hypoxische omstandigheden, activeren glycolyse in de hersenen, het hart, de lever en de dunne darm. Tegelijkertijd verminderen ze de ophoping van lactaat in de organen en de diepte van metabole acidose. In omstandigheden van voldoende toevoer van lever en nieren met zuurstof stimuleren geneesmiddelen van de guimeimgroep gluconeogenese, remmen lipolyse geïnduceerd door catecholaminen en ACTH.

Gutimine en de analogen gestabiliseerde biologische membranen terwijl de elektrische potentiaal en osmotische weerstand verminderen de opbrengst aan cellen van bepaalde enzymen (LDH, CPK, transferasen, fosfatasen, cathepsine). Een van de meest significante manifestaties van het beschermende effect van antihypoxanten van de guatimine-groep op membraanstructuren is het behoud van de structurele integriteit en functionele activiteit van mitochondriën bij zuurstofgebrek. Gutimine remt de verstoring van de calciumtransportfunctie van mitochondriale membranen, waardoor het behoud van conjugatie en fosforylering wordt bevorderd.

[7], [8], [9]

Exogene hoogenergetische verbindingen

Talloze pogingen zijn gedaan om parenterale toediening van ATP te gebruiken om metabole processen in de cel tijdens shock en ischemie te reguleren. Berekening van de gewichtige energiebijdrage van exogeen ATP aan de energie van de cel is laag, omdat wanneer het medicijn wordt geïnjecteerd in het vaatbed, het snel hydrolyseert. De opname van ATP in liposomen maakte het mogelijk het effect van het geneesmiddel te verlengen en de antihypoxische activiteit ervan te verhogen.

Een groot aantal studies gewijd aan het gebruik van ATP-M5S12 complex met verschillende vormen van acute "energie krisiza" cellen: in hemorrhagische shock en ernstige brandwonden, sepsis, peritonitis, endotoxische shock en ischemische schade aan de lever. Overtuigend bewezen dat wanneer een schok en ischemie van verschillende organen (hart, lever, nieren) ATP-M ^ C ^ normaliseert energie homeostase en celfunctie, korrigiruya schending van het metabolisme door het stimuleren van de werkwijzen van synthese van endogeen ATP, maar de informatie over de klinische aanvraagnr. Het werkingsmechanisme van ATP-M5C12 op celniveau is niet helemaal duidelijk. Het is bekend dat Mg2 +, ATP en ADP in het cytoplasma, die wordt gekenmerkt door een hoog gehalte aan ionen hoofdzakelijk aanwezig in de vorm van complexen met magnesium - M5-ATF2 MgADF ~ AND ~. In vele enzymatische reacties waarbij ATP betrokken is als een donor van de fosfaatgroep, de actieve vorm van ATP juist zijn complex met magnesium - M5ATF2 ~. Daarom kan worden aangenomen dat het exogene complex ATP-M5C12 in staat is om de cel te bereiken.

Een andere vertegenwoordiger van hoge energie fosfaten - phosphocreatine (Neoton) - is met succes gebruikt voor therapeutische doeleinden in myocardischemie. Het beschermende effect van creatinefosfaat met myocardiale ischemie myocardium vanwege de accumulatie, persistentie adeninnukleotidnogo pool en stabilisatie van celmembranen. Gemeend wordt dat het minder sterk beschadigen sarcolemma cardiomyocyten en minder uitgesproken hydrolyse van adenine nucleotiden in het ischemische myocardium na toediening phosphocreatine gebonden, blijkbaar met een inhibitie-activiteit en 5-nucleotidase fosfatase. Vergelijkbare effecten met myocardiale ischemie worden veroorzaakt door fosfocreatine.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Bereidingen van andere farmacologische groepen

Tot deze groep geneesmiddelen behoren natriumbisheyraat en piracetam.

Natrium hydroxybutyraat (gamma-hydroxyboterzuur, GHB) bezit een uitgesproken antihypoxische activiteit en verhoogt de weerstand van het organisme, waaronder hersenweefsel, hart en netvlies hypoxie en levert anti-schokeffect bij ernstig trauma en bloedverlies. Het spectrum van de effecten op het metabolisme van de cel is zeer uitgebreid.

Het regulerende effect van GHB op het cellulaire metabolisme wordt uitgevoerd door de gecontroleerde ademhaling van mitochondriën te activeren en de fosforylatiesnelheid te verhogen. In dit geval kan het medicijn cytochrome oxidase activeren, het extra-mitochondriale ATP beschermen tegen ATP-ase hydrolyse, accumulatie in lactaatweefsels remmen. Het mechanisme van antihypoxisch effect van GHB is niet beperkt tot de stimulatie van oxidatief metabolisme. GHB en het reductieproduct - barnsteenzuur semialdehyde - om de ontwikkeling van karakteristieke hypoxie stikstof verstoord, waardoor de ophoping in de hersenweefsels van het hart en ammoniak, alanine en toenemende concentraties glutamaat.

Pyracetam (Nootropil) is een cyclische vorm van GABA, maar de farmacologische eigenschappen ervan zijn niet gerelateerd aan het effect op GABA-receptoren. Het medicijn stimuleert redox-processen in de hersenen en verhoogt de weerstand tegen hypoxie. De ervaring met het gebruik van het medicijn in een experiment en in een kliniek met cerebrale ischemie geeft aan dat het beste effect wordt waargenomen bij de vroege toepassing ervan in combinatie met proteaseremmers (trasilol of gadox).