Geneesmiddelen die biologische membranen beschermen tegen beschadiging

Er zijn talloze pathogene factoren die celschade veroorzaken tijdens shock en ischemie. Cellen van verschillende organen en weefsels zijn ongelijk gevoelig voor deze factoren, en in hetzelfde weefsel (orgaan) is de schade meestal focaal, wat de ruimtelijke spreiding van lokale microcirculatiestoornissen en de effecten van cytoagressieve stoffen, stofwisselingsstoornissen en ATP-synthese, verwijdering van "slakken" en pH-verschuivingen, en andere veranderingen die moeilijk te verklaren zijn, weerspiegelt. Als gevolg van een complex van structurele en functionele stoornissen (aanvankelijk reversibel) ontstaat een aandoening die een "shockcel" wordt genoemd.

Onder de vele onderling samenhangende factoren van de pathogenese van de "shockcel" lijkt het methodologisch nuttig om, tot op zekere hoogte kunstmatig, die factoren te selecteren die vatbaar zijn voor een positieve farmacologische werking en die het mogelijk maken een aantal aanvullende benaderingen voor de farmacotherapie van shock te formuleren. Deze benaderingen zijn experimenteel behoorlijk grondig onderzocht, maar slechts gedeeltelijk in de klinische praktijk geïmplementeerd. De behoefte aan aanvullende benaderingen wordt verklaard door het feit dat de doorslaggevende rol bij het voorkomen van de overgang van de cel naar de "shocktoestand" ligt bij maatregelen en middelen die stoornissen in de systemische en regionale bloedstroom, ademhaling en zuurstoftransportfunctie van het bloed, hemocoagulatie, zuur-base-evenwicht en andere therapeutische interventies op systemisch niveau corrigeren. Rekening houdend hiermee kunnen de volgende bekende en veelbelovende richtingen, voornamelijk op cellulair niveau, voor farmacologische preventie en therapie van shockstoornissen worden geïdentificeerd:

Ontwikkeling en onderzoek naar medicijnen die biologische membranen beschermen tegen schade:

1. antioxidanten (natuurlijke en synthetische);
2. proteolytische enzymremmers;
3. glucocorticoïden en geneesmiddelen uit andere farmacologische groepen.

Ontwikkeling en studie van geneesmiddelen die het energiepotentieel van cellen verhogen:

1. antihypoxanten (antihypoxische geneesmiddelen);
2. oxidatiesubstraten en hoogenergetische verbindingen.

Celmembranen met verschillende structuren en functionele betekenis (plasma, endoplasmatisch, mitochondriaal, microsomaal, lysosomaal, samen met eiwitten die eraan vastzitten of er stevig aan vastzitten) vormen meer dan 80% van de droge massa van de cel. Ze vormen de structurele basis voor de geordende rangschikking en optimale werking van enzymen die betrokken zijn bij het elektronentransport in de ademhalingsketen en oxidatieve fosforylering, adaptieve en herstellende synthese van eiwitten met verschillende doeleinden en nucleotiden, enzymen (verschillende ATPases) die energieafhankelijk transport uitvoeren van elektrolyten (ionen Na, Ca, K, Cl, water en hydroxyl-, fosfaat- en andere ionen) en een aantal metabolieten. De specifieke functionele activiteit van verschillende celtypen is nauw verbonden met celmembranen.

Het is vanzelfsprekend dat verstoringen in de integriteit en het functionele vermogen van membranen tijdens schokken en hypoxie van verschillende aard leiden tot ernstige verstoringen in de activiteit en levensvatbaarheid van cellen, in het bijzonder:

• verdere verslechtering van de energiestatus van de cel als gevolg van de ontkoppeling van de ademhaling en fosforylering en een vermindering van de ATP-productie per eenheid verbruikte O2;
• de ontwikkeling van een elektrolytenonevenwicht als gevolg van verstoring van de functie van membraan-ATPasen (verschillende ionenpompen) en de beweging van ionen door een membraan waardoor de semi-permeabiliteit verloren gaat overeenkomstig de ionengradiënt (overbelasting van het cytoplasma met Na- en Ca-ionen, uitputting van K-ionen en andere subtielere verschuivingen in de samenstelling van micro-elementen);
• stoornissen in de werking van het biosynthetische apparaat en een afname van het herstelvermogen van de cel in de periode na de schok;
• Het is bekend dat een toename van de permeabiliteit van lysosomale membranen met de afgifte van proteolytische en andere hydrolytische enzymen die in organellen zitten in het cytoplasma, de processen van autolyse in reversibel beschadigde cellen en de overgang van schade naar irreversibele cellen met elkaar verbindt.

Deze verre van complete lijst van overtredingen illustreert duidelijk het belang van het probleem van farmacologische bescherming van biologische membranen bij shock. De gerichte ontwikkeling van het probleem is echter relatief recent begonnen en de praktische successen kunnen als zeer bescheiden worden beoordeeld.

De pathogenesefactoren van membraanschade bij ischemie en shock, waarvan het ontstaan en de werking mogelijk door farmacologische middelen kunnen worden beïnvloed, zijn verschillend. Geneesmiddelen met een beschermende werking kunnen daarom voorwaardelijk in verschillende groepen worden ingedeeld.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antioxidanten

Lipideperoxidatie (LPO) van diverse membranen heeft recentelijk een grote rol gespeeld in het mechanisme van onomkeerbare celschade in gebieden met verminderde bloedtoevoer, grenzend aan necrose, en tijdens weefselreperfusie. LPO wordt niet-enzymatisch uitgevoerd, voornamelijk door ijzercomplexen met deelname van zuurstof en chemisch agressieve vrije radicalen die zich kunnen vormen tijdens een verstoorde stofwisseling. Intact weefsel beschikt over een vrij krachtig antioxidantsysteem, waaronder een aantal enzymen (superoxidedismutase, catalase, peroxidase) en redoxsystemen met een hoge herstellende activiteit die vrije radicalen onderscheppen (glutathion, tocoferol, enz.). Selenium fungeert als cofactor in een vrij complex systeem van endogene antioxidante bescherming. Er is een dynamisch evenwicht tussen het complex van LPO-factoren en het antioxidantsysteem van het lichaam.

Synthetische stoffen (dibunol, 3-oxypyridinederivaten, natriumselininiet, enz.) en natuurlijke antioxidanten (tocoferol, plantaardige catechinen uit de vitamine P-groep, gereduceerd glutathion, enz.) kunnen als exogene farmacologische antioxidanten fungeren. De geneesmiddelen uit de tweede groep zijn minder toxisch, kunnen worden opgenomen in het endogene systeem van antioxidantreacties en verminderen de activiteit van antioxidantenzymen blijkbaar niet, zelfs niet bij relatief langdurig gebruik. Synthetische antioxidanten zijn niet alleen giftiger, maar remmen ook geleidelijk de activiteit van antioxidantenzymen in weefsels, waardoor de mogelijkheid van fysiologische bescherming wordt beperkt. Daarom kunnen ze slechts gedurende een korte periode worden gebruikt op het hoogtepunt van LPO-activering.

Er zijn veel publicaties die experimenteel de effectiviteit van LPO-onderdrukking bevestigen bij het modelleren van acute myocardischemie met daaropvolgende reperfusies, bij septische, endotoxine-, hemorragische en traumatische shock. Omdat het gebruik van natuurlijke antioxidanten (met uitzondering van gereduceerd glutathion) in acute situaties technisch onmogelijk is vanwege hun onoplosbaarheid in water, werden in experimenten van verschillende auteurs meestal synthetische geneesmiddelen gebruikt, die eveneens een hoger antioxidantpotentieel hadden. De resultaten van deze vrij talrijke experimenten kunnen positief worden beoordeeld: een afname van de omvang van de necrosehaard bij myocardischemie door het behoud van grenszones, een afname van de frequentie van ernstige ritmestoornissen, en bij shock - een verlenging van de levensverwachting van proefdieren en een toename van de overleving in vaste perioden werden waargenomen. Deze richting van farmacologische bescherming van biologische membranen tegen schade bij shock en myocardinfarct (als oorzaak van mogelijke cardiogene shock) moet daarom als veelbelovend worden beschouwd. Ondanks de goede theoretische onderbouwing voor de noodzaak van antioxidanten als hydroxylradicalenvangers, is de ervaring met de klinische toepassing ervan te beperkt en zijn de resultaten grotendeels tegenstrijdig.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Proteolytische enzymremmers

Het doel van het gebruik van geneesmiddelen uit deze groep (trasilol, contrical, halidore, enz.) is het remmen van de secundaire, schadelijke autolytische werking van lysosomale proteolytische enzymen. Deze enzymen komen vrij als gevolg van de verhoogde permeabiliteit van lysosoommembranen door bloedcellen en weefselelementen als gevolg van hypoxie, acidose, een aangetaste integriteit en onder invloed van een aantal lokaal gevormde biologisch actieve stoffen (autacoïden). De vrijgekomen proteolytische enzymen beginnen op hun beurt de eiwitcomplexen van de membranen te vernietigen en dragen ook bij aan de overdracht van "shockcellen" naar een toestand van onherstelbare schade.

Het positieve effect van proteolytische enzymremmers op het beloop van shock met verschillende oorzaken en hartinfarcten is door vele auteurs in diverse experimenten aangetoond. Dit heeft de basis gelegd voor het praktische gebruik van proteolytische remmers bij shock en hartinfarct, met bevredigende resultaten. Zonder het probleem als geheel op te lossen, vormen deze middelen uiteraard een nuttige aanvulling op de shocktherapie.

Glucocorticoïden en geneesmiddelen uit andere farmacologische groepen

Glucocorticoïden hebben een veelzijdig effect op het lichaam en hun effectiviteit bij septische en anafylactische shock staat vandaag de dag niet ter discussie. Wat betreft het gebruik van macrodoses glucocorticoïden (methylprednisolon, dexamethason, enz.) bij een hartinfarct en cerebrale ischemie, zijn de aanvankelijk overdreven optimistische beoordelingen van clinici vervangen door een terughoudende houding en zelfs ontkenning van het nut van de geneesmiddelen. Vanuit het veelzijdige effect van glucocorticoïden op het lichaam is het in deze sectie raadzaam om hun beschermende effect op biologische membranen te benadrukken. Dit effect is grotendeels (of ondubbelzinnig) te danken aan het vermogen van glucocorticoïden om via het genetisch apparaat van cellen de synthese van specifieke eiwitten - lipocortinen - te activeren en zo de werking van lysosomale fosfolipasen te remmen. Andere veronderstelde mechanismen van het membraanstabiliserende effect van glucocorticoïden hebben nog geen voldoende serieuze onderbouwing.

Fosfolipasen (A en B) van lysosomen vallen de belangrijkste componenten van biologische membranen (plasma- en organelmembranen) aan – fosfolipiden – en veroorzaken zo hun vernietiging en de structurele en functionele desintegratie van diverse membranen. Remming van fosfolipase A vertraagt ook de afgifte van arachidonzuur uit membranen en de betrokkenheid ervan bij de metabole cascade met de vorming van leukotriënen, prostaglandinen en hun secundaire producten (tromboxanen, prostacycline). Hierdoor wordt de functie van deze chemische mediatoren bij allergische, inflammatoire en trombotische processen tegelijkertijd onderdrukt.

Benadrukt moet echter worden dat onder omstandigheden van energietekort de zeer energie-intensieve synthese van lipocortinen moeilijk kan zijn en dat het mechanisme van gemedieerde remming van fosfolipasen onbetrouwbaar kan blijken. Dit heeft onderzoekers gedwongen te zoeken naar eenvoudige synthetische stoffen die de hydrolytische effecten van fosfolipasen selectief kunnen remmen. De eerste successen in deze richting stellen ons in staat de vooruitzichten van een dergelijke aanpak voor de bescherming van "shockcellen" tegen autolytische schade aan membraanstructuren optimistisch in te schatten.

Een andere factor die membranen beschadigt bij shock en een myocardinfarct zijn niet-veresterde vetzuren (NEFA) met een lange (C12-C22) koolstofketen, die een detergent-effect hebben op biologische membranen. Tijdens stress die met deze pathologie gepaard gaat, zijn er zeer gunstige omstandigheden - de afgifte van catecholamines en ACTH. Deze stresshormonen (catecholamines - via bèta-AR) activeren adenylaatcyclase in adipocyten met de omzetting van lipases in een actieve vorm, de afbraak van vetreserves en de afgifte van aanzienlijke hoeveelheden NEFA in het bloed. Deze laatste hebben niet alleen een schadelijk effect op membranen, maar remmen ook competitief het glucosegebruik door cellen. Het meest uitgesproken remmende effect op de afgifte van NEFA wordt uitgeoefend door stressbeschermende middelen en bèta-adrenolytica (anapriline of propranolol, enz.). Het gebruik van bèta-adrenolytica is beperkt tot het beginstadium van een myocardinfarct, tenzij er contra-indicaties voor zijn. In dit geval kan hun bijdrage aanzienlijk zijn, maar stressbeschermende middelen zijn van algemener belang.

Een andere manier om de overmaat aan NEFA te verminderen, is door het gebruik ervan door cellen in de algemene eindoxidatieroute in mitochondriën te verhogen. Een van de fasen die het gebruik van NEFA beperkt, is hun transport door het binnenste mitochondriale membraan. Dit proces wordt uitgevoerd met behulp van transferase en een laagmoleculaire shuttledrager: carnitine. De synthese van carnitine is vrij eenvoudig en het gebruik ervan in experimenten en klinische praktijk bij myocardischemie en shock maakt het mogelijk om het NEFA-gehalte in het bloed te verlagen dankzij een intensiever gebruik in weefsels en helpt de omvang van de necrotische focus in het hart te verkleinen, wat een gunstiger beloop van shock oplevert.

Een groep geneesmiddelen met antihypoxische eigenschappen, die op de een of andere manier het energiepotentieel van cellen verhogen, heeft ook een membraanstabiliserend effect. Omdat een constante toevoer van ATP-energie noodzakelijk is om de semipermeabiliteit van biologische membranen en de werking van verschillende transport-ATPasen (ionenpompen) te behouden, zijn het behoud van de functionele structuur van membranen, hun oppervlaktelading, het vermogen van membraanreceptoren om te reageren op mediatoren en hormonen, en mitochondriën om oxidatieve fosforylering uit te voeren, direct gerelateerd aan het energiepotentieel van de cel. Bijgevolg draagt het specifieke antihypoxische effect van geneesmiddelen in deze groep, evenals van exogene hoogenergetische verbindingen, al in essentie bij aan de stabilisatie van membranen in omstandigheden van hypoxie die gepaard gaan met elke vorm van shock. Bovendien hebben sommige antihypoxische geneesmiddelen (gutimine, amtizol, etamerzol, enz.) ook een antihypoxische activiteit die tocoferol, een soort standaard antioxidant, aanzienlijk overtreft. In tegenstelling tot antihypoxische middelen (antihypoxanten), waarbij antioxiderende eigenschappen niet noodzakelijk zijn en een nuttige aanvulling vormen op hun hoofdactiviteit, ontberen typische antioxidanten (dibunol, oxymethacine, tocoferol, enz.) volledig het antihypoxische effect.