Geneesmiddelen die biologische membranen beschermen tegen schade

Pathogenetische factoren die celschade veroorzaken bij shock en ischemie zijn talrijk. Cellen van verschillende organen en weefsels niet even gevoelig voor deze factoren, en in hetzelfde weefsel (orgaan) schade vaak focale aard, als gevolg van de ruimtelijke verdeling van lokale microcirculatie stoornissen en invloed tsitoagressivnyh stoffen uitwisseling en ATP synthese aandoeningen terugtrekniveau "slag" en pH-verschuivingen, andere moeilijk-to-account veranderingen. Als gevolg van een complex van structurele en functionele stoornissen (in het begin - omkeerbaar), wordt een toestand gevormd die de "schokcel" wordt genoemd.

Onder de vele samenhangende factoren pathogenese "Shock cellen" zijn methodologisch nuttig om een zekere hoogte kunstmatig degenen die zich lenen voor een positieve farmacologische effecten toe te wijzen en ons in staat stellen om een aantal complementaire aanpak te farmacotherapie shock te formuleren. Deze benaderingen zijn op experimentele schaal uitgebreid bestudeerd, maar slechts gedeeltelijk gerealiseerd in de klinische praktijk. De behoefte aan aanvullende benaderingen omdat de cruciale bij het voorkomen van de overgang cellen in de "shock" behoort maatregelen en middelen correctiesysteem aandoeningen en doorbloeding, ademhaling en bloed zuurstof, bloedstolling, zuur-base status en andere therapeutische ingrepen systeemniveau. Rekening houdend met deze situatie, is het mogelijk om de volgende bekende en veelbelovende richtingen te selecteren, voornamelijk het cellulair niveau van farmacologische profylaxe en therapie van shockstoornissen:

Ontwikkeling en studie van geneesmiddelen die biologische membranen beschermen tegen schade:

1. antioxidanten (natuurlijk en synthetisch);
2. remmers van proteolytische enzymen;
3. glucocorticoïden en preparaten van andere farmacologische groepen.

Ontwikkeling en studie van geneesmiddelen die het energiepotentieel van cellen verhogen :

1. antihypoxische geneesmiddelen (antihypoxische geneesmiddelen);
2. oxidatiesubstraten en macro-actieve verbindingen.

Andere structuur en functionele betekenis celmembraan (plasma, cytoplasma, mitochondriën, microsomaal, lysosomale integraal met of stevig geadsorbeerd aan eiwitten hen) vormen meer dan 80% van het droge celgewicht. Creëren ze een structurele basis voor de geordende opstelling en optimale werking enzymen in ademhalingsketen elektronentransport en oxidatieve fosforylering, adaptieve en herstellende synthese van verschillende functies van eiwitten en nucleotiden, enzymen (verschillende ATP-ase) betrokken vluchtige transport elektrolyten (Na-ionen, Ca, K Cl, waterige en hydroxyl-, fosfaat- en andere ionen) en een aantal metabolieten. De specifieke functionele activiteit van verschillende soorten cellen hangt nauw samen met celmembranen.

Uiteraard leiden schendingen van de integriteit en functionele capaciteit van membranen in shock en hypoxie van verschillende aard tot ernstige verstoring van de activiteit en levensvatbaarheid van cellen, in het bijzonder:

• verdere verslechtering van de energiestatus van de cellen als gevolg van de scheiding van ademhaling en fosforylatie en vermindering van de ATP-productie per verbruikte eenheid 02;
• Ontwikkeling elektrolyt onbalans als gevolg van disfunctie van het membraan ATP-ase (verschillende ionenpompen) en de verplaatsing van de ionen wordt verloren door het semipermeabele membraan volgens een ionische gradiënt (overbelasting cytoplasma ionen van Na, Ca, K ionen depletie en andere subtielere verschuivingen in micro-element samenstelling);
• stoornissen in de werking van de biosynthetische apparatuur en een afname van de reparatieve capaciteit van de cel in de periode na de schok;
• verhoogde permeabiliteit van lysosomale membranen met toegang tot het cytoplasma, organellen omgeven door proteolytische en andere hydrolytische enzymen bekend om reversibel te binden aan autolyse proces van beschadigde cellen en de overgang in onherstelbare schade.

Deze, verre van volledige lijst van overtredingen illustreert voldoende helder het belang van het probleem van farmacologische bescherming van biologische membranen in shock. De doelgerichte ontwikkeling van het probleem is echter relatief recentelijk gestart en tot nu toe is praktisch succes als zeer bescheiden te beoordelen.

Factoren van de pathogenese van membraanbeschadiging bij ischemie en shock, de formatie en actie waarvan farmacologische agentia potentieel kunnen worden gericht, zijn verschillend. Geneesmiddelen die een beschermend effect hebben, kunnen daarom voorwaardelijk in verschillende groepen worden verdeeld.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioxidanten

Lipideperoxidatie (LPO) verschillende membranen kort hechten groot belang het mechanisme van de onomkeerbare celschade met necrose in de grensgebieden van verminderde bloedtoevoer en weefsel gedurende reperfusie. LPO wordt uitgevoerd non-enzymatisch, voornamelijk ijzercomplexen met zuurstof en chemisch agressieve vrije radicalen die tijdens metabolische beschadiging kan worden gevormd. In intact weefsel bestaat voldoende krachtige antioxidant omvattende een aantal enzymen (superoxide dismutase, catalase, peroxidase) en redokssistem hoge reducerende activiteit onderscheppen van vrije radicalen (glutathion, tocoferol, enz.). Cofactor in een vrij complex systeem van endogene antioxidantbescherming is seleen. Tussen het complex van LPO-factoren en het antioxidantensysteem van het lichaam is er een dynamisch evenwicht.

Het exogene farmacologische antioxidanten kunstmatige substantie optreden (BHT, derivaten van 3-hydroxypyridine, natrium Selin et al.) En natuurlijke antioxidanten (tocoferolen, plantaardige catechinen groep van vitamine F, gereduceerd glutathion etc.). Geneesmiddelen van de tweede groep een lagere giftigheid, vermogen in het endogene antioxidant systeemreacties worden opgenomen en blijkbaar ook bij een gebruik relatief lange termijn niet de activiteit van antioxidant enzymen gaven. Synthetische antioxidanten zijn niet alleen giftig maar ook geleidelijk de activiteit van weefsel antioxidant enzymen remmen die de mogelijkheden van fysiologische bescherming. Daarom kunnen ze slechts een korte cursus worden toegepast op de hoogte van LPO-activering.

Er zijn vele publicaties, experimenteel bevestiging van de geschiktheid van het onderdrukken van lipideperoxidatie in het modelleren van acuut myocard ischemie, gevolgd door reperfusie, in septische, endotoxische, hemorragische en traumatische shock. Aangezien het gebruik van natuurlijke antioxidanten (naast gereduceerd glutathion) in acute situaties, is het technisch onmogelijk is als gevolg van hun onoplosbaarheid in water, in de experimenten van verschillende auteurs veelgebruikte synthetische drugs die ook een hogere antioxidant potentieel. De resultaten van deze vrij talrijke experimenten kan positief worden beoordeeld: zagen een afname van de omvang van necrose gebied myocardischemie als gevolg van het behoud van de grensgebieden, het verminderen van de incidentie van ernstige ritmestoornissen, en in shock - verlenging van de levensduur bij proefdieren, en een stijging van de vaste termijn overleven. Dus, deze richting van farmacologische bescherming van biologische membranen tegen schade in geval van shock en hartinfarct (als oorzaak van mogelijke cardiogene shock) moet als veelbelovend worden beschouwd. Ondanks een goede theoretische onderbouwing voor de noodzaak om antioxidanten als vallen van hydroxylradicalen te gebruiken, is de ervaring van hun klinische toepassing te klein en zijn de resultaten in veel opzichten tegenstrijdig.

[6], [7], [8], [9], [10]

Remmers van proteolytische enzymen

De betekenis van drugsgebruik in deze groep (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), Bestaat uit het remmen van de secundaire schadelijke autolytisch werking van lysosomale proteolytische enzymen die vrijkomen als gevolg van toegenomen permeabiliteit van het membraan van lysosomen bloedcellen en weefselelementen gevolg van hypoxie, acidose, in strijd met de integriteit en onder invloed van een aantal lokaal gevormde biologisch actieve stoffen (autacoïden). Uitgangen van proteolytische enzymen, op zijn beurt, beginnen de eiwitten en membraancomplexen ook vernietigen vertaling van "schokcel vergemakkelijken" in een toestand van onherstelbare schade.

Het positieve effect van remmers van proteolytische enzymen op het verloop van shock van verschillende genese, myocardiaal infarct is door vele auteurs in verschillende experimenten aangetoond. Dit vormde de basis voor de praktische toepassing van proteolyse-inhibitoren bij shock en myocardinfarct met bevredigende resultaten. Omdat we het probleem als geheel niet oplossen, zijn deze remedies nuttige aanvullende factoren voor shocktherapie.

Glucocorticoïden en preparaten van andere farmacologische groepen

Glucocorticoïden hebben een veelzijdig effect op het lichaam en hun doeltreffendheid in septische en anafylactische shock is vandaag de dag niet twijfelachtig. Wat betreft de schok toepassing makrodoz glucocorticoïden (methylprednisolon, dexamethason, etc.) In hartinfarct en cerebrale ischemie, werden de eerste al te optimistische klinische beoordeling vervangen en ingetogen verhouding zelfs ontkenning nut preparaten. Van de veelzijdige werking van glucocorticoïden op het lichaam in deze sectie, is het raadzaam om het beschermende effect ervan op biologische membranen te isoleren. Dit effect grotendeels (of één) als gevolg van het vermogen van glucocorticoïden door genetische inrichting van cellen tot de synthese van specifieke eiwitten te activeren - lipokortinov remmen van de werking van lysosomale fosfolipase. Andere vermeende mechanismen van de membraanstabiliserende werking van glucocorticoïden hebben nog geen voldoende ernstige rechtvaardiging.

Fosfolipase (A en B) lysosomale aanval de hoofdcomponenten van biologische membranen (plasmamembraan en organellen) - fosfolipiden, waardoor destructie van structurele en functionele desintegratie verschillende membranen. Remming van fosfolipase A remt eveneens de afgifte van arachidonzuur uit het membraan en zijn betrokkenheid bij de metabole cascade te leukotriënen, prostaglandinen en hun bijprodukten (tromboxanen, prostacycline) vormen. Aldus wordt tegelijkertijd de functie van deze chemische tussenproducten in allergische, ontstekings- en trombotische processen geremd.

Het moet echter worden benadrukt dat onder energie-deficiëntie-omstandigheden de zeer energie-intensieve synthese van lipocortinen moeilijk kan zijn en het mechanisme van gemedieerde remming van fosfolipasen onbetrouwbaar kan blijken te zijn. Dit leidde de onderzoekers om te zoeken naar eenvoudige synthetische stoffen die in staat zijn om selectief de hydrolytische effecten van fosfolipasen te remmen. De eerste successen in deze richting stellen ons in staat om de vooruitzichten voor een dergelijke benadering voor de bescherming van "shockcellen" tegen autolytische schade aan membraanstructuren optimistisch te beoordelen.

Een andere factor in het membraan schadelijke schokken en myocardiaal infarct niet- veresterd vetzuur (NEFA) lange (C12-C22) koolstofketen, die biologische membranen detergent effect. Met de stress die deze pathologie vergezelt, zijn er vrij gunstige omstandigheden - uitwerping van catecholamines en ACTH. Deze stresshormonen uitgevoerd (catecholamines - via bèta-AP), activering van adenylaatcyclase in adipocyten overbrengen naar een actieve vorm lipasen splitsen vetopslag en toegang tot grote hoeveelheden bloed NEFA. Deze laatste hebben niet alleen een schadelijk effect op membranen, maar remmen ook competitief het gebruik van glucose door cellen. Stressbeschermende middelen en beta-adrenolytica (anapriline of propranolol, enz.) Hebben het meest verschillende remmende effect op de opbrengst van NEFLC. Het gebruik van bèta-adrenoceptoren is beperkt tot de beginfase van een hartinfarct, als er voor hen geen contra-indicaties zijn. In dit geval kan hun bijdrage aanzienlijk zijn, maar stressbeveiligingsmiddelen komen vaker voor.

Een andere manier om overtollige NLC te verminderen, is door de cellen meer te gebruiken in de totale uiteindelijke oxidatieroute in de mitochondriën. Een van de fasen die het gebruik van NEFIC beperken, is het transport door het interne membraan van de mitochondriën. Het proces wordt uitgevoerd met behulp van transferase en een transportmiddel met een laag moleculair transport - carnitine. Synthese carnitine is vrij simpel en het gebruik ervan in experimentele en klinische myocardiale ischemie en schokken reduceert het niveau van NEFA in het bloed als gevolg van hun intensiever gebruik in weefsels en necrose bij tot verkleining van het hart, een gunstiger verloop van shock.

Membraan stabiliserende werking en een groep geneesmiddelen met eigenschappen die antihypoxische verbeteren of andere manier het energiepotentieel van de cellen. Omdat voor het handhaven van de semi-permeabiliteit van biologische membranen en verschillende transport ATP-ase (ionenpomp) vereist een constante stroom van ATP energiebesparende functionele membraanstructuur, laden hun oppervlak, het vermogen van membraanreceptoren reageren op neurotransmitters en hormonen en mitochondria - het uitvoeren van oxidatieve fosforylering rechtstreeks gerelateerd met het energiepotentieel van de cel. Daarom specifieke antihypoxische werking van de geneesmiddelen in deze groep, evenals hoge exogene verbindingen reeds inherent bij aan stabilisatie onder hypoxische omstandigheden begeleidende elk type shock membraan. Bovendien hebben sommige geneesmiddelen antihypoxische (Gutimine, amtizol, etamerzol enz.) Inherent antihypoxische activiteit duidelijk beter tocoferol - een soort standaard antioxidanten. Unlike antihypoxische middelen (antigipoksantov) die antioxiderende eigenschappen zijn optioneel en zijn een nuttige aanvulling op hun hoofdactiviteit typische anti-oxidanten (BHT, oksimetatsin, tocoferol, enz.), Volledig zonder antihypoxische werking.