Genetische screening

Genetische tests kunnen worden gebruikt wanneer er een risico bestaat dat een bepaalde genetische aandoening in een familie voorkomt. Dergelijke tests zijn alleen acceptabel als het genetische overervingspatroon van de aandoening goed wordt begrepen, effectieve therapie mogelijk is en betrouwbare, valide, zeer gevoelige, specifieke en onschadelijke testmethoden worden gebruikt. De prevalentie in een bepaalde generatie moet hoog genoeg zijn om de inspanning die nodig is voor de tests te rechtvaardigen.

Genetische tests kunnen gericht zijn op het identificeren van heterozygoten die een gen voor een recessieve aandoening dragen, maar dit niet tot expressie brengen (bijvoorbeeld de ziekte van Tay-Sachs bij Asjkenazische joden, sikkelcelanemie bij zwarte mensen, thalassemie bij verschillende etnische groepen). Als een heterozygoot echtpaar ook een heterozygoot heeft, loopt het echtpaar het risico een kind met deze aandoening te krijgen.

Testen kan nodig zijn voordat symptomen optreden als er een familiegeschiedenis is van een ernstige erfelijke aandoening die zich later in het leven manifesteert (bijvoorbeeld de ziekte van Huntington of borstkanker). Testen bepaalt het risico op het ontwikkelen van de aandoening, zodat iemand later preventieve maatregelen kan nemen. Als uit een test blijkt dat iemand drager is van de aandoening, kan hij of zij ook beslissingen nemen over het krijgen van kinderen.

Prenatale tests kunnen ook vruchtwaterpunctie, vlokkentest, navelstrengbloedonderzoek, bloedonderzoek bij de moeder, serumonderzoek bij de moeder of inbedding van de foetus omvatten. Veelvoorkomende redenen voor prenatale tests zijn de leeftijd van de moeder (ouder dan 35); een familiegeschiedenis van een aandoening die met prenatale tests kan worden vastgesteld; afwijkende serumtests bij de moeder; en bepaalde symptomen die tijdens de zwangerschap optreden.

Bij het screenen van pasgeborenen kan een profylaxe (speciaal dieet of vervangende therapie) worden toegepast bij fenylpyruvaat-oligofrenie, galactosediabetes en hypothyreoïdie.

Het opstellen van een familiestamboom. Genetische counseling maakt veelvuldig gebruik van het opstellen van een familiestamboom. Hierbij worden conventionele symbolen gebruikt om familieleden aan te duiden en de nodige informatie over hun gezondheid te verschaffen. Sommige familiestoornissen met identieke fenotypes hebben verschillende overervingsmodellen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mitochondriale DNA-afwijkingen

Het mitochondrion bevat een uniek rond chromosoom dat informatie bevat over 13 eiwitten, diverse RNA's en diverse regulerende enzymen. Informatie over meer dan 90% van de mitochondriale eiwitten is echter opgeslagen in nucleaire genen. Elke cel bevat enkele honderden mitochondriën in het cytoplasma.

Mitochondriale aandoeningen kunnen het gevolg zijn van mitochondriale afwijkingen of afwijkingen in het nucleaire DNA (bijv. verstoringen, duplicaties, mutaties). Hoogenergetische weefsels (bijv. spieren, hart, hersenen) lopen een bijzonder risico op disfunctie als gevolg van mitochondriale afwijkingen. Verschillende soorten weefseldisfunctie correleren met specifieke mitochondriale DNA-afwijkingen.

Mitochondriale afwijkingen komen bij veel voorkomende aandoeningen voor, zoals bij bepaalde vormen van de ziekte van Parkinson (die wijdverspreide mitochondriale deletiemutaties in basale gangliacellen kan veroorzaken) en bij veel andere soorten spieraandoeningen.

Afwijkingen in het mitochondriaal DNA worden bepaald door overerving via de moeder. De volledige mitochondriën worden overgeërfd via het cytoplasma van de eicel, dus alle nakomelingen van een aangetaste moeder lopen risico op het erven van de aandoening, maar er is geen risico op het erven van de aandoening van een aangetaste vader. De diversiteit aan klinische manifestaties is een regel, die deels kan worden verklaard door de variabiliteit van combinaties van overgeërfde mutaties en een normaal mitochondriaal genoom (heteroplasma) van cellen en weefsels.

Mitochondriale aandoeningen

Overtreding	Beschrijving
Chronische progressieve externe oftalmoplegie	Progressieve verlamming van de extraoculaire spieren, meestal voorafgegaan door bilaterale, symmetrische, progressieve verzakking, beginnend maanden of jaren vóór de verlamming
Kearns-Sayre-syndroom	Een multisysteemvariant van chronische progressieve externe oftalmoplegie die ook hartblokkade, degeneratie van het netvliespigment en degeneratie van het centrale zenuwstelsel veroorzaakt
Leber's erfelijke optische neuropathie	Een intermitterend maar vaak verwoestend bilateraal gezichtsverlies dat meestal tijdens de adolescentie optreedt als gevolg van een enkele puntmutatie in het mitochondriale DNA
Murph-syndroom	Myoclonische aanvallen, ruwe rode vezels, dementie, ataxie en myopathie
Melasse-syndroom	Mitochondriale encefalomyopathie, lactaatacidose en beroerte-achtige aanvallen
Pearson-syndroom	Sideroblastaire bloedarmoede, pancreasinsufficiëntie en progressieve leverziekte die begint in de eerste levensmaanden en vaak eindigt in de dood van het kind

Enkelvoudige gendefecten

Genetische aandoeningen die worden veroorzaakt door een defect in slechts één gen ("Mendeliaanse aandoeningen") zijn tot nu toe het eenvoudigst te analyseren en het meest grondig bestudeerd. De wetenschap heeft veel specifieke aandoeningen van dit type beschreven. Defecten in één enkel gen kunnen autosomaal of X-gebonden, dominant of recessief zijn.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autosomaal dominante eigenschap

Er is slechts één autosomaal allel van een gen nodig om een autosomaal dominante eigenschap tot uiting te brengen. Dit betekent dat zowel de heterozygoot als de homozygoot van het afwijkende gen is aangetast.

In het algemeen gelden hier de volgende regels:

• Een ziek persoon heeft een zieke ouder.
• Een heterozygote aangetaste ouder en een gezonde ouder hebben gemiddeld evenveel aangetaste als gezonde kinderen. Dat betekent dat het risico om de ziekte te ontwikkelen voor elk kind 50% bedraagt.
• Gezonde kinderen van zieke ouders geven de eigenschap niet door aan hun nakomelingen.
• Mannen en vrouwen lopen evenveel risico om de ziekte te krijgen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Autosomaal recessieve eigenschap

Een autosomaal recessieve eigenschap vereist twee kopieën van het abnormale allel om tot expressie te komen. In sommige generaties is het percentage heterozygoten (dragers) hoog vanwege een initiatoreffect (d.w.z. de groep werd gestart door meerdere personen, van wie er één drager was) of omdat dragers een selectievoordeel hebben (heterozygotie voor sikkelcelziekte beschermt bijvoorbeeld tegen malaria).

In het algemeen gelden de volgende regels voor erfrecht:

• Als gezonde ouders een ziek kind hebben, zijn beide ouders heterozygoot. Gemiddeld zal één op de vier kinderen ziek zijn, één op de twee heterozygoot en één op de vier gezond.
• Alle kinderen van de aangedane ouder en het genotypisch normale individu zijn fenotypisch normale heterozygoten.
• Gemiddeld is de helft van de kinderen van een zieke persoon en één heterozygote drager besmet, 1/3 is heterozygoot.
• Alle kinderen van twee zieke ouders worden ziek.
• Mannen en vrouwen lopen evenveel risico op infectie.
• Heterozygote dragers zijn fenotypisch normaal, maar drager van de eigenschap. Als de eigenschap wordt veroorzaakt door een defect in een specifiek eiwit (zoals een enzym), heeft een heterozygoot persoon meestal een beperkte hoeveelheid van dat eiwit. Als de stoornis bekend is, kunnen moleculair genetische technieken heterozygote, fenotypisch normale individuen identificeren.

Verwanten erven vaker hetzelfde gemuteerde allel, waardoor huwelijken tussen naaste verwanten (consanguine huwelijken) de kans op zieke kinderen vergroten. Bij een ouder-kind- of broer-zuspaar neemt de kans op een ziek kind toe door de aanwezigheid van 50% van dezelfde genen.

[ 13 ], [ 14 ]

X-gebonden dominant

X-gebonden dominante eigenschappen worden gedragen op het X-chromosoom. De meeste zijn zeer zeldzaam. Mannen worden meestal ernstiger getroffen, maar vrouwen die slechts één afwijkend allel dragen, worden ook getroffen, maar minder ernstig.

In het algemeen gelden de volgende regels voor erfrecht:

• Een zieke man geeft de eigenschap door aan al zijn dochters, maar niet aan zijn zonen. Wanneer een zieke man echter met een zieke vrouw trouwt, kan het zijn dat ze een zieke zoon krijgen.
• Heterozygote vrouwen met de aandoening geven de eigenschap door aan de helft van hun kinderen, ongeacht het geslacht.
• Aangetaste homozygote vrouwtjes geven de eigenschap door aan al hun kinderen.
• Tweemaal zoveel zieke vrouwen als mannen hebben deze eigenschap, tenzij het bij mannen de dood tot gevolg heeft.

X-gebonden dominante overerving kan moeilijk te onderscheiden zijn van autosomaal dominante overerving zonder gebruik van moleculaire testen. Dit vereist uitgebreide stambomen met speciale aandacht voor de kinderen van de aangedane ouders, aangezien overdracht van de eigenschap van man op man X-gebonden overerving uitsluit (mannen geven alleen Y-chromosomen door aan hun zonen). Sommige X-gebonden dominante aandoeningen leiden tot sterfte bij mannen.

X-gebonden recessief gen

X-gebonden recessieve kenmerken worden overgedragen op het X-chromosoom.

In het algemeen gelden de volgende regels voor erfrecht:

• Bijna alle patiënten zijn mannen.
• Heterozygote vrouwen zijn fenotypisch gezien normaal, maar als dragers kunnen zij de afwijking doorgeven aan hun kinderen (de eigenschap kan echter ook een nieuwe mutatie in het lichaam van de man zijn).
• Een zieke man geeft deze eigenschap nooit door aan zijn zonen.
• Alle dochters van een zieke man zijn dragers van deze eigenschap.
• Een draagster geeft de duivel door aan de helft van haar zonen.
• De eigenschap wordt niet doorgegeven aan de dochters van een moeder die drager is (tenzij zij de eigenschap - zoals kleurenblindheid - van hun vader hebben geërfd), maar de helft van hen is drager.

Een vrouw met de aandoening moet doorgaans de eigenaar zijn van het afwijkende gen op beide X-chromosomen (homozygoot), anders komt de eigenschap niet tot uiting. Dat wil zeggen dat ze een vader moet hebben die de aandoening heeft en een moeder die de mutatie heterozygoot of homozygoot heeft.

Soms komt het gen tot op zekere hoogte tot expressie bij vrouwen die heterozygoot zijn voor X-gebonden mutaties, maar dergelijke vrouwen zijn zelden zo ernstig getroffen als mannen met slechts één genenpaar (hemizygoot). Heterozygote vrouwen kunnen getroffen worden door een structurele chromosomale herschikking (bijv. X-autosoomtranslocatie, ontbrekend of vernietigd X-chromosoom) of scheve X-inactivatie. Dit laatste treedt vroeg in de ontwikkeling op en omvat meestal een willekeurige maar evenwichtige inactivatie van het X-chromosoom dat van de vader of de moeder is geërfd. Soms vindt de meeste inactivatie echter plaats in het X-chromosoom dat van één ouder is geërfd; dit fenomeen wordt scheve X-inactivatie genoemd.

Codominantie

Bij codominante overerving verschilt het fenotype van heterozygoten van het fenotype van beide homozygoten. Elk allel op een genetische locus heeft meestal een uniek effect. Codominantie wordt bijvoorbeeld herkend in bloedgroepantigenen (bijv. AB, MN), leukocytenantigenen (bijv. DR4, DR3), serumeiwitten met verschillende elektroforetische mobiliteiten (bijv. albumine, tactiel globuline) en enzymatische processen (bijv. paraoxonase).

[ 15 ], [ 16 ]

Multifactoriële overerving

Veel kenmerken (zoals lengte) zijn verdeeld langs een parabolische curve (een normale verdeling); deze verdeling is consistent met de polygene definitie van een kenmerk. Elk kenmerk draagt bij aan of doet af van het kenmerk, onafhankelijk van andere genen. In deze verdeling bevinden zeer weinig mensen zich aan de uitersten en de meesten zich in het midden, omdat mensen niet meerdere factoren erven die allemaal in dezelfde richting werken. Verschillende omgevingsfactoren die het eindresultaat versnellen of vertragen, dragen bij aan de normale verdeling.

Veel relatief veel voorkomende aangeboren afwijkingen en familiale ziekten zijn het gevolg van multifactoriële overerving. Bij een getroffen persoon is de stoornis de som van genetische en omgevingsfactoren. Het risico op het ontwikkelen van de aandoening is aanzienlijk hoger bij familieleden in de eerste graad (die 50% van de genen van de getroffen persoon delen) dan bij verre verwanten, die waarschijnlijk slechts enkele afwijkende genen erven.

Veelvoorkomende aandoeningen die door meerdere factoren worden veroorzaakt, zijn onder andere hypertensie, atherosclerose, diabetes, kanker, aandoeningen van het ruggenmerg en artritis. Veel specifieke genen kunnen worden gediagnosticeerd. Genetische aanlegfactoren, zoals familiegeschiedenis, biochemische en moleculaire parameters, kunnen helpen bij het identificeren van mensen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van een ziekte, zodat preventieve maatregelen kunnen worden genomen.

Onconventionele erfenis

Mozaïek. Mozaïek is de aanwezigheid van twee of meer cellijnen die verschillen in genotype of fenotype, maar afkomstig zijn van dezelfde zygote. De kans op mutatie is groot tijdens de celdeling in elk groot meercellig organisme. Elke keer dat een cel zich deelt, vinden er naar schatting vier of vijf veranderingen in het genoom plaats. Elk groot meercellig organisme heeft dus subklonen van cellen met licht verschillende genetische samenstellingen. Deze somatische mutaties – mutaties die optreden tijdens de mitotische celdeling – resulteren mogelijk niet in een duidelijk gedefinieerde eigenschap of ziekte, maar kunnen worden geclassificeerd als aandoeningen die leiden tot onregelmatige veranderingen. Het syndroom van McCune-Albright veroorzaakt bijvoorbeeld onregelmatige dysplastische veranderingen in het bot, afwijkingen van de endocriene klieren, onregelmatige pigmentveranderingen en, zeer zelden, hart- of leverafwijkingen. Als een dergelijke mutatie in alle cellen zou optreden, zou dit leiden tot vroegtijdige dood, maar mozaïeken (chimaera's) blijven bestaan omdat normale weefsels de abnormale weefsels ondersteunen. Soms lijkt een ouder met een stoornis met één enkel gen een milde vorm van de ziekte te hebben, maar is in werkelijkheid een mozaïek. Nakomelingen kunnen ernstiger getroffen zijn als ze een embryonale cel erven met een mutatie in het allel en daardoor in elke cel een afwijking hebben. Chromosomaal mozaïcisme komt voor bij sommige embryo's en kan in de placenta worden opgespoord door middel van een vlokkentest. De meeste embryo's en foetussen met chromosomale afwijkingen krijgen spontaan een miskraam. De aanwezigheid van normale cellen in de vroege ontwikkeling kan echter chromosomale afwijkingen ondersteunen, waardoor de baby levend geboren kan worden.

Genomische imprinting. Genomische imprinting is de differentiële expressie van genetisch materiaal, afhankelijk van of het van de moeder of de vader is geërfd. Het verschil in expressie is het gevolg van differentiële activering van het gen. Genomische imprinting is afhankelijk van het weefsel en het ontwikkelingsstadium. Biallelische, of biparentale, expressie van een allel kan in sommige weefsels voorkomen, terwijl expressie van het allel dat van één ouder is geërfd in andere weefsels voorkomt. Afhankelijk van of de genetische expressie maternaal of vaderlijk is overgeërfd, kan een nieuw syndroom ontstaan als het gen genomisch is ingeprent. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan genomische imprinting als aandoeningen of ziekten van generatie op generatie zijn overgedragen.

Uniparentale disomie. Uniparentale disomie treedt op wanneer twee chromosomen van een paar van slechts één ouder worden geërfd. Dit is uiterst zeldzaam en wordt vermoedelijk veroorzaakt door trisomische ontsnapping. Dit betekent dat de zygote oorspronkelijk drie chromosomen had, maar er één verloren is gegaan, wat in een derde van de gevallen resulteerde in de betreffende disomie. Imprinting-effecten kunnen optreden omdat er geen informatie over de andere ouder is. Ook als er kopieën van hetzelfde chromosoom (isodisomie) zijn met een afwijkend allel voor een autosomaal recessieve aandoening, lopen getroffen personen het risico de aandoening te krijgen, ook al is slechts één ouder drager.

Triplet (trinucleotide) repeat-stoornissen. Een nucleotide triplet komt vaak voor en heeft soms veel herhalingen. Het komt voor dat het aantal triplets in een gen van generatie op generatie toeneemt (een normaal gen heeft relatief weinig triplet-herhalingen). Wanneer een gen van generatie op generatie wordt doorgegeven, of soms als gevolg van celdeling in het lichaam, kan de triplet-herhaling groeien en toenemen, waardoor het gen niet meer normaal kan functioneren. Deze toename kan worden opgespoord met behulp van moleculair onderzoek. Dit type genetische verandering komt niet vaak voor, maar treedt wel op bij sommige aandoeningen (bijv. dystrofische myotonie, fragiele X-mentale retardatie), met name aandoeningen die het centrale zenuwstelsel aantasten (bijv. de ziekte van Huntington).

Anticipatie. Anticipatie treedt op wanneer de ziekte zich vroeg manifesteert en in elke volgende generatie sterker wordt. Anticipatie kan optreden wanneer de ouder een mozaïek (chimaera) is en het kind een volledige mutatie in alle cellen heeft. Het kan zich ook manifesteren in een triplet-repeterende expansie als het aantal herhalingen, en daarmee de ernst van de fenotypeschade, toeneemt met elke volgende nakomeling.