Het gebruik van melatonine in de kankerpraktijk

Melatonine, een hormoon van de pijnappelklier, heeft krachtige antioxiderende, immunomodulerende en ontgiftende effecten. Studies van de afgelopen decennia wijzen erop dat melatonine inherent is aan talrijke oncostatische eigenschappen. Melatonine is betrokken bij modulatie van de celcyclus, inductie van apoptose, stimulering van celdifferentiatie, onderdrukking van metastase. De remmende effecten van het hormoon op de telomerase-activiteit, het transport van linolzuur, de voorloper van de mitogene metaboliet van 1,3-hydroxyoctadecadienoic zuur, de productie van tumorgroeifactoren zijn opgemerkt. Het remmende effect van melatonine op tumorangiogenese wordt gemedieerd door de onderdrukking van de expressie van de endotheelvasculaire groeifactor, de meest actieve angiogene factor. Van onderdrukking van MLT-initiatie en groei van hormoonafhankelijke tumoren wordt aangenomen dat deze wordt gemedieerd door een afname in de expressie van oestrogeenreceptoren en aromatase-activiteit. Verhoogde activiteit van natural killer cellen die de immunologische bewaking verbetert en stimulatie van cytokineproductie (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y) is ook duidelijk betrokken bij de werking van het hormoon onkostaticheskoe. Klinische studies suggereren het beperken van de bijwerkingen van antitumorbehandeling en het verbeteren van de overleving met melatonine bij kankerpatiënten. Het doel van deze review was om de ervaring te analyseren van het gebruik van melatonine bij kankerpatiënten die bestraling, chemotherapeutische of palliatieve en ondersteunende behandeling ontvingen.

Melatonine en radiotherapie

Het is bekend dat de meeste menselijke tumoren slecht geoxygeneerd zijn vanwege de beperkingen van perfusie en diffusie van bloed in de tumor, significante structurele en functionele afwijkingen van intracellulaire microcirculatie en de ontwikkeling van anemie bij kankerpatiënten. Bloedarmoede kan zich ontwikkelen als gevolg van het oncologische proces en onder invloed van chemo- en bestralingstherapie. Ze merken op hoe belangrijk het is om bloedarmoede te voorkomen bij kankerpatiënten tijdens bestralingstherapie. Bloedarmoede, die leidt tot hypoxie, leidt tot een vermindering van de algehele en ziektevrije overleving en de beperking van locoregionale controle in verschillende tumoren, omdat het kan bijdragen aan het verminderen van de gevoeligheid van tumorcellen voor radio- en chemotherapie. Melatonine kan een gunstig effect hebben bij patiënten met bloedarmoede. Het normaliserende effect van lage doses melatonine op het niveau van erytrocyten werd opgemerkt bij gezonde personen, met de meest uitgesproken toename van het aantal rode bloedcellen dat werd gevonden in de onderzochte personen met de laagste initiële inhoud. Bovendien vertoont melatonine een antiserotonergisch effect, wat tot uiting komt in het beperken van de remming van de bloedstroom door serotonine. Dit kan leiden tot een verhoogde bloedstroom en herstel van aangetaste microcirculatie in de micro-omgeving van de tumor. Verbetering van de bloedtoevoer naar de tumor met de werking van melatonine zou moeten helpen om de radioresistentie te overwinnen en de door straling geïnduceerde sterfte van tumorcellen te verhogen.

De ervaring met het klinisch gebruik van melatonine bij radiotherapie is zeer beperkt en de resultaten zijn dubbelzinnig. In onze studie, het gebruik van melatonine bij een dagelijkse dosering van 9 mg (3 mg om 14:00 en 6 mg per 30 minuten voor het slapengaan) gehinderde bestraling geïnduceerde vermindering van het aantal erytrocyten, hemoglobine minder wordt en verminderen het absolute aantal lymfocyten bij patiënten met kanker van het baarmoederlichaam II-III stage die een standaardcursus radiotherapie ontving. Bij patiënten met endeldarmkanker en baarmoederhalskanker die bekkengebied werden bestraald in een totale dosis van 50,4 Gy, met alleen de melatonine of melatonine in combinatie met een ander pijnappelklier hormoon, 5-methoxytryptamine, is niet significant beperken de ontwikkeling van lymfopenie.

Het effect van melatonine op de effectiviteit van radiotherapie is ook geëvalueerd. De studie P. Lissoni et al., Welke onder 30 patiënten met glioblastoma multiforme, de beste resultaten werden bij patiënten die radiotherapie (60 Gy) in combinatie met melatonine (20 mg / dag), in vergelijking met behandeling met alleen radiotherapie. De jaarlijkse overlevingskans met melatonine was 6/14, terwijl dit in de controlegroep 1/16 was (p <0,05). P. Lissoni onderzoek gestimuleerd klinische trials tweede fase RTOG, die tot doel had het resultaat van totale hersenen gefractioneerde bestraling vergelijken in een totale dosis van 30 Gy (retrospectieve controle) en bij gelijktijdige bestraling die melatonine bij patiënten met solide tumoren metastaseren naar de hersenen. Patiënten werden gerandomiseerd om melatonine (20 mg / dag) 's morgens of' s avonds te krijgen. In geen van de groepen verschilden de overlevingspercentages significant van die van retrospectieve controle. Het gemiddelde overlevingspercentage in de groepen die 's morgens en' s avonds melatonine kregen was respectievelijk 3,4 en 2,8 maanden, terwijl deze indicator in de controle 4,1 maanden was. De auteurs speculeerden dat het verschil van de resultaten met P. Lissoni gegevens kunnen door verschillen in de biologische eigenschappen voor melatonine individuele verschillen in absorptie van het geneesmiddel met lage biologische beschikbaarheid en niet-geselecteerde dosis, die de noodzaak om de dosis te onderzoeken rechtvaardigt - effect van orale toediening van melatonine.

Melatonine en chemotherapie

Chemotherapie, veroorzaakt een immunosuppressief en cytotoxisch effect, heeft een negatief effect op de fysiologische antitumor beschermende mechanismen van patiënten, veroorzaakt schade aan bepaalde gezonde organen en weefsels, verslechtert de kwaliteit van leven van patiënten. Klinische studies hebben aangetoond dat melatonine de ontwikkeling van chemotherapie-geïnduceerde trombocytopenie, myelosuppressie, neuropathie, cachexie, cardiotoxiciteit, stomatitis, asthenie voorkomt of verzwakt.

Het gebruik van melatonine draagt ook bij aan het verbeteren van de tumorrespons en het verbeteren van de overleving bij patiënten die chemotherapie krijgen. Het positieve effect van de gelijktijdige toediening van melatonine (20 mg / dag voor het slapengaan) en een cytostaticum irinotecan (CPT-11) opgemerkt in een studie met 30 patiënten met metastatisch colorectaal carcinoom met ziekteprogressie na behandeling met 5-fluorouracil (5-FU). Volledige tumor respons werd waargenomen bij elk van de patiënten, terwijl gedeeltelijke respons bij 16/02 patiënten behandeld met CPT-11 werd waargenomen en bij 5/14 patiënten behandeld met CPT-11 en melatonine. Stabilisatie van de ziekte werd opgemerkt bij 5/16 patiënten die alleen CPT-11 ontvingen, en bij 7/14 patiënten die extra melatonine kregen. Aldus is de bestrijding van de ziekte bij patiënten therapie die is ingebracht melatonine significant hoger dan alleen waargenomen bij de behandeling van CPT-11 (12/14 versus 7/16, p <0,05)].

In P. Lissoni aangegeven eerdere studie dat patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC), die melatonine gekregen (20 mg per dag 's avonds), cisplatine en etoposide, overlevingskansen jaarlijkse waarde was significant hoger in vergelijking met de indicator bij patiënten behandeld alleen chemotherapie. In een meer recente studie bleek dat 6% van de patiënten in deze nosologie ontvangen van soortgelijke behandeling, bereikte een 5-jaarsoverleving, terwijl in de groep patiënten die alleen chemotherapie waren, is de overlevingskans niet wordt overschreden twee jaar.

In een gerandomiseerde studie van P. Lissoni werd een positief effect aangetoond van het gelijktijdige gebruik van melatonine (20 mg per dag) op de werkzaamheid van verschillende chemotherapeutische combinaties bij 250 patiënten met gevorderde solide tumoren met een slechte klinische status. De grootte van één jaars overleving en de objectieve magnitude van tumorregressie waren significant hoger bij patiënten die chemotherapie en melatonine kregen, vergeleken met patiënten die alleen chemotherapie kregen.

In een recente studie waarbij 150 patiënten met gemetastaseerde NSCLC wordt aangetoond dat de mate van de tumor-respons was significant hoger bij patiënten behandeld met cisplatine en gemcitabine in combinatie met melatonine (20 mg / dag 's avonds), in vergelijking met patiënten die alleen chemotherapie ( 21/50 versus 24/100, p <0,001). De auteurs opgemerkt dat patiënten het bezit van geestelijk geloof (geestelijk geloof), de waarde van objectieve tumorregressie was hoger dan die van de andere patiënten die chemotherapie en gelijktijdige behandeling kregen met melatonine (15/42 vs. 6/8, p <0,01).

In een gerandomiseerde studie met 370 patiënten met NSCLC en metastatische tumoren van het maag-darmkanaal geschat effect van melatonine (20 mg / dag, per os, daags 's avonds) over de werkzaamheid en toxiciteit van verschillende chemotherapeutische combinaties. Patiënten met NSCLC ontvingen cisplatine en etoposide of cisplatine en gemcitabine. Patiënten met colorectale kanker ontvingen oxaliplatin en 5-FU, of CPT-11, of 5-FU en folaat (FC). Patiënten met maagkanker kregen cisplatine, epirubicine, 5-FU en FC of 5-FU en FC. De totale regressie van tumoren en de grootte van de 2-jaars overleving bij patiënten met gelijktijdige behandeling met melatonine was significant hoger dan bij patiënten die alleen combinaties van chemotherapeutische geneesmiddelen ontvingen.

Verbetering van de behandelresultaten met melatonine werd opgemerkt in een onderzoek met 100 patiënten met een inoperabel primair primair hepatocellulair carcinoom. Patiënten kregen alleen transcatheter arteriële chemo-embolisatie (TACHE) of combineerden het met melatonine. Waarden van 0,5; Overlevingspercentages van 1 en 2 jaar in de TACHE-behandelde groep waren respectievelijk 82%, 54% en 26%, terwijl in de TAC- en melatoninegroep deze percentages respectievelijk 100%, 68% en 40% waren. In het geval van melatonine werd een toegenomen resectabiliteit van de tumor opgemerkt. Tweestapsresectie werd uitgevoerd door 14% (7/50) van de patiënten na TACHE in combinatie met melatonine en slechts 4% (2/50) na TACEC. Bij patiënten die werden behandeld met TACHE en melatonine werd een toename van het niveau van IL-2 opgemerkt, hetgeen de bijdrage van de immuunstimulerende functie van melatonine aan een toename in de therapeutische respons in deze groep patiënten aangeeft.

Een toename van de tumorrespons werd ook opgemerkt bij patiënten met gemetastaseerd melanoom met progressie van de ziekte na inname van dacarbazine en interferon-a. Melatonine werd gebruikt in combinatie met lage doses IL-2 en cisplatine. Een objectieve tumorrespons werd waargenomen bij 31% (4/13) patiënten. Stabilisatie van de ziekte werd opgemerkt bij 5 patiënten.

Zo helpt het gebruik van melatonine om de toxiciteit te verminderen en de effectiviteit van chemotherapeutische behandelingen te verbeteren bij patiënten met verschillende nosologische vormen van kanker.

Melatonine voor palliatieve behandeling

Patiënten met vergevorderde kanker worden gekenmerkt door multisymptomatische symptomen. De meest voorkomende symptomen zijn pijn, vermoeidheid, zwakte, anorexia, droge mond, constipatie en gewichtsverlies van meer dan 10%. Melatonine, dat dergelijke biologische activiteiten vertoont als anti-kanker, anti-asthenisch, trombopoëtisch, kan nuttig zijn bij de palliatieve behandeling van kankerpatiënten.

In een studie van 1440 patiënten met gevorderde solide tumoren, blijkt dat cachexie frequentie, asthenie, trombocytopenie en lymfocytopenie aanzienlijk lager bij patiënten behandeld met melatonine (20 mg / dag oraal in het donker) en ondersteunende behandeling dan degenen die alleen ondersteunende behandeling .

Er wordt aangenomen dat het positieve effect van melatonine in cachexie kan worden gemedieerd door het effect ervan op de niveaus van pro-inflammatoire cytokinen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van cachexia. In een onderzoek met 100 patiënten met gangbare solide tumoren werd aangetoond dat een verlies van meer dan 10% van het gewicht significant minder werd opgemerkt bij patiënten die onderhoudstherapie kregen in combinatie met melatonine, in vergelijking met patiënten die alleen onderhoudstherapie kregen. Het gehalte aan tumornecrosefactor was significant lager (p <0,05) bij patiënten die melatonine kregen.

Er wordt aangenomen dat melatonine, zelfs bij afwezigheid van antitumoreffectiviteit, van aanzienlijk voordeel kan zijn, waardoor de slaap van kankerpatiënten verbetert. Bij patiënten met borstkanker die gedurende 4 maanden na beëindiging van de antitumorbehandeling melatonine kregen toegediend, werd een verbetering van de kwaliteit en de duur van de slaap opgemerkt in vergelijking met degenen die een placebo kregen.

Patiënten met vergevorderde kanker niet reageren op standaard anti-tumor behandeling voorafgegaan, of degenen die deze behandeling hadden is gecontra-indiceerd, het gebruik van melatonine heeft ook een gunstig effect met betrekking tot de tumor-respons en overleving, zoals blijkt uit de resultaten van gerandomiseerde gecontroleerde studies.

In een studie van 63 patiënten met gemetastaseerde NSCLC vordert tegen de achtergrond van de eerste lijn chemotherapie (cisplatine), een behandeling met melatonine (10 mg / dag oraal om 19.00 uur) resulteerde in een stabilisatie van de ziekte en het verhogen van de jaarlijkse overleving in vergelijking met gemarkeerd alleen tijdens onderhoudstherapie. Er was ook een verbetering in de algemene toestand van de groep patiënten die melatonine kregen.

Patiënten met inoperabele metastatische solide tumoren in de hersenen gebruik van melatonine (20 mg / dag op 20:00) steeg eenjarige, ziektevrije en algehele overleving in vergelijking met patiënten behandeld met steroïden en anticonvulsieve onderhoudstherapie.

Positieve resultaten werden verkregen met de behandeling met melatonine bij patiënten met gevorderd melanoom. In een klein onderzoek bij 30 patiënten met melanoom die een operatie voor uitzaaiingen naar de regionale lymfeklieren had, het dagelijks gebruik van melatonine (20 mg / dag oraal in de avond) heeft geleid tot een toename van de ziektevrije overleving in vergelijking met de controle.

Onbehandelbare patiënten met metastatische tumoren waarin het gebruik van melatonine resulteerde in ziektebestrijding had statistisch significante vermindering van de hoeveelheid immuno regulatoire T cellen, normalisatie van het cortisolritme, verminderde afscheiding van vasculaire endotheliale groeifactor.

Een toename van de effectiviteit van de behandeling van patiënten met gevorderde kanker werd waargenomen met melatonine in combinatie met IL-2. Bij dergelijke patiënten versterkte melatonine de immunostimulerende eigenschappen van IL-2, waardoor het aantal T-lymfocyten, NK-cellen, CB25 + -cellen en eosinofielen toenam. Melatonine verhoogde significant IL-2-geïnduceerde lymfocytose bij patiënten met metastatische solide tumoren. Het is ook gemeld dat melatonine in staat is om het negatieve effect van morfine op de klinische effectiviteit van IL-2 tegen te gaan. Bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom die chronisch morfine kregen, verhoogde het gebruik van melatonine de antitumorale werkzaamheid van IL-2-immunotherapie, waardoor de 3-jaars overleving van patiënten significant toenam. Er wordt ook informatie gegeven over de beperking van de melatonine-bijwerkingen veroorzaakt door het gebruik van IL-2. Patiënten met uitgezaaide nierkanker die drieëndertig 5-daagse cursus van IL-2 kregen in een dosis van 3 miljoen IE / m2, dagelijks en MLT (10 mg / dag oraal om 20.00 uur), duidelijke afname in de frequentie van episodes van hypotensie en ernstige depressieve symptomen in vergelijking met patiënten die alleen IL-2 ontvangen. Patiënten met gewone solide tumoren met aanhoudende trombocytopenie die IL-2 samen met melatonine kregen, zagen in 70% van de gevallen een normalisatie van het aantal bloedplaatjes. Bij de behandeling van alleen IL-2 werd een afname van het aantal bloedplaatjes geassocieerd met de vernietiging van perifere bloedplaatjes als gevolg van activering van het macrofaagsysteem IL-2 opgemerkt.

Patiënten met lokaal gevorderde of gemeenschappelijke solide tumoren (met uitzondering van melanoom en nierkanker) het vergelijken van de resultaten van de behandeling van IL-2 (3 miljoen IE / dag om 20.00 uur, 6 dagen / week gedurende 4 weken) en IL-2 in combinatie met melatonine (40 mg per dag om 20:00, beginnend 7 dagen vóór injectie van IL-2) vertoonde een hogere doelstelling tumorregressie bij patiënten behandeld met IL-2 en melatonine in vergelijking met behandeling met alleen IL-2 (11/41 tot 1 / 39, p <0,001). In dezelfde groep patiënten werd een hogere jaarlijkse overleving genoteerd (19/41 versus 6/39, p <0,05).

Het verhogen van de jaarlijkse survival therapie IL-2 (3 miljoen IE / dag, 6 dagen / week gedurende 4 weken) en melatonine (40 mg / dag) in vergelijking met de overleving bij patiënten die alleen ondersteunende therapie, werd waargenomen bij patiënten met uitgezaaide darmkanker, vorderde na behandeling met 5-FU en PK (9/25 versus 3/25, p <0,05).

Vergelijking van de resultaten van de therapie, waaronder IL-2 (3 miljoen IU / dag gedurende 4 weken) en melatonine (40 mg / dag) en onderhoudstherapie werden uitgevoerd bij 100 patiënten met solide tumoren, die gecontraïndiceerd waren voor standaard antitumortherapie. Gedeeltelijke tumorregressie werd waargenomen bij 9/52 (17%) van de patiënten die immunotherapie ontvingen, en niet bij één patiënt die een ondersteunende behandeling ontving. IL-2 behandeld met melatonine vertoonde ook hogere percentages van één jaars overleving (21/52 versus 5/48, p <0,005) en verbetering in algemene toestand (22/52 versus 8/48, p <0,01).

Verbeterde tumorrespons en verhogen 3-jaars overleving ingesteld op een grote studie met 846 patiënten met metastatische solide tumoren (NSCLC of tumor van het maagdarmkanaal) gerandomiseerd naar alleen ondersteunende therapie, ondersteunende therapie en melatonine ontvangen (20 mg / dag oraal avondtijd) of melatonine en IL-2 (3 miljoen IE / dag subcutaan, 5 dagen / week gedurende 4 weken). De beste resultaten werden genoteerd in de groep die samen met onderhoudstherapie melatonine en IL-2 ontving.

De resultaten van kleine niet-gerandomiseerde studies toonden ook de effectiviteit van melatonine in combinatie met IL-2 bij patiënten met solide, hematologische en endocriene maligniteiten.

De positieve effecten van melatonine bij kankerpatiënten die een chemo-, radio-, ondersteunende of palliatieve therapie kregen, worden bevestigd door de resultaten van meta-analyses.

Zo toonde een meta-analyse van 21 klinische onderzoeken naar de effectiviteit van de behandeling van melatonine bij patiënten met solide tumoren een vermindering van het relatieve risico (RR) van de jaarlijkse mortaliteit met gemiddeld 37%. Verbetering van het effect werd opgemerkt met betrekking tot volledige en gedeeltelijke tumorreacties, evenals stabilisatie van de ziekte. De OF's waren 2,33 (95% betrouwbaarheidsinterval (Cl) = 1,29-4,20), respectievelijk 1,90 (1,43-2,51) en 1,51 (1,08-2,12). Analyse van de resultaten van de behandeling, waarbij de toepassing van melatonine in combinatie met chemotherapie, daalde het jaarlijkse sterftecijfer (RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67) en het aantal volledige en gedeeltelijke respons en stabiele ziekte. De gegeneraliseerde PR's waren respectievelijk 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) en 1,15 (1,00-1,33).

Generaliseren positieve resultaten van het gebruik van melatonine in combinatie met IL-2 in de praktijk van de behandeling van kankerpatiënten, is het noodzakelijk om het belang van verdere studies neuroendocriene en immuunziektes merken zijn betrokken bij de controle van neoplastische groei, de ontwikkeling van nieuwe gecombineerde strategieën toepassing van een dergelijke polyfunctionele verbinding als melatonine, en ook andere pijnappelklierhormonen, waarvan de biologische activiteit veel minder is bestudeerd.

Cand. Honing. P.P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Honing. N.E. Prokhach, Cand. Biol. Wetenschappen IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Toepassing van melatonine in de oncologiepraktijk // International Medical Journal - №3 - 2012