Hoe wordt acute myeloblastische leukemie behandeld?

Algemene strategie voor de behandeling van acute myeloïde leukemie

In moderne hematologie moet leukemie-therapie, inclusief acute myeloblastische therapie, worden uitgevoerd in gespecialiseerde ziekenhuizen volgens strikte programma's. Het programma (protocol) bevat een lijst met noodzakelijke diagnostische onderzoeken en een strak schema voor hun gedrag. Na het voltooien van de diagnostische fase ontvangt de patiënt de behandeling voorgeschreven door dit protocol, met strikte inachtneming van de timing en de volgorde van de elementen van de therapie. Momenteel zijn er verschillende vooraanstaande onderzoeksgroepen in de wereld die de diagnose en behandeling van acute myelogene leukemie bij kinderen in multicenter-onderzoeken analyseren. Deze Amerikaanse onderzoeksgroepen CCG (Children's Cancer Group) en POG (Pediatric Oncology Group), een Engels band MRC (Medical Research Council), de Duitse groep BFM (Berlijn-Frankfurt-Münster), Japans CCLG (Cancer Children's en Leukemie Study Group), Frans LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), Italiaans AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric), etc. De resultaten van hun onderzoek -. De belangrijkste bronnen van de huidige kennis over de diagnose, prognose en behandeling van acute myeloïde leukemie bij kinderen.

Het hoofddoel van de behandeling is de uitroeiing van de leukemieke kloon met het daaropvolgende herstel van normale hematopoëse.

De eerste fase is het induceren van remissie. Voor voorspelling is een beoordeling van de gevoeligheid voor therapie na een inductiekuur belangrijk. De eindevaluatie, volgens de meeste protocollen, wordt uitgevoerd na twee behandelingskuren.

Postremission-therapie moet uit minimaal drie blokken bestaan. Het kan alleen chemotherapie of chemotherapie zijn, gevolgd door autologe of allogene transplantatie van hematopoietische stamcellen. Sommige therapeutische regimes omvatten onderhoudstherapie. Een belangrijk element is de preventie en behandeling van CNS-laesies door intrathecale toediening van cytotoxische geneesmiddelen, systemische hoge dosis-therapie en soms craniale bestraling. Het belangrijkste medicijn voor intrathecale therapie met acute myeloblastische leukemie is cytosine-arabinoside, in sommige protocollen worden bovendien prednisolon en methotrexaat gebruikt.

Moderne therapie met acute myeloïde leukemie moet worden gedifferentieerd, d.w.z. Verschillend in intensiteit (en dus ook in toxiciteit), afhankelijk van de risicogroep. Bovendien moet de behandeling zo specifiek mogelijk zijn.

Inductietherapie

Cytotoxische therapie van acute myeloblastische leukemie veroorzaakt voorbijgaande, maar ernstige myelosuppressie met een hoog risico op infecties en hemorragische complicaties. Het spectrum van cytotoxische geneesmiddelen dat effectief is tegen acute myeloblastische leukemie is vrij klein. De basismedicijnen zijn cytosine-arabinoside, anthracyclines (daunorubicine, mitoxantron, idarubicine), etoposide, thioguanine.

Klassiek wordt de inductie van remissie van acute myeloblastische leukemie via een zevendaagse cursus toegediend. Gedurende al 7 dagen, ontvangt de patiënt cytosine arabinoside de dosis van 100-200 mg / (m ² hsut), die drie dagen gecombineerd met daunorubicine in een dosering van 45-60 mg / (m ² hsut). De meeste protocollen zijn gebaseerd op dit klassieke "7 + 3" -schema, waaraan thioguanine, etoposide of andere geneesmiddelen kunnen worden toegevoegd. Bij de toepassing van dergelijke therapeutische regimes wordt remissie bereikt bij 90% van de patiënten.

In 1989-1993 voerde de CCG-groep een onderzoek uit bij 589 kinderen met acute myeloblastische leukemie. De studie toonde het voordeel van inductie in de intensieve timingmodus. De essentie van dit regime is dat patiënten inductietherapie krijgen die bestaat uit twee identieke 4-daagse cursussen met een interval van 6 dagen. Elke behandelingskuur omvat cytosine-arabinoside, daunorubicine, etoposide en thioguanine. De noodzaak van strenge herhaling van de behandeling met een vast interval, ongeacht hemopoïese parameters, omdat dat leikemicheskie cellen die in de eerste verdeling waren de mitotische fase op termijn erin te voeren voor de tweede gangen en cytotoxische effecten van chemotherapeutische middelen ondergaan. Het voordeel van intensieve timing in een significante toename van EFSc was 27% bij patiënten die dezelfde therapie in het standaardregime ontvingen, tot 42%. Momenteel heeft de CCG-groep gegevens gepubliceerd over de pilotstudie van intensieve timinginductie met behulp van idarubicine, wat de voordelen van dit medicijn bij inductie bij kinderen aantoont.

Groep MRC AML-9 studie (1986) toonde de voordelen van de langdurige inductie behandeling (5-daagse inductie met daunorubicine en cytosine arabinoside thioguanine vergeleken met 10 dagen). Ondanks de hogere mortaliteit door toxiciteit (21 versus 16%), was het niveau van het bereiken van remissie hoger in de groep van langdurige therapie. De volgende studie van deze groep - AML-10 - omvatte 341 kinderen. Inductie therapie bij AML-10 was gebaseerd op een standaard dosis cytosine arabinoside en daunorubicine formulering onder toevoeging van Treg - etoposide of thioguanine, afhankelijk randomisatie groep. Inductie in AML-12 (in de studie omvatte 529 kinderen) bestond uit ADE schakeling (cytosine arabinoside, daunorubicine + + etoposide) in een andere groep willekeurig - schema van AME (+ cytosine arabinoside, mitoxantron, etoposide +). De remissie in beide onderzoeken was 92%, doodinductie en resistente acute myeloblastische leukemie - elk 4%. Het remissieniveau in beide takken van het protocol AML-12 (ADE en AME) was bijna hetzelfde - 90 en 92%. In de vroege jaren 1990 steeg DFS bij acute myelogene leukemie van 30 tot 50%; Sinds 1995 (AML-12-protocol) is de waarde van deze indicator 66%.

Inductie volgens het protocol van de LAME-onderzoeksgroep bestaat uit standaarddoses cytosine arabinoside en mitoxantron (totale dosis van 60 mg / m ² ), remissie wordt bereikt bij 90% van de patiënten.

In Rusland zijn de bekendste protocollen de BFM-groep. Tot 1993 bestond de inductietherapie uit een kuur van ADE (cytosine-arabinoside + daunorubicine + etoposide). Volgens het protocol AML-BFM-93 (Studie 471 zijn kinderzitjes), inductie therapie in een groep dezelfde randomisatie - ADE, in een andere groep - bestaande uit cytosine arabinoside, idarubicine en etoposide. De snelheid waarmee remissie bereikt werd bij alle patiënten was 82,2%. Het is aangetoond dat de toediening van idarubicine de vermindering van de ontploffing aanzienlijk gestegen van de patiënten naar de 15de dag vanaf het begin van inductie-therapie, maar het had geen invloed op de frequentie van remissie dosgizheniya en de DFS, die in deze groepen vergelijkbaar was.

Post-inductietherapie

De meeste protocollen in de kwaliteit van nabehandelingstherapie omvatten twee of meer cytostatica-kuren. Gewoonlijk is ten minste één voorafgaand chemotherapie op basis van hoge doses cytosine arabinoside (1-3 g / m ² in één toediening). Aanvullende geneesmiddelen zijn etoposide en / of anthracyclinen (idarubicine of mitoxantron).

De meest succesvolle protocollen zijn drie postreissieve chemotherapieblokken, waarvan sommige worden uitgevoerd in intensieve timing en / of met hoge doses cytosine-arabinoside.

Hematopoietische stamceltransplantatie

Moderne therapie voor acute myeloblastische leukemie zorgt voor transplantatie van hematopoietische stamcellen (TSCC) voor bepaalde categorieën van patiënten. Er zijn twee fundamenteel verschillende soorten transplantatie: allogene en autologe.

Allogene transplantatie van hematopoëtische stamcellen is een effectieve maar zeer toxische methode voor antileukemische therapie. Antileikemichesky effect van allo-conditioning TTSK voorzien ablatieve chemotherapie en immunologische effect van "graft-versus-leukemie" - de keerzijde van "graft-versus-host disease" syndroom. Sinds 1990 werd opgemerkt betere resultaten bij kinderen gezien de standaard induceren van remissie, gebaseerd op het gebruik van cytosine arabinoside en anthracyclinen, en consolidatie behandeling in aanwezigheid van een verwante HLA-identieke donor allogene HSCT. Allogene stamceltransplantatie - de meest effectieve werkwijze voor het voorkomen recidief, maar in eerste remissie acute myeloïde leukemie, ervan alleen bij patiënten met een hoog risico.

In vergelijking met allogene is de rol van autologe transplantatie bij het voorkomen van terugval niet zo voor de hand liggend.

Therapie van acute promyelocytische leukemie

Optie M, volgens EAB - een speciaal type acute myelogene leukemie. Het is geregistreerd in alle regio's van de wereld, maar in sommige landen is het significant aanwezig. Van alle gevallen van acute myeloïde leukemie in de Verenigde Staten en Europa APL is goed voor 10-15%, terwijl in China - ongeveer een derde, en onder de Latino bevolking - tot 46%. De hoofdverbinding pathogenese en diagnostische kenmerk van acute promyelocytische leukemie - translocatie t (15; 17) (q22; QL2) een chimeer gen PML-RARa vormen. Het klinische beeld leidt stollingsstoornissen (even waarschijnlijk en hyperfibrinolyse ICE), die kunnen worden verergerd tijdens de chemotherapie, het creëren van een hoge mate van sterfte aan hemorragische syndroom aan het begin van de behandeling (20%). Prognostische factoren in verband - een eerste leukocytose (leukocyten groter dan 10x10 ⁹ / l) en CD56-expressie op de leukemische promyelocyten.

In de afgelopen 20 jaar is de prognose voor patiënten met acute promyelocytische leukemie veranderd van "fataal in hoge waarschijnlijkheid" naar "herstel met grote waarschijnlijkheid." De grootste bijdrage aan deze veranderingen werd geleverd door de introductie van de therapie van all-trans-retinezuur (ATRA). ATRA - pathognomonisch differentiërend agens dat de transcriptie van PML-RARa, weg terminator leikemogeneza en initiëren van rijping abnormale promyelocyten tot granulocyten in vivo en in vitro remt. Het gebruik van ATRA-inductie maakt remissie mogelijk bij 80-90% van de patiënten met de novo acute acute promyelocytische leukemie. ATRA neutraliseert de manifestaties van coagulopathie en veroorzaakt geen aplasie van hematopoëse, waardoor de kans op bloedingen en sepsis in de vroege behandelingsperiode afneemt. ATRA standaarddosis van 45 mg / (m ² hsut). De mogelijkheid om de dosis van het geneesmiddel te verlagen zonder de werkzaamheid te veranderen, wordt getoond.

Voor de meeste patiënten om remissie te bereiken, is het voldoende om ATRA als monotherapie te gebruiken, maar zonder aanvullende therapie komt de ziekte vrijwel altijd terug in de eerste helft van het jaar. De beste strategie is om ATRA te combineren met inductiechemotherapie. Inductie met behulp van all-transretinezuur in combinatie met anthracyclines, verschillende cursussen op basis van anthracycline-consolidatie en ondersteuning van lage dosis-therapie met of zonder ATRA biedt 75-85% EFS gedurende 5 jaar bij volwassenen. Het gebruik van ATRA-inductie samen met chemotherapie geeft een hoger ziektevrij overlevingspercentage dan het consistente gebruik van geneesmiddelen. Het gebruik van onderhoudstherapie vermindert ook de waarschijnlijkheid van terugval en een verhoging van de dosis anthracyclines bij inductietherapie en ATRA in consolidatie kan de uitkomst van behandeling bij risicopatiënten verbeteren.

Resultaten van studies naar de effectiviteit van de behandeling van acute promyelocytische leukemie bij kinderen zijn tot nu toe niet gepubliceerd, maar de aard van de ziekte en de behandelprincipes zijn in alle leeftijdsgroepen gelijk.

Welke prognose heeft acute myeloblastische leukemie?

De huidige ideeën over de prognose van acute myeloblastische leukemie zien er als volgt uit: in de groep 'goede prognose' is de kans op een overlevingspercentage van 5 jaar 70% of meer, de kans op een recidief is minder dan 25%; in de groep 'intermediate prognosis' is de overlevingskans 40-50%, recidief treedt op bij 50% van de patiënten; de categorie "slechte prognose" wordt gekenmerkt door een hoge kans op een recidief (meer dan 70%) en een lage kans op 5-jaars overlevingspercentage - minder dan 25%.