Hoe wordt acute myeloblastaire leukemie behandeld?

Algemene strategie voor de behandeling van acute myeloïde leukemie

In de moderne hematologie moet leukemietherapie, waaronder acute myeloblastische leukemie, worden uitgevoerd in gespecialiseerde ziekenhuizen volgens strikte programma's. Het programma (protocol) bevat een lijst met studies die nodig zijn voor diagnostiek en een strikt tijdschema voor de uitvoering ervan. Na voltooiing van de diagnostische fase ontvangt de patiënt de behandeling zoals voorgeschreven in dit protocol, met strikte naleving van de timing en volgorde van de therapie-elementen. Momenteel zijn er wereldwijd verschillende toonaangevende onderzoeksgroepen die de diagnose en behandeling van acute myeloblastische leukemie bij kinderen analyseren in multicenterstudies. Dit zijn de Amerikaanse onderzoeksgroepen CCG (Children's Cancer Group) en POG (Pediatric Oncology Group), de Engelse groep MRC (Medical Research Council), de Duitse groep BFM (Berlin-Frankfurt-Münster), de Japanse CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), de Franse LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), de Italiaanse AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) en anderen. De resultaten van hun onderzoek vormen de belangrijkste bronnen van moderne kennis over de diagnose, prognose en behandeling van acute myeloïde leukemie bij kinderen.

Het hoofddoel van de behandeling is het uitroeien van de leukemische kloon en het vervolgens herstellen van de normale hematopoëse.

De eerste fase is remissie-inductie. Voor de prognose is het belangrijk om de gevoeligheid voor de therapie na de inductiekuur te evalueren. De definitieve beoordeling vindt volgens de meeste protocollen plaats na twee behandelkuren.

Post-remissietherapie dient uit ten minste drie blokken te bestaan. Dit kan chemotherapie alleen zijn of chemotherapie gevolgd door autologe of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. Sommige therapeutische regimes omvatten onderhoudstherapie. Een belangrijk element is de preventie en behandeling van CZS-laesies door intrathecale toediening van cytostatica, systemische therapie met hoge doseringen en soms schedelbestraling. Het belangrijkste medicijn voor intrathecale therapie bij acute myeloïde leukemie is cytosine-arabinoside; sommige protocollen gebruiken daarnaast prednisolon en methotrexaat.

Moderne therapie voor acute myeloïde leukemie moet gedifferentieerd zijn, d.w.z. verschillend in intensiteit (en dus toxiciteit) afhankelijk van de risicogroep. Bovendien moet de behandeling zo specifiek mogelijk zijn.

Inductietherapie

Cytotoxische therapie van acute myeloïde leukemie veroorzaakt voorbijgaande maar ernstige myelosuppressie met een hoog risico op infecties en bloedingscomplicaties. Het spectrum van cytostatica dat effectief is tegen acute myeloïde leukemie is vrij beperkt. De basisgeneesmiddelen zijn cytosine-arabinoside, anthracyclines (daunorubicine, mitoxantron, idarubicine), etoposide en thioguanine.

Klassiek wordt remissie van acute myeloïde leukemie geïnduceerd met een kuur van zeven dagen. Gedurende alle zeven dagen krijgt de patiënt cytosine-arabinoside in een dosis van 100-200 mg/(m² ^x dag), gecombineerd met daunorubicine in een dosis van 45-60 mg/(m² ^x dag) gedurende drie dagen. De meeste protocollen zijn gebaseerd op dit klassieke "7 + 3"-schema, waaraan thioguanine, etoposide of andere geneesmiddelen kunnen worden toegevoegd. Bij gebruik van dergelijke behandelschema's wordt bij 90% van de patiënten remissie bereikt.

In 1989-1993 voerde de CCG een onderzoek uit onder 589 kinderen met acute myeloïde leukemie. Het onderzoek toonde het voordeel aan van inductie in het intensieve timingregime. De essentie van dit regime is dat patiënten inductietherapie krijgen bestaande uit twee identieke kuren van vier dagen met een interval van zes dagen. Elke behandelingskuur omvat cytosine-arabinoside, daunorubicine, etoposide en thioguanine. De noodzaak om de behandelingskuur strikt met een vast interval te herhalen, ongeacht de hematopoëse-indices, komt voort uit het feit dat leukemische cellen die zich tijdens de eerste kuur buiten de mitotische fase bevonden, deze tegen de tijd dat de tweede kuur begint, zullen binnendringen en blootgesteld zullen worden aan het cytotoxische effect van chemotherapiemedicijnen. Het voordeel van intensieve timing is een betrouwbare toename van EFSc van 27% bij patiënten die dezelfde therapie in het standaardregime kregen, tot 42%. De CCG heeft nu gegevens gepubliceerd uit een pilotstudie naar intensieve timing-inductie met idarubicine, waaruit de voordelen van dit medicijn bij inductietherapie bij kinderen blijken.

De MRC-groep in de AML-9-studie (1986) toonde de voordelen van langdurige inductietherapie aan (5-daagse inductie met daunorubicine, cytosine-arabinoside en thioguanine werd vergeleken met 10-daagse inductie). Ondanks een hoger sterftecijfer door toxiciteit (21 versus 16%), was het percentage kinderen dat remissie bereikte hoger in de groep met langdurige therapie. De volgende studie in deze groep - AML-10 - omvatte 341 kinderen. Inductietherapie bij AML-10 was gebaseerd op standaarddoses cytosine-arabinoside en daunorubicine, aangevuld met een T-drug - etoposide of thioguanine, afhankelijk van de randomisatiegroep. Inductie bij AML-12 (529 kinderen werden in de studie opgenomen) bestond uit het ADE-regime (cytosine-arabinoside + daunorubicine + etoposide) en in de andere randomisatiegroep het AME-regime (cytosine-arabinoside + mitoxantron + etoposide). De remissie in beide studies bedroeg 92%, de sterfte bij inductie en resistente acute myeloïde leukemie bedroeg elk 4%. Het remissiepercentage in beide armen van het AML-12-protocol (ADE en AME) was vrijwel identiek: 90 en 92%. Begin jaren negentig steeg de DFS bij acute myeloïde leukemie van 30 naar 50%; sinds 1995 (AML-12-protocol) is dit percentage 66%.

De inductie volgens het LAME-studiegroepprotocol bestaat uit standaarddoses cytosine-arabinoside en mitoxantron (totale dosis 60 mg/m2 ⁾. Bij 90% van de patiënten werd remissie bereikt.

In Rusland zijn de protocollen van de BFM-groep het meest bekend. Tot 1993 bestond inductietherapie uit een kuur ADE (cytosine-arabinoside + daunorubicine + etoposide). Volgens het AML-BFM-93-protocol (de studie omvatte 471 kinderen) was de inductietherapie in de ene randomisatiegroep hetzelfde - ADE, in de andere groep bestond deze uit cytosine-arabinoside, etoposide en idarubicine. Het percentage patiënten dat remissie bereikte, was 82,2%. Er werd aangetoond dat de introductie van idarubicine de afname van blasten bij patiënten significant verhoogde tot de 15e dag na aanvang van de inductietherapie, maar dit had geen invloed op de frequentie van het bereiken van remissie en DFS, die in deze groepen vergelijkbaar waren.

Post-inductietherapie

De meeste protocollen voor postremissietherapie omvatten twee of meer kuren cytostatica. In de regel is ten minste één kuur polychemotherapie gebaseerd op hoge doses cytosine-arabinoside (1-3 g/m² ⁱⁿ één toediening). Aanvullende medicijnen zijn etoposide en/of anthracyclines (idarubicine of mitoxantron).

De meest succesvolle protocollen omvatten drie chemotherapieblokken na remissie, waarvan sommige worden toegediend in een intensief tijdsschema en/of met hoge doses cytosine-arabinoside.

Hematopoëtische stamceltransplantatie

Moderne therapie voor acute myeloblastische leukemie omvat hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) voor bepaalde categorieën patiënten. Er zijn twee fundamenteel verschillende soorten transplantatie: allogene en autologe transplantatie.

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie is een effectieve maar zeer toxische methode voor antileukemische therapie. Het antileukemische effect van allo-HSCT wordt bereikt door conditionering met ablatieve chemotherapie en het immunologische effect van "graft-versus-leukemie" – de keerzijde van het "graft-versus-host"-syndroom. Sinds 1990 is verbetering van de behandelresultaten waargenomen bij kinderen die standaard remissie-inductie kregen op basis van cytosine-arabinoside en anthracyclines, consolidatietherapie en, in aanwezigheid van een verwante HLA-identieke donor, allogene HSCT. Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie is de meest effectieve methode voor recidiefpreventie, maar is tijdens de eerste remissie van acute myeloïde leukemie alleen geïndiceerd voor patiënten met een hoog risico.

Vergeleken met allogene transplantatie is de rol van autologe transplantatie bij het voorkomen van terugval niet zo duidelijk.

Therapie voor acute promyelocytaire leukemie

Optie M is volgens EAB een speciaal type acute myeloïde leukemie. Het is in alle regio's van de wereld geregistreerd, maar in sommige regio's is het significant dominant. Van alle gevallen van acute myeloïde leukemie in de VS en Europa vertegenwoordigt acute promyelocytaire leukemie 10-15%, terwijl dit in China ongeveer een derde is, en onder de Latijns-Amerikaanse bevolking tot 46%. De belangrijkste schakel in de pathogenese en het diagnostische teken van acute promyelocytaire leukemie is de translocatie t (15; 17) (q22; ql2) met de vorming van het chimere gen PML-RARa. In het klinische beeld staat coagulopathie voorop (DIC en hyperfibrinolyse komen even vaak voor), die kan verergeren tegen de achtergrond van chemotherapie, wat leidt tot een hoge mortaliteit door hemorragisch syndroom aan het begin van de behandeling (20%). Ongunstige prognostische factoren zijn onder meer initiële leukocytose (het aantal leukocyten is groter dan 10x10 ⁹ /l) en de expressie van CD56 op leukemische promyelocyten.

In de afgelopen 20 jaar is de prognose voor patiënten met acute promyelocytaire leukemie veranderd van "zeer waarschijnlijk fataal" naar "zeer waarschijnlijk herstel". De grootste bijdrage aan deze veranderingen werd geleverd door de introductie van all-trans-retinoïnezuur (ATRA) in de therapie. ATRA is een pathognomonisch differentiërend middel dat de transcriptie van PML-RARa onderdrukt, de leukemogenese onderbreekt en de rijping van atypische promyelocyten tot granulocyten in vivo en in vitro initieert. Het gebruik van ATRA bij inductie maakt het mogelijk om remissie te bereiken bij 80-90% van de patiënten met de novo acute promyelocytaire leukemie. ATRA elimineert de manifestaties van coagulopathie en veroorzaakt geen hematopoëtische aplasie, wat de kans op bloedingen en sepsis in de vroege behandelingsperiode vermindert. De standaarddosis ATRA is 45 mg/(m2 ^x dag). De mogelijkheid om de dosis van het geneesmiddel te verlagen zonder de werkzaamheid te veranderen, is aangetoond.

De meeste patiënten bereiken remissie met ATRA monotherapie, maar zonder aanvullende therapie recidiveert de ziekte vrijwel altijd binnen de eerste zes maanden. De beste strategie is om ATRA te combineren met inductiechemotherapie. Inductie met all-trans retinoïnezuur in combinatie met anthracyclines, meerdere kuren anthracycline-gebaseerde consolidatie en een lage dosis onderhoudstherapie met of zonder ATRA hebben aangetoond 75-85% EFS na 5 jaar te bieden bij volwassenen. Het gelijktijdig gebruik van ATRA als inductietherapie met chemotherapie biedt een hogere recidiefvrije overleving dan sequentieel gebruik van geneesmiddelen. Onderhoudstherapie vermindert ook de kans op recidief, en het verhogen van de dosis anthracyclines bij inductietherapie en ATRA bij consolidatie kan de behandelresultaten van hoogrisicopatiënten verbeteren.

De resultaten van onderzoeken naar de effectiviteit van de behandeling van acute promyelocytaire leukemie bij kinderen zijn nog niet gepubliceerd. De aard van de ziekte en de principes van de behandeling zijn echter in alle leeftijdsgroepen hetzelfde.

Wat is de prognose van acute myeloïde leukemie?

De huidige kennis over de prognose van acute myeloïde leukemie is als volgt: in de groep met een 'goede prognose' is de kans op overleving na 5 jaar 70% of meer, de kans op recidief is minder dan 25%; in de groep met een 'middelmatige prognose' is de overleving 40-50%, recidief treedt op bij 50% van de patiënten; de categorie 'slechte prognose' wordt gekenmerkt door een hoge kans op recidief (meer dan 70%) en een lage kans op overleving na 5 jaar - minder dan 25%.