Immunoreactieve trypsine: screening op aangeboren cystische fibrose

Immunoreactief trypsinogeen is een voorloper van het pancreasenzym trypsine, dat door de alvleesklier wordt geproduceerd. In neonatale screeningsprogramma's wordt het gemeten in gedroogde bloedmonsters van pasgeborenen, omdat dit niveau vaak verhoogd is bij kinderen met cystische fibrose in de eerste dagen van hun leven. [1]

De klinische rationale voor de test komt voort uit de pancreasschade bij cystische fibrose. De verstoring van het CFTR-eiwit leidt tot verdikking van de pancreas, obstructie van de afvoerbuizen en pancreasstress, wat de toegang van trypsinogeen tot de darmen belemmert en de detectie ervan in het bloed verhoogt. Daarom werd een verhoogd immunoreactief trypsinogeen de eerste biochemische marker voor massaproductie voor de vroege detectie van cystische fibrose. [2]

Immunoreactief trypsinogeen kan echter niet als een specifieke marker voor cystische fibrose op zich worden beschouwd. Uit recente bronnen blijkt duidelijk dat het een niet-specifieke marker is voor pancreasstress. Het kan verhoogd zijn bij dragers van CFTR-varianten om redenen die niets met cystische fibrose te maken hebben, waaronder prematuriteit, ernstige neonatale ziekte, omgevingstemperatuur, voedingsfactoren en andere factoren. [3]

Juist vanwege deze niet-specificiteit wordt immunoreactief trypsinogeen niet gebruikt als een definitieve diagnostische test. De rol ervan is anders: het dient om snel kinderen te identificeren die verder onderzoek nodig hebben. Met andere woorden, het is een screeningstest, geen bevestiging van een ziekte. [4]

De praktische waarde van deze aanpak is dat de ziekte kan worden vermoed nog voordat er uitgesproken symptomen optreden. Recente onderzoeken en richtlijnen koppelen vroege opsporing door middel van neonatale screening aan een snellere start van de behandeling, betere groei, vroegere voedingsondersteuning en, over het algemeen, een snellere toegang tot gespecialiseerde zorg. [5]

Tabel 1. Basisconcepten zonder welke screening moeilijk te begrijpen is.

Termijn	Wat betekent dat?
Immunoreactief trypsinogeen	Pancreasenzymprecursor gemeten in gedroogde bloedmonsters
Cystische fibrose	Een erfelijke aandoening die verband houdt met een storing in het CFTR-eiwit.
CFTR	Cystische fibrose transmembraan geleidingsregulator eiwit
Neonatale screening	Massale screening van pasgeborenen voor de vroege opsporing van een aantal ziekten.
Zweettest	De belangrijkste bevestigende test voor cystische fibrose
CRMS en CFSPID	Situaties waarbij de screening positief is, maar de uiteindelijke diagnose onzeker blijft.

Bronnen voor de tabel. [6]

Hoe is de screening van pasgeborenen op cystische fibrose tegenwoordig georganiseerd?

Technisch gezien begint het allemaal met een gedroogde bloedvlek. Bloed wordt doorgaans afgenomen van de hiel, op filtreerpapier aangebracht en naar het laboratorium gestuurd. In dit monster wordt immunoreactief trypsinogeen gemeten. Deze aanpak wordt gebruikt als uitgangspunt voor screening in alle moderne algoritmes voor de detectie van cystische fibrose. [7]

Historisch gezien werd een protocol gebruikt met twee opeenvolgende metingen van immunoreactief trypsinogeen. Dit wordt gewoonlijk het IRT-IRT-protocol genoemd. Later begonnen veel programma's moleculaire testen van CFTR als tweede stap te gebruiken, in plaats van de meting te herhalen, wat resulteerde in het IRT-DNA-protocol. De laatste jaren wordt er steeds vaker gesproken over een ander testniveau: het toevoegen van sequencing na het variantenpanel, oftewel het IRT-DNA-SEQ-protocol. [8]

In 2025 publiceerde de Cystic Fibrosis Foundation consensusrichtlijnen voor neonatale screening, waarin zeven belangrijke gebieden voor programmaverbetering werden benadrukt. Van bijzonder belang zijn een variabele drempelwaarde voor immunoreactief trypsinogeen in plaats van een vaste, een uitgebreidere dekking van CFTR-varianten en de toevoeging van sequentiebepaling na het variantenpanel om de specificiteit en voorspellende waarde van een positieve screening te verbeteren. [9]

De huidige logica achter deze veranderingen is eenvoudig. Als de drempelwaarde te grof is of het CFTR-panel te beperkt, kunnen sommige kinderen met cystische fibrose gemist worden, vooral in populaties waar zeldzame varianten vaker voorkomen. Daarom benadrukken de nieuwe richtlijnen specifiek de screeningsgevoeligheid in verschillende etnische groepen en raden ze af om de screening te beperken tot de meest voorkomende F508del-variant of om panels te gebruiken die te kort zijn. [10]

Naast genetische testen gebruiken sommige programma's ook een biochemische tweede stap met pancreatitis-geassocieerd eiwit. Deze aanpak wordt beschouwd als een alternatief of aanvulling op de DNA-stap in bepaalde screeningsystemen, met name wanneer het doel is om de detectie van dragers te verminderen en de balans tussen gevoeligheid en het aantal onduidelijke resultaten te veranderen. In algemene zin blijft immunoreactief trypsinogeen echter de eerste stap in bijna alle algoritmen. [11]

Tabel 2. Belangrijkste moderne screeningssystemen

Schema	Hoe het werkt	Sterk punt	Beperking
IRT-IRT	Herhaalde meting van immunoreactief trypsinogeen	Eenvoudige biochemische logica	Meer herhaalde oproepen en meer valse positieven.
IRT-DNA	Na een hoge IRT-waarde worden CFTR-varianten gezocht.	Verduidelijkt risico's sneller	Kan dragerschap detecteren en is afhankelijk van de volledigheid van het paneel.
IRT-DNA-SEQ	Na IRT en het variantenpanel wordt sequentiebepaling toegevoegd.	Betere specificiteit en hogere voorspellende waarde	Een complexer en meer resource-intensief plan
IRT-PAP	Pancreatitis-geassocieerd eiwit wordt gebruikt na IRT.	Een biochemisch alternatief zonder de benodigde DNA-stap.	Het wordt niet overal gebruikt en is afhankelijk van het gekozen programma.

Bronnen voor de tabel. [12]

Tabel 3. Wat de aanbevelingen voor 2025 hebben veranderd.

Richting	Modern accent
IRT-drempelwaarde	Geef de voorkeur aan een variabele drempelwaarde boven een vaste.
Zeer hoge IRT	Voor programma's met een onvolledig aanbod aan opties wordt een aparte verwijzingsstrategie aanbevolen.
CFTR-panelen	Beperk uw zoekopdracht niet alleen tot F508del of panelen die te kort zijn.
Varianten van CFTR2	Streef ernaar alle varianten die als oorzakelijk worden erkend, mee te nemen.
Moleculaire stadiumfrequentie	Test regelmatig genoeg om tijdverspilling te voorkomen.
Volgorde bepalen	Voeg dit toe als volgend niveau na het optiepaneel.
Mededeling	Informeer zowel uw huisarts als uw specialist.

Bronnen voor de tabel. [13]

Hoe interpreteer je een verhoogde immunoreactieve trypsinogeenconcentratie correct?

Een verhoogde immunoreactieve trypsinogeenwaarde geeft aan dat het kind op basis van de screening in een risicogroep is geplaatst, niet dat er al een diagnose is gesteld. Dit is een belangrijke boodschap die aan de ouders moet worden overgebracht. Een positieve screening is een signaal om het diagnostisch proces te voltooien, geen definitief oordeel. [14]

De reden hiervoor is dat immunoreactief trypsinogeen een gevoelige maar niet-specifieke marker is. Het kan verhoogd zijn bij een kind met cystische fibrose, bij een drager van een CFTR-mutatie, bij een zeer premature pasgeborene, bij een kind na een moeilijke bevalling, bij een zuigeling met andere ernstige aandoeningen, en soms gewoon om redenen die niet leiden tot bevestigde cystische fibrose. [15]

In officiële materialen voor families en artsen wordt benadrukt dat een hoog immunoreactief trypsinogeenniveau en de detectie van één CFTR-variant niet noodzakelijkerwijs betekenen dat het kind cystische fibrose heeft. Zelfs als er twee of meer varianten worden gedetecteerd, is bevestigend onderzoek nog steeds nodig, omdat een definitieve diagnose niet gebaseerd is op screening, maar op bewezen CFTR-disfunctie. [16]

Ook vals-positieve resultaten moeten in gedachten worden gehouden. Officiële HRSA-bronnen geven aan dat deze mogelijk zijn bij dragers, bij kinderen van wie de monsters te vroeg zijn afgenomen en bij ernstig zieke pasgeborenen zonder cystische fibrose. Daarom mag een "slechte screening" op zich geen aanleiding geven tot paniek of tot onafhankelijke conclusies zonder een zweettest. [17]

Maar er is een keerzijde: een negatieve screening is niet perfect. De Cystic Fibrosis Foundation stelt expliciet dat sommige kinderen met een negatieve screening toch cystische fibrose kunnen hebben. Dit is vooral belangrijk als het kind later een aanhoudende hoest, slechte gewichtstoename, vettige ontlasting, zout zweet of meconiumileus ontwikkelt. In dergelijke gevallen mag een negatieve screening het diagnostisch proces niet stoppen. [18]

Tabel 4. Waarom IRT niet alleen bij cystische fibrose verhoogd is.

Oorzaak	Welke gevolgen heeft dit voor de screening?
Cystische fibrose	De klassieke reden voor de toename
Drager van één CFTR-variant	Kan positief testen zonder dat er sprake is van de ziekte.
Vroeggeboorte	Verhoogt de kans op een vals positief resultaat.
De pasgeborene verkeert in kritieke toestand.	Kan gepaard gaan met een niet-specifieke toename van IRT.
Stressvolle bevalling	Een tijdelijke stijging is mogelijk.
Monster te vroeg genomen	Verhoogt het risico op misinterpretatie.
Andere oorzaken die verband houden met de alvleesklier	Zeldzaam, maar mogelijk buiten het klassieke geval van cystische fibrose.

Bronnen voor de tabel. [19]

Tabel 5. Waarom screening een kind met cystische fibrose kan missen.

Oorzaak	Opmerking
IRT onder de drempelwaarde op de screeningsdag	Een van de belangrijkste mechanismen die leiden tot vals-negatieve resultaten.
De IRT-drempelwaarde is te hoog of slecht gekozen.	Vermindert de gevoeligheid van het programma.
Meconiumileus	Kan gepaard gaan met vals-negatieve screeningsresultaten.
Beperkt aantal CFTR-varianten	Risico op het missen van zeldzame varianten
Laboratoriumfouten en pre-analytische processen	Mogelijk in elk massaprogramma
Vertraging of bijzonderheden van droge-plekbemonstering	Ze kunnen ook de uitkomst beïnvloeden.

Bronnen voor de tabel. [20]

Wat te doen na een positieve screening en hoe wordt de diagnose bevestigd?

Na een positieve screening is de volgende belangrijke stap een zweettest op chloriden. De Cystic Fibrosis Foundation benadrukt dat dit de primaire bevestigende test blijft. Als de screening positief is, kan de zweettest na 48 uur worden uitgevoerd, maar idealiter zo snel mogelijk, tussen 10 dagen en 4 weken, om te voorkomen dat er tijd verloren gaat aan vroegtijdige interventie. [21]

De huidige diagnostische drempelwaarden voor zweetchloride zijn als volgt: minder dan 30 mmol/L maakt cystische fibrose onwaarschijnlijk, 30-59 mmol/L wordt beschouwd als intermediair, en 60 mmol/L of hoger ondersteunt de diagnose cystische fibrose. Intermediaire waarden vereisen doorgaans herhaalde testen en verdere evaluatie door een specialistisch team. [22]

GeneReviews benadrukt dat de diagnose cystische fibrose niet alleen wordt vastgesteld op basis van een verhoogd immunoreactief trypsinogeen, maar op basis van een screeningsbevinding, symptomen of een familiegeschiedenis, samen met bewezen CFTR-disfunctie. Dergelijk bewijs kan bestaan uit een hoog chloridegehalte in het zweet, twee CF-veroorzakende CFTR-varianten of een abnormaal potentieel van het neusepitheel. [23]

Als zweettesten en genetisch onderzoek geen definitief antwoord opleveren, ontstaat er een overgangszone, die nu CRMS of CFSPID wordt genoemd. Dit is niet gelijk aan vastgestelde cystische fibrose, maar het is ook geen volledig afgesloten kwestie. Deze kinderen worden door specialisten in de gaten gehouden, omdat sommigen later kunnen overgaan in de categorie van bevestigde cystische fibrose of een CFTR-gerelateerde aandoening. [24]

Organisatorische overwegingen zijn ook belangrijk. De huidige aanbevelingen uit 2025 benadrukken specifiek de noodzaak van snelle kennisgeving aan zowel de huisarts als de specialist. Hoe eerder een kind wordt doorverwezen voor een zweettest en naar het cystic fibrosis-team, hoe kleiner het risico op vertraagde behandeling en gemiste diagnoses. [25]

Tabel 6. Hoe een zweettest wordt geïnterpreteerd na een positieve screening.

chloriden in zweet	Hoe het gewoonlijk wordt geïnterpreteerd
Minder dan 30 mmol per l	Cystische fibrose is onwaarschijnlijk.
30-59 mmol per l	Tussentijds resultaat, herhaalde en uitgebreidere analyse vereist.
60 mmol/L en hoger	Het resultaat komt overeen met de diagnose cystische fibrose.

Bronnen voor de tabel. [26]

Tabel 7. Wat gebeurt er doorgaans na een positieve screening?

Fase	Wat zijn ze aan het doen?
1	Informeer de familie en de behandelend arts over het resultaat.
2	Beoordeel of er symptomen zijn en of er een familiegeschiedenis van symptomen is.
3	Ze sturen je voor een zweettest.
4	Indien nodig worden de genetische eigenschappen van CFTR nader toegelicht.
5	Zodra de diagnose is bevestigd, begint de behandeling in een gespecialiseerd centrum.
6	Als de uitslag onduidelijk is, wordt een beslissing genomen over CRMS of CFSPID en wordt een monitoringplan opgesteld.

Bronnen voor de tabel. [27]

CRMS en CFSPID: Waarom een positieve screening niet altijd tot een accurate diagnose leidt

Niet alle kinderen met een positieve screening vallen in een van de twee eenvoudige categorieën: "zeker cystische fibrose" of "zeker gezond". Juist in deze tussenliggende zone worden de CRMS- en CFSPID-aanduidingen gebruikt. Deze verwijzen naar kinderen met een positieve screening waarbij bevestigende tests op het moment van de eerste evaluatie geen definitief antwoord geven. [28]

De Cystic Fibrosis Foundation legt het als volgt uit: een kind kan een positieve screening en een intermediaire zweettestuitslag hebben, of twee CFTR-varianten, waarvan de klinische betekenis van ten minste één nog onduidelijk is. In deze situatie mag het kind niet automatisch worden geclassificeerd als hebbende bevestigde cystische fibrose, maar het mag ook niet volledig zonder observatie worden ontslagen. [29]

De huidige richtlijnen voor het management van CRMS en CFSPID bevelen aan om de zweettest te herhalen op de leeftijd van 6 maanden en vervolgens jaarlijks tot ten minste 8 jaar. Dit komt doordat bij een klein deel van de kinderen uiteindelijk de diagnose cystische fibrose kan worden gesteld, terwijl anderen een milder CFTR-gerelateerd fenotype ontwikkelen zonder de klassieke cystische fibrose. [30]

Het is belangrijk om families eerlijk uit te leggen dat CRMS en CFSPID niet zomaar een “screeningsfout” zijn of een definitieve diagnose van een ernstige ziekte. De meeste van deze kinderen blijven klinisch gezond, maar ze hebben gestructureerde zorg nodig van een team dat bekend is met cystische fibrose en CFTR-genetica. [31]

Daarom zou een modern artikel over dit onderwerp niet beperkt moeten blijven tot alleen de woorden 'hoog immunoreactief trypsinogeen'. Een correcte interpretatie van de screening omvat tegenwoordig drie dingen: inzicht in de beperkingen van de IRT zelf, tijdige zweettesten en een passende behandeling van kinderen met onduidelijke resultaten. Dit is de werkelijke klinische logica van neonatale screening op cystische fibrose in 2025-2026. [32]

Tabel 8. Wanneer CRMS of CFSPID optreedt na een positieve screening

Scenario	Hoe het gewoonlijk wordt beschreven
Zweettest lager dan 30 mmol/L, maar 2 CFTR-varianten, waarvan de betekenis van ten minste één onduidelijk is.	Mogelijke CRMS- of CFSPID-code
Zweettest 30-59 mmol/L en 0 of 1 bewezen oorzakelijke CFTR-variant	Mogelijke CRMS- of CFSPID-code
Zweettest 60 mmol/l en hoger	Niet langer CRMS of CFSPID, maar cystische fibrose.
Normale zweettest en geen verontrustende bevindingen.	Cystische fibrose is minder waarschijnlijk, maar de beslissing hangt af van het algehele beeld.

Bronnen voor de tabel. [33]

Veelgestelde vragen

Zijn immunoreactief trypsinogeen en immunoreactief trypsine hetzelfde?
In de context van neonatale screening op cystische fibrose is het correct om te spreken over immunoreactief trypsinogeen. Dit is een voorloper van een pancreasenzym dat wordt gemeten in gedroogde bloedmonsters van pasgeborenen. [34]

Betekent een verhoogde IRT-waarde dat het kind zeker cystische fibrose heeft?
Nee. Het is slechts een positief screeningsresultaat. Dit resultaat vereist verder onderzoek, met name een zweettest, omdat IRT een gevoelige maar niet-specifieke marker is. [35]

Waarom is de IRT hoog bij een kind zonder cystische fibrose?
Omdat het niet alleen bij cystische fibrose de pancreasstress weerspiegelt. Verhogingen zijn mogelijk bij dragers, premature baby's, ernstig zieke pasgeborenen, bij vroege monstername en om een aantal andere redenen. [36]

Als de screening negatief is, sluit dat dan cystische fibrose volledig uit?
Nee. Een negatieve screening verkleint de kans, maar sluit de ziekte niet 100% uit. De Cystic Fibrosis Foundation stelt duidelijk dat vals-negatieve resultaten mogelijk zijn, dus een kind met typische symptomen moet hoe dan ook getest worden, ongeacht de uitslag van de screening. [37]

Wanneer moet een zweettest worden uitgevoerd na een positieve screening?
Deze kan na 48 uur worden uitgevoerd, maar idealiter zo snel mogelijk, tussen 10 dagen en 4 weken. Dit is nodig om de diagnose snel te bevestigen of uit te sluiten en tijdig met de behandeling te beginnen. [38]

Welke waarden van de zweettest worden als normaal, intermediair en diagnostisch beschouwd?
Een waarde lager dan 30 mmol/L maakt cystische fibrose onwaarschijnlijk. 30-59 mmol/L is een intermediair bereik. 60 mmol/L en hoger is een resultaat dat consistent is met een diagnose van cystische fibrose. [39]

Waarom wordt er gezocht naar CFTR-varianten na een hoge IRT?
Omdat een biochemische marker alleen onvoldoende is. De genetische screening verhoogt de nauwkeurigheid van de screening, helpt kinderen met een hoog risico op de ziekte sneller te identificeren en vermindert onnodige verwijzingen, hoewel het de zweettest niet vervangt. [40]

Wat is CRMS of CFSPID?
Dit zijn benamingen voor kinderen die positief testen op cystische fibrose, maar een onduidelijke bevestigende uitslag hebben. Bij deze kinderen is niet altijd de diagnose cystische fibrose bevestigd, maar ze moeten wel worden gemonitord en herhaaldelijk een zweettest ondergaan. [41]

Waarom benadrukken de nieuwe richtlijnen voor 2025 een variabele IRT-drempel en de uitbreiding van het CFTR-panel?
Omdat drempels die te grof zijn en panels die te beperkt zijn kinderen met cystische fibrose kunnen missen, vooral in populaties met zeldzame CFTR-varianten. Het huidige doel is om de gevoeligheid, specificiteit en eerlijkheid van de screening te verbeteren. [42]

Kun je gerust zijn als een kind een hoge IRT-waarde heeft, maar er geen CFTR-varianten worden gevonden?
Niet altijd. De officiële ACT-lijsten benadrukken dat de meeste van deze kinderen geen cystische fibrose hebben, maar als er symptomen, een familiegeschiedenis of klinische verdenking aanwezig zijn, zijn een consult bij een specialist en een zweettest nog steeds nodig, omdat zeldzame varianten mogelijk niet in het panel zijn opgenomen. [43]